Target clinico della terapia con antileucotrienici nell'asma e nella rinite

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1 Target clinico della terapia con antileucotrienici nell'asma e nella rinite Salvatore Lo Cicero Direttore SC Broncopneumotisiologia Ospedale Niguarda Cà Granda Milano

2 Leucotrieni

3 FISIOPATOLOGIA DEI LEUCOTRIENI I LTs agiscono su specifici recettori, localizzati nella membrana plasmatica di varie cellule strutturali e infiammatorie. I cisteinil-leucotrieni (Cys-LTs), in particolare, sono prodotti dalle cellule infiammatorie (mast-cell, eosinofili, basofili, macrofagi) in risposta sia a stimoli IgE e non-ige mediati.

4 EFFETTI DEI LEUCOTRIENI NELL ASMA LTC 4 - LTD 4 LTE 4 (Cys-LTs) (attraverso i recettori Cys-LTR 1 e Cys-LTR 2 ) aumento permeabilità vascolare e vasocostrizione aumento secrezione e riduzione del trasporto del muco marcato effetto broncocostrittore * aumentato richiamo e stimolo degli eosinofili effetti sul controllo nervoso delle vie aeree proliferazione della muscolatura liscia delle vie aeree (?) * (1000 volte piu potenti dell ISTAMINA) LTB 4 (attraverso i recettori BLT 1 e BLT 2 ) (ruolo non ben definito nell asma) effetto chemiotattico sui neutrofili reclutamento e attivazione dei neutrofili LTs : aumentano la broncoreattivita all istamina e metacolina

5 (Cys-LTRA) Anti-Leucotrieni

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7 Effetti anti-infiammatori degli Anti-Leucotrieni (Cys-LTR 1 A) Razionale degli Anti-Leucotrieni (Cys-LTR 1 A)

8 782 asthmatics - FEV % pred. - (6 weeks) 81% of overlap 98% of overlap Israel et al., JACI, 110:847, 2002

9 730 asthmatics 6 weeks (200 mcg bid) 89% of overlap 96% of overlap 730 asthmatics - FEV % pred. (6 weeks) = MLK Baumgartner et al., ERJ, 21:123, 2003

10 Rispondono alla terapia con Cys-LTR 1 A il 40-70% degli asmatici. Genetica Una risposta attenuata si associa ad un polimorfismo del promoter del gene della 5-lipossigenasi (circa il 6%). Drazen JM et al. Nat Gen 1999, 22:168 Una risposta positiva si associa ad una eccessiva produzione di Cys-LTs dovuta ad una mutazione del promoter del gene della LTC4 sintetasi (circa il 20-40% dei soggetti asmatici, quelli con AIA) o di alcuni polimorfismi relativi ai geni che codificano per ALOX5 e CysLTR2 (circa il 10-13% dei soggetti asmatici). Sanak M et al. Lancet 1997,350:1599 Lima JJ et al. AJRCCM 2006,173:379 Klotsman M et al. Pharmacogenet Genomics 2007,17:189

11 ABT-761 = inhibitor of 5-lipoxygenase Nat Gen 1999, 22:168

12 Rispondono alla terapia con Cys-LTR 1 A il 40-70% degli asmatici. Espressione fenotipica biologica Alti livelli di LTE 4 urinario - basso rapporto LTE 4 / 2,3-dinor-6-keto- PGF1 nelle urine - elevato rapporto LTE 4 urinario / FENO possono essere predittori in pazienti asmatici di buona risposta ai Cys- LTR 1 A. Cai C et al. Lung 2007,185:105 Tanaka H et al. Allergy 1999, 54:489 Rabinovitch N et al JACI 2008, 121:1365 Negli asmatici un elevato BMI (soggetti obesi) è stato associato a più elevati livelli urinari di LTE4. Giouleka P et al. Eur J Clin Invest 2011, 41:30

13 JACI 2005, 115:

14 Leukotriene receptor antagonist is more effective in subjects with a low baseline ratio of urinary LTE 4 to 2,3-dinor-6-ketoprostaglandin (PG)F1 Tanaka H et al. Allergy 1999, 54:489

