Funzionamento della risonanza magnetica funzionale

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1 Capitolo 1 Funzionamento della risonanza magnetica funzionale 1.1 Introduzione Per capire i fondamenti e gli scopi delle metodiche di attivazione basate su tecniche di imaging, ivi incluse quelle di RM, è utile sapere in che contesto queste tecniche si sono sviluppate, quali sono stati i passaggi scientifici cruciali che ne hanno permesso l'avvento e quali esigenze esse tentino di soddisfare. L'esigenza cui gli studi di attivazione vogliono rispondere è quella di mappare le funzioni cerebrali normali e patologiche. Per arrivare allo stato attuale si è dovuto assistere ad una serie di importanti progressi concettuali e tecnologici. Nonostante alcuni teorici abbiano sostenuto che la corteccia cerebrale sia priva di specializzazioni al di fuori delle aree sensitive e motorie primarie, la posizione attualmente

2 dominante sull' organizzazione del cervello si fonda sull'assunto che le diverse aree corticali associative e primarie svolgano delle operazioni discrete che contribuiscono alle nostre capacità percettive, motorie e mentali. E' chiaro che operazioni mentali complesse non possono dipendere da aree circoscritte del cervello ma piuttosto esse sono garantite da sistemi neurali distribuiti. Tuttavia, la comprensione delle operazioni dei singoli nodi neurali di tali reti complesse rimane un presupposto necessario ed una priorità nella ricerca neuroscientifica da ormai 150 anni. A tale comprensione sta contribuendo in maniera sostanziale l'imaging funzionale (PET e fmri). E' tradizionalmente riconosciuto che l'inizio della ricerca moderna sui correlati neurali delle funzioni mentali può essere fatto risalire alla seconda metà del XIX secolo e alle osservazioni di Paul Broca [1] il quale suggerì, sulla base di osservazioni anatomopatologiche in un paziente gravemente afasico, l'importanza della terza circonvoluzione frontale sinistra nel linguaggio parlato. Il metodo di Broca, tuttavia, aveva il chiaro limite di una ridotta accuratezza anatomica e funzionale dato che si basava sull'osservazione di lesioni cerebrali vascolari, le quali di solito sono estese e danneggiano aree cerebrali sulla base della distribuzione del letto vascolare piuttosto che sulla base di un' organizzazione anatomo-funzionale. Il secondo limite del metodo anatomo-patologico consiste nel ritardo con cui si può osservare una lesione cerebrale circoscritta alla quale un paziente può fortunatamente sopravvivere per anni. Tale limite è stato aggirato dalle tecniche di imaging strutturale, tomografia assiale computerizzata e poi RM, divenute di uso comune all'inizio degli anni 70' e 80' rispettivamente. Le tecniche di neuroimaging morfologico, importantissime da un punto di vista clinico, hanno comunque un limite insormontabile per quanto riguarda la ricerca sulle funzioni cerebrali: esse dicono poco o nulla sul funzionamento del cervello intatto per non dire delle anomalie funzionali in patologie che non si associano ad alterazioni cerebrali macroscopiche (es. dislessia evolutiva, schizofrenia). D'altro canto le tecniche elettrofisiologiche, pur con l'eccezionale risoluzione temporale nel misurare eventi elettrici legati all'attività cerebrale, mancano di accuratezza anatomica quando l'attività elettrica sia registrata dallo scalpo (EEG) oppure coprono una finestra anatomica troppo limitata 4

3 quando l'attività cerebrale sia registrata con elettrodi profondi in corso di stereo-eeg o con elettro-corticografia di superficie in corso di esplorazione chirurgica. Una svolta cruciale sulla via dello sviluppo di tecniche non invasive per la localizzazione dell' attività cerebrale è stata l'osservazione che cambiamenti di attività elettrica neurale regionale, la variabile che idealmente vorremmo misurare per mappare le funzioni corticali, si associano a cambiamenti di consumo metabolico di glucosio cerebrale e ad aumenti di flusso cerebrale. In particolare, il consumo di glucosio cerebrale è strettamente legato all'attività della ATPasi Na+/K+ dipendente a livello sinaptico e quindi all'attività sinaptica stessa. Tali cambiamenti di metabolismo e flusso cerebrale non sono indiscriminati e globali, ma coinvolgono le aree strettamente implicate nella stimolazione usata [2]. I primi studi di attivazione in vivo nell'uomo sono stati eseguiti con tecniche scintigrafiche planari capaci di rivelare cambiamenti di flusso cerebrale usando il tracciante Xenon 133 [3]. Con l'avvento di tecniche tomografiche PET, capaci di rivelare la distribuzione tridimensionale di radiocomposti emittenti positroni legati a molecole quali il 18fluorodeossiglucosio (18F-FDG) o l'acqua (H2 15 O), è stato possibile indagare più accuratamente i pattern di attivazione cerebrale associati all'esecuzione di compiti motori, percettivi, cognitivi (es. linguaggio, memoria, attenzione). Dapprima gli studi di attivazione con PET sono stati eseguiti con tecnica 18 F-FDG che permette la misurazione del consumo cerebrale di glucosio. Questo genere di esperimenti, estremamente interessanti quando eseguiti nella condizione di riposo in popolazioni con disturbo cognitivo focale, non si presta agevolmente a studi di attivazione, a causa della cinetica del tracciante impiegato (il 18fluoro-deossiglucosio -FDG- raggiunge uno steady-state atto alla misura PET a 45' dall'iniezione endovenosa) e l' emivita del radioiosotopo ad esso legato (il 18F ha un'emivita di circa 2 ore). Viceversa, numerosissimi sono stati ad oggi gli studi di attivazione con tecnica PET e misurazione del flusso cerebrale tissutale con H2 15 O, data la versatilità del metodo che permette fino a 16 misure di flusso cerebrale per soggetto in una sola sessione sperimentale [4]. 5

4 Figura 1.1: Foto di uno scanner MRI (Philps Gyroscan ACS-NT), l esteriore assomiglia a quelli per CT. Rispetto però alle immagini ottenute con CT, le immagini ottenute con tecnica MRI hanno un elevato contrasto e sono più dettagliate, sono infatti adatte a rappresentare i tessuti molli Figura 1.2: Parti fondamentali che compongono uno scanner per MRI 6

5 Per rendere possibile l' avvento delle metodiche di risonanza magnetica funzionale, così come le conosciamo ora, sono state necessarie altre nuove osservazioni sperimentali e sviluppi tecnologici. Il primo fatto da ricordare è lo studio di Fox e Raichle (1986) [5] i quali hanno eseguito un esperimento di attivazione tattile con la PET misurando sia il flusso che il consumo di ossigeno cerebrale. Fox e Raichle notarono che il metabolismo dell'ossigeno cresce in maniera proporzