Corso interattivo IART I Tumori Rari tra Patologo e Clinico Problemi di diagnosi differenziale e caratterizzazione prognostica

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Bruno Di Pietro
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1 2 Ospedale di Circolo Varese Corso interattivo IART I Tumori Rari tra Patologo e Clinico Problemi di diagnosi differenziale e caratterizzazione prognostica NET polmonare: il parere del patologo, il parere dell oncologo Dott. S. La Rosa Dott.ssa F. Spada Cremona, Palazzo Trecchi 19 novembre 2015

2 Diapositiva 1 2 Dato che abbiamo un'ora farei prima un inquadramento sulle NEN polmonari: epidemiologia, APA e clinica Francesca Spada; 17/11/2015

3 Caso clinico 2

4 Presentazione clinica Maschio,60anni Ex fumatore (STOP da circa 20 anni, sigarette aldì) Comorbidità: ipertensione arteriosa, emorroidi Flushing++-- 3

5 Work up diagnostico RX torace (gennaio 2007) TC torace (febbraio 2007) Broncoscopia (febbraio 2007) 4

6 Diagnosi di certezza FNAB (febbraio 2007) PET/TC FDG ++- Reperto non conclusivo (sospetto per neoplasia epiteliale) TC torace (dopo terapia antibiotica) stabilità dei reperti (contrastenhancement sospetto) PET/TC con FDG: modesto iperaccumulo nella lesione del lobo polomoanre sup. destro (SUV 1,4) che non assume univoco significato (lesione eteroproduttiva) flogosi?) 5

7 Diagnosi di certezza lobectomia polmonare superiore sinistra + linfoadenectomia ilo mediastinica. 6

8 Epidemiologia Lawrence et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2011 Bjorn I, et al. Cancer,

9 Neoplasie neuroendocrine Carcinoide tipico Carcinoide atipico Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule Carcinoma neuroendocrino a piccole cellule 8

10 9

11 Garcia-Yuste M, et al. Ann Thorac Surg, 2000 Asamura H. et al. J Clin Oncol 2006, 24:70 Rindi et al. Endocr Relat Cancer 21:1-16,

12 Histology, not lymph node involvement, predicts long-term survival in bronchopulmonary carcinoids REBECCA JOHNSON, STEVEN TROCHA, MARC MCLAWHORN, MITCHELL WORLEY, GRACE WHEELER, LAURA THOMPSON, NICHOLAS SCHISLER, DAVE SCHAMMEL, CHRISTINE SCHAMMEL, JAMES STEPHENSON, WILLIAM BOLTON (The American Surgeon, 2011) 11

13 Carcinoide tipico: aspetti macroscopici CARCINOIDE CENTRALE CARCINOIDE PERIFERICO 12

14 Carcinoide tipico: aspetti morfologici 13

15 14

16 15

17 Carcinoide atipico: aspetti morfologici 16

18 1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie neuroendocrine del polmone? 2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie neuroendocrine del polmone? 17

19 1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie neuroendocrine del polmone? 2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie neuroendocrine del polmone? 18

20 Ki67 non discrimina tra carcinoide tipico e carcinoide atipico TC AT 19

21 Ki67 non discrimina tra carcinoma neuroendocrino a grandi e piccole cellule 20

22 21

23 22

24 23

25 Quesito 1: Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie neuroendocrine del polmone? No per la diagnosi differenziale tra carcinoide tipico e carcinoide atipico Utile per distinguere, soprattutto su biopsie con artefatti, tra carcinoide a carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato 24

26 25

27 1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie neuroendocrine del polmone? 2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie neuroendocrine del polmone? 26

28 27

29 28

30 105/105 CT erano G1 29/75 CA erano G1 45/75 CA erano G2 1/75 CA erano G3 29

31 Quesito 2: Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie neuroendocrine del polmone? Si, con l utilizzo di due cut-off 4% e 25% Associato a indice mitotico e presenza di necrosi permette di formulare un nuovo grading con valenza prognostica 30

32 FOLLOW UP CLINICO- Esame istologico: carcinoide atipico, con focale invasione vascolare peritumorale, BIOCHIMICO-STRUMENTALE micrometastasi ad un linfonodo peribronchiale e ad un linfonodo del nervo frenico L3. pt1 pn2mi M0 31