15 Among children (7-15 yr) with asthma on ICS therapy, tobacco smoke exposure and sex (females) are related to susceptibility to montelukast treatment. Montelukast susceptibility may be predicted by high LTE 4 to FENO ratio. Rabinovitch N et al JACI 2008, 121:1365

16 Giouleka P et al. Eur J Clin Invest 2011, 41:30

17 I cisteinil-leucotrieni (Cys-LTs) sono rilasciati in soggetti sensibili in risposta a vari stimoli allergeni esercizio aspirina virus

18 Fenotipi noti per potenziale coinvolgimento patogenetico dei Cys-LTs e/o buona risposta ai Cys-LTR 1 A Asma allergico (Giovane età?) Coesistenza di rinite allergica Asma o Broncospasmo indotto da esercizio fisico (EIA-EIB) Asma con intolleranza a aspirina o FANS (AIA) Asmatici obesi (Peters-Golden M et al. Eur Respir J 2007, 27:495) Asmatici esposti al fumo (Lazarus SC et al. AJRCCM 2007, 175:783) (Rabinovitch N et al. JACI 2008, 121:1365) Asma catameniale (Nakasato H et al. JACI 1999, 104:585) Asmatici esposti all inquinamento (Gong H et al. CHEST 2001, 119:402) Asma riacutizzata da virus (Bisgaard H et al. AJRCCM 2005, 171:315)

19 Effetto dei ICS sui leucotrieni e prostanoidi nell esalato in bambini asmatici Mondino C et al. JACI, 2004

20 Approccio Diagnostico Asma (allergico) Anamnesi - es. obiettivo (e diagnosi differenziale) Prove Funzionali Respiratorie Test di reversibilità (400 mcg Salbutamolo per MDI+Spacer) Test per iperresponsività bronchiale aspecifica (MCh) (PD 20 FEV 1, Slope, Plateau, FVC) FENO (fenotipo infiammatorio) Espettorato indotto (fenotipo infiammatorio) Prove allergologiche (e congruenza clinica) Prick test, Prove cutanee PRIST RAST Test provocazione bronchiale: specifico

21 In bambini asmatici FENO è ridotto dall antagonista recettoriale dei Cys-LTs (montelukast) Bisgaard H et al. Am J Respir Crit Care Med, 1999

22 Ghiro L et al. Eur Respir J 2022, 20:630

23 Sandrini A et al. CHEST 2003, 124:1334

24 Messaggio chiave L asma allergico (eosinofilico e con elevati valori di FENO), in particolare nei bambini, adolescenti e giovani adulti, costituisce un buon target per l uso di CysLTR 1 A.

25 Approccio Diagnostico Rinite (allergica) Anamnesi Endoscopia Rinocitogramma TC massiccio facciale (proiez. assiale, coronale, sagittale) Rinomanometria anteriore Rinomanometria acustica Prove allergologiche Prick test, Prove cutanee PRIST RAST Test provocazione nasale: Specifico - Aspecifico

26 Iter diagnostico anamnesi Sospetta forma infettiva Sospetta forma allergica endoscopia endoscopia eosinofilia PRICK diagnosi diagnosi accesso al II livello

27 Rinocitogramma Rierca di immunoflogosi e dei fenomeni di degranulazione Lavaggio nasale Tampone nasale Soffiato nasale Brushing nasale Scraping: raschiamento con Rhinoprobe

28 Diagnosi Differenziale Rinite eosinofila Rinite neutrofila

29 Iter diagnostico TC massiccio faciale (Sospetto di patologia sinusale infiammatoria malformativa neoplastica) Rinomanometria Test provocazione nasale

30 Messaggio chiave La coesistenza di rinite, in particolare allergica, in presenza di asma, in particolare allergico, trova particolarmente indicato l uso di Cys-LTR 1 A come trattamento aggiuntivo alla terapia di fondo dell asma.

31 Asma indotto da aspirina (AIA) L inizio dell asma da intolleranza all ASA di solito fa seguito ad una sindrome simil-influenzale Picco di età di inizio tra 20 e 40 anni Sensazione di naso chiuso presente nel 92% dei casi Rinorrea presente nel 89% dei casi e persiste per mesi Perdita dell olfatto nel 65% dei casi Sternutazione nel 51% dei casi Polipi nasali From the European Network on Aspirin-Induced Asthma (AIANE) Szczeklik. Eur Resp Rev (1997) Szczeklik. Allergy (1997)

32 ASPIRINA (o FANS) Inibizione della 5-cicloossigenasi con up-regulation della 5-lipoossigenasi nel tratto respiratorio dei pazienti ASA-sensibili che mostrano una genetica iperespressione di LTC4 sintetasi rilascio di cistenil-leucotrieni BRONCOSPASMO Sanak M et al. AJRCMB 2000, 23:290-6

33 Prevalenza di AIA % nella popolazione normale tra adulti asmatici : 5% (storia solamente) 8-20% (challenge) 40-70% in presenza di polipi nasali più frequente nelle donne (F/M 2.3:1) 30% degli asmatici sottoposti a ventilazione meccanica d urgenza

34 Approccio Diagnostico AIA Anamnesi per intolleranza ad ASA e/o FANS (storia di rinorrea, chiusura nasale, orticaria-angioedema, broncospasmo, grave reazione sistemica, shock anafilattico) Prove Funzionali Respiratorie Test di reversibilità (400 mcg Salbutamolo per MDI+Spacer) Test per iperresponsività bronchiale aspecifica (MCh) (PD20FEV1, Slope, Plateau, Chiusura vie aeree, FVC, parte Insp.) FENO (fenotipo infiammatorio) Espettorato indotto (fenotipo infiammatorio) Test di provocazione nasale con Rinomanometria Acustica Endoscopia nasale e TC seni paranasali per rino-sinusite e polipi Dosaggio urinario LTE 4 (basale e dopo challenge)

35 Approccio diagnostico AIA Test di provocazione Somm. orale di dosi progressive di ASA da 30 mg a 300 mg (-> caduta del VEMS > 20% del basale, forti rischi, sconsigliato) Inalazione per nebulizzazione di dosi crescenti di una soluzione di L-ASA (-> caduta del VEMS > 20% del basale, rischi più limitati) Instillazione nasale di una soluzione di L-ASA: mediante rinomanometria tradizionale, (-> aumento delle resistenze nasali > 40% del basale) o rinometria acustica che permette di misurare anche: - Volume totale delle due narici (cm3) - Area minima trasversale (cm2) - Distanza dell area minima dal generatore di onde acustiche (-> aumento delle resistenze nasali >40% del basale, almeno in una narice -> diminuzione del volume di una narice > 10 % del basale -> comparsa di sintomi tipici) Test sicuro, ben tollerato, con alta sensibilità (>95%) e specificità (>95%)

36 Prevalence of aspirin intolerant patients who have asthma with respect to changes in FEV1 from baseline Dahlen SA et al. AJRCCM 2002, 165:11

37 Messaggio chiave La presenza di asma di difficile controllo, rinosinusite cronica e polipi in età adulta è condizione fortemente sospetta per AIA, ed un test di stimolazione nasale con salicilato di lisina è indicato in questi casi. La eccessiva produzione di Cys-LTs che caratterizza questa sindrome ne fa un fenotipo adatto per un trattamento (concomitante) con Cys-LTR 1 A.

38 Approccio Diagnostico EIA-EIB Anamnesi - es. obiettivo (e diagnosi differenziale) Prove Funzionali Respiratorie Test di reversibilità (400 mcg Salbutamolo per MDI+Spacer) Test per iperresponsività bronchiale aspecifica (MCh) (PD20FEV1, Slope, Plateau, Chiusura vie aeree, FVC, parte Insp.) FENO (fenotipo infiammatorio) Espettorato indotto (fenotipo infiammatorio) Test da sforzo (in laboratorio sul campo) Test iperventilazione volontaria eucapnica (EVH) Test per BHR aspecifica indiretta (Mannitolo)

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40 EIA-EIB La sua massima espressione solitamente si osserva da 3 a 15 minuti dopo l esercizio ed si autolimita nel giro di minuti, con un periodo refrattario che perdura sino a 3 ore e con una risposta tardiva poco frequente.

41 11 athletes with EIB (4 with EIA) Single dose of 10 mg MLK or PL 6-8 hr before each trial EVH : eucapnic voluntary hyperventilation EX : high intensity 6 minute cycle ergometer challenge in cold temperature conditions PL: placebo ML: montelukast Rundell KW et al. et al. Br J Sports Med 2005;39:232

42 Mastcellule ed eosinofili come origine dei mediatori che causano la contrazione del muscolo liscio bronchiale Allergene Aumento dell osmolarità Stimolo indiretto significa che l agonista agisce attraverso mediatori che provengono dalle cellule infiammatorie es.: mastcellule, eosinofili Prostaglandine Leucotrieni Eosinofili Stimolo Diretto significa che l agonista agisce direttamente sul muscolo liscio (es.: MCh) Istamina muscolo liscio bronchiale

43 Test al Mannitolo Dosi Progressive: 0,5,10,20,40,80,160,160,160 mg Misurazioni : FEV 1 Pre ed a 1min dopo ogni dose Risposta positiva: Caduta del FEV % entro 635 mg o caduta 10% tra dosi Espressione del risultato: PD 15 = dose cumulativa per caduta del FEV1 del 15% Recupero: Broncodilatore o spontaneo

44 Livelli di iperresponsività bronchiale al mannitolo Grave BHR < 35mg Moderata BHR < 155mg Lieve BHR > 155mg Caduta % FEV Normale Brannan JD Anderson SD et al. Clin Resp J 2007; 1: dose cumulativa di mannitolo (mg) 635

45 PD 15 Mannitolo (mg) Relazione tra PD 15 al mannitolo e caduta % del FEV 1 dopo esercizio in asmatici * 1000 Brannan et al, AJRCCM 1998;158: * non in terapia con ICS 100 r p = p < 0.01 n = Caduta % del FEV 1 dopo esercizio

46 (n = 50) 26 +vi al Mannitolo vi alla EVH 24 +vi a entrambi i test 96% sensibilità 92% specificità Holzer et al. AJRCCM 2003,167:534

47 Il test al Mannitolo identifica la stessa percentuale di soggetti con iperresponsività bronchiale (BHR) di due test all esercizio. Il test al Mannitolo identifica la presenza di BHR in più soggetti di un singolo test all esercizio. Il test al Mannitolo identifica 1.6 volte di più soggetti con una caduta del FEV1 del 15% di quanto faccia un solo test all esercizio % dei soggetti con un test negativo al mannitolo possono ancora avere broncocostrizione indotta da esercizio fisico (EIB). Una iperresponsività bronchiale al mannitolo può verificarsi in assenza di elevati valori di FENO o eosinofilia nello sputo.

48 Messaggio chiave La presenza di bronco-ostruzione da esercizio fisico sia in soggetti asmatici (atleti e non) che in soggetti non asmatici (solitamente atleti) è spesso associata ad una iper-produzione di Cys-LTs e pertanto, quando correttamente dimostrata, rappresenta una condizione che in larga misura è prevenibile con la somministrazione di Cys-LTR 1 A.

49 Conclusioni Per tipizzare il paziente responder ai Cys-LTR 1 A Il futuro : il genotipo (farmaco-genomica) Il presente : possibile: i bio-marcatori (basale e dopo stress) attuabile: la corretta individuazione del fenotipo clinico

50 Sommario In attesa di avere test genetici (individuazione di soggetti geneticamente iper- o ipoproduttori di Cys-LTs) e di poter misurare con facilità (sia basalmente che dopo stress) i Cys-LTs nei liquidi biologici (urine, esalato, espettorato, plasma etc.) appaiono utili nel selezionare gli asmatici potenzialmente responder ai Cys-LTR 1 A: - Test di sensibilizzazione cutanei e/o dosaggio plasmatico IgE specifiche (RAST) - Concentrazione di NO nell esalato (FENO) - Concentrazione degli eosinofili nell espettorato indotto - Rinoscopia a fibre ottiche - Rinocitogramma - TC seni paranasali - Test da sforzo CPX - Iperventilazione eucapnica o in alternativa test al mannitolo - Rinometria acustica dopo instillazione nasale di sol. di salicilato di lisina Altri fenotipi clinici potenzialmente responder sono rappresentati da : asmatici fumatori o esposti a fumo passivo asmatici obesi donne affette da asma catameniale asmatici esposti a inquinamento atmosferico