Systems Biology. Metodi di analisi

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1 BIOTECNOLOGIE MOLECOLARI E BIOINFORMATICA Systems Biology Metodi di analisi per sistemi biologici: cenni di teoria delle biforcazioni Metodi di analisi Bifurcation/stability analysis Parameter sweep analysis Parameter estimation Sensitivity analysis Flux balance analysis Metabolic control analysis Principal component analysis Control theory Failure analysis Model checking Fourier/spectrum analysis 1

2 A geometric way of thinking Pictures are often more helpful than formulas for analyzing nonlinear systems. [ ] In all honesty, we should admit that a picture can't tell us certain quantitative things: for instance, we don't know the time at which the speed is greatest. But in many cases qualitative information is what we care about, and then pictures are fine. (S.H. Strogatz) Qualche premessa Metodi di analisi per sistemi dinamici (equazioni differenziali non lineari) Es. di equazione lineare: y =ay Es. di equazione non lineare: y =y 2, y =cos(y) Lotka-Volterra (modello di interazione prede/predatori): x =ax-bxy y =cxy-dy x = preda, y = predatore a = rate di crescita delle prede b = rate di predazione c = rate di crescita dei predatori d = rate di mortalità dei predatori 2

3 Qualche premessa Dato un sistema di equazioni differenziali ordinarie dx 1 /dt=f(x 1,, x n ),, dx n /dt=f(x 1,, x n ), le sue soluzioni possono essere visualizzate come traiettorie nello spazio delle fasi (a n dimensioni) con coordinate x 1,, x n Qualche premessa Lotka-Volterra: rappresentazione della dinamica e delle corrispondenti traiettorie nello spazio delle fasi 3

4 A geometric way of thinking Es. x =sin(x) si può facilmente derivare la soluzione analitica x(t) interpretiamo però l equazione in termini di campo vettoriale analisi grafica delle soluzioni e del significato del sistema t = tempo x = posizione di una ipotetica particella che si muove lungo l asse reale (ascisse) x = velocità della particella (ordinate) A geometric way of thinking Campo vettoriale e punti fissi di x =sin(x) x >0 x >0 x >0 x <0 x <0 x <0 x = 0 punti fissi: stabili (attrattori) instabili (sorgenti) 4

5 A geometric way of thinking Esempio: campo vettoriale e punti fissi per x =x 2-1 x >0 x >0 x <0 x = 0 Classificazione dei punti fissi 5

6 Teoria delle biforcazioni Analisi dei cambiamenti qualitativi del comportamento del sistema, dovuti a piccole variazioni di uno o più parametri del sistema Consideriamo solo biforcazioni locali, nell intorno dei punti fissi, al superamento di valori critici (soglia) dei parametri: - i punti fissi possono essere creati o distrutti - la natura del punto fisso (stabile/instabile) può variare ovvero: il minimo indispensabile! Diagramma di biforcazione della mappa logistica x n+1 =rx n (1-x n ) Biforcazione saddle-node Equazione prototipo (o forma normale): x =r+x 2 (o x =r-x 2 ) 2 punti fissi: uno stabile, uno instabile 1 punto fisso semi-stabile r=0 punto di biforcazione non esistono più punti fissi 6

7 Biforcazione saddle-node Diagramma di biforcazione Biforcazione saddle-node 7

8 Biforcazione saddle-node In due dimensioni: x =μ-x 2, y =-y sella instabile Biforcazione transcritica Equazione prototipo: x =rx-x 2 2 punti fissi: uno stabile (x=0), uno instabile 1 punto fisso semi-stabile r=0 punto di biforcazione 2 punti fissi: uno stabile, uno instabile (x=0) 8

9 Biforcazione transcritica Diagramma di biforcazione Biforcazione transcritica 9

10 Biforcazione pitchfork Comportamento tipico di sistemi fisici dotati di simmetria: Biforcazione supercritical pitchfork Equazione prototipo: x =rx-x 3 (simmetrica: f(x)=-f(-x)) 1 punto fisso stabile 1 punto fisso stabile ma più debole r=0 punto di biforcazione 3 punti fissi: uno instabile, due stabili (simmetrici) 10

11 Biforcazione supercritical pitchfork Diagramma di biforcazione (forward bifurcation) Biforcazione supercritical pitchfork 11

12 Biforcazione supercritical pitchfork In due dimensioni: x =μx-x 3, y =-y punto fisso stabile punto fisso instabile e due punti fissi stabili simmetrici Biforcazione subcritical pitchfork Equazione prototipo: x =rx+x 3 Diagramma di biforcazione (backward bifurcation) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA ) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 12

13 Biforcazione di Hopf Consideriamo un sistema bidimensionale con un punto fisso stabile: come si può far perdere la stabilità al variare di un parametro? il punto fisso che perde stabilità dà origine a un ciclo limite (stabile o instabile) Cicli limite Ciclo limite = traiettoria chiusa e isolata le traiettorie vicino al ciclo limite non sono chiuse, sono spirali che si avvicinano (ciclo stabile) o si allontanano (ciclo instabile) dalla traiettoria chiusa N.B. fenomeni caratteristici solo dei sistemi non lineari 13

14 Biforcazione supercritical Hopf Si verifica quando, al variare di un parametro, una spirale stabile (punto attrattore) cambia in una spirale instabile circondata da un ciclo limite stabile (quasi ellittico) punto fisso stabile (spirale stabile) punto fisso instabile (spirale instabile) e ciclo limite stabile Biforcazione subcritical Hopf Si verifica quando, al variare di un parametro, il ciclo limite instabile collassa sul punto fisso stabile, rendendolo instabile due attrattori (punto fisso stabile e ciclo limite stabile) separati da ciclo limite instabile un solo attrattore (ciclo limite stabile) 14

15 Biforcazione subcritical Hopf Esempio 1: sistema con feedback positivo Szallasi et al (Cap.6) 15

16 Esempio 2: sistema attivatore-inibitore Szallasi et al (Cap.6) Esempio 3: modello p53-mdm2 Ciliberto et al. Cell Cycle 4:3,

17 Esempio 3: modello p53-mdm2 Ciliberto et al. Cell Cycle 4:3, 2005 Esempio 3: modello p53-mdm2 Simulazione della dinamica e biforcazioni saddle-node Ciliberto et al. Cell Cycle 4:3,

18 Esempio 3: modello p53-mdm2 Subcritical Hopf bifurcation (sinistra) e supercritical Hopf bifurcation (destra) Ciliberto et al. Cell Cycle 4:3, 2005 Esempio 4: circuito genetico sintetico 18

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20 Riferimenti S.H. Strogatz, Nonlinear dynamics and chaos: with applications to Physics, Biology, Chemistry, and Engineering. Perseus Books Publishing (1994) (Capitoli 2*, 3*, 5, 6, 8*) Z. Szallasi, J. Stelling, V. Periwal, System modeling in cellular biology, The MIT Press (2006) (Capitolo 6) A. Ciliberto, B. Novak, J.J. Tyson, Steady states and oscillations in the p53/mdm2 network, Cell Cycle 4:3, e107-e112 (2005) 20