33 Settembre 2009: recidiva CgA = 150 U/L TC: +++ IN 2 aa ANNI SSTR: --- BIOLOGIA: C.A. ATIPICO CLINICA:

34 Che terapia di prima linea? 1. Chemioterapia, quale? 1. PRRT? 1. SSA/IFN? 1. Clinical trial? 33

35 IRS IGFR-1 PI3K EVE Akt mtorc1 mtorc2 S6K1 Carracedo A, Baselga J, and Pandolfi P.P. Cell Cycle

36 CR PR SD PD 1 (2%) 8 (16%) 36 (74%) 3 (6%) CR+PR+SD = 92% >6 mesi % risposte pnen = agli non-pnen 35

37 RAD ITMO Da settembre 2009 a gennaio 2013: EVEROLIMUS + OCTREOTIDE LAR SD 36

38 Gennaio 2013: progressione CgA = 150 U/L TC: +++ > 3aa ANNI SSTR: +++ BIOLOGIA: C. ATIPICO CLINICA:

39 Che terapia di seconda linea? 1. Chemioterapia, quale? 1. PRRT? 1. Clinical trial? 38

40 Paz trattati con 5-FU i.c. + octreotide LAR, con alti livelli di TS avevano minore TTP e OS 39

41 MGMT AND TEMOZOLOMIDE MGMT active no responseto TMZ MGMT consumed 80% responseto TMZ PNETs(low MGMT level) high responders Kulke, Clin Cancer Res

42 Temozolomide Typeofstudy Authors N. ptstot N. ptswith thoracic NENs Regimen RR (%) PFS (mo) MGMT Retrospective Eklebad S, Lung 7 Thymus TMZ 62% (Lung) 71% (Thymic) 7 yes Kulke M, Lung TMZ-based 13% (Lung) 9,6 (Carcinoids) yes WelinS, Lung TMZ +/-CAP +/-BEV 68%* 6* yes Crona J, Lung TMZ 66% 5,3 no Saranga-Perry 3 3 Thymus TMZ + CAP 100% - no V, 2013 Fine R, *** TMZ + CAP 83%* 14 no Prospective Kulke M, *** TMZ + Thal 93%* NR no Koumarianou A, Lung TMZ + BEV + OCT Chan JA, *** TMZ + BEV 80%* 70% SD*** 85%* 3* no 7,3* no 41

43 Da febbraio 2014 a maggio 2013: 3 cicli di CAP-TEM PD 42

44 Che terapia di terza linea? 1. Chemioterapia, quale? 1. PRRT? 1. Clinical trial? 43

45 Esperienze di terapia radiorecettoriale pubblicate in letteratura 44

46 PRRT Risposta numerica e dimensionale dopo 2 cicli di PRRT 45

47 Dal 05/08/2013 al 24/02/2014: 4 cicli di PRRT (2 di ittrio 90-Dotatate, 3959 MBq = 107 mci + 2 di lutezio 177-Dotatate 9472 MBq = 256 mci) SD e buona tolleranza mantenimento con SSA Non si è proseguito per evitare ulteriore peggioramento della funzione renale. 46

48 FDG +++ Progressione numerica e dimensionale dopo 14 mesi dalla fine della PRRT 47

49 Che terapia di quarta linea? 1. Chemioterapia, quale? 1. PRRT? 1. Clinical trial? 48

50 49

51 XELOX Autore Primitivo Regime N. paz Ben dif Scars. diff PR/CR % TTP m OS m Bajetta,2006 Polmone, pancreas, GI XELOX Popolazione N. (%) (40 NEN totali) RR Polmonari basso grado 5 (18%) 3 PR (60%) 1 SD (20%) Polmonari alto grado 5 (38%) XELOX regime attivo nelle NEN polmonari 50 Bajetta, Cancer Chem Pharmacol 2006

52 Nuova biopsia epatica?? 4 Vantaggi/Svantaggi??? 51

53 Diapositiva 51 4 Magari può intervenire Stefano per capire a cosa può essere utile una nuova biopsia (rispetto ai dati biologici del 2007) Francesca Spada; 17/11/2015

54 NOVITA NELLO SCENARIO TERAPEUTICO PER LE NEN POLMONARI 52

55 23% reduction of risk of Clinicamente significativo/statisticamente non significativo progression Central review O + E 103 eventi PFS = 16.4 ( ) mesi O + P 120 eventi PFS = 11.3 ( ) mesi 53

56 54

57 55

58 RADIANT-4 J. Yao, ESMO/ECCO

59 LUNA -europeo Carcinoidi polmonari e timici in progressione radiologica RECIST 1.1 Rand. 1 1 EVE SOM EVE + SOM

60 Armamentario terapeutico Chemioterapia SSA Biologici solo in studi clinici PRRT soloin studi clinici 58

61 Linee guida ESMO 2012 NSCLC = 75% NEN = 25% CT SCLC LCLC C. ATIPICI C. TIPICI CT CT SSA/IFN PRRT BIOLOGICI TP. LOCOREG. 59

62 Carcinoidi polmonari Linee guida Indicazione QUESITO NCCN NANET S ESM O ENET S AIO T 1. SSA/IFN MTA CT PRRT NV NV 1 NV 1 1 AIOM 60

63 Prescrivibilità in Italia -prescrivibilità PRESCRIVIBILITA QUESITO AIFA STUDI CLINICI 1. SSA FUNZIONANTI AIFA - 2.MTA NON FUNZIONANTI NOTA CHEMIOTERAPIA (es. TMZ) L. 648/96 - LUNA ongoing 4. PRRT STUDI CLINICI 61

64 62

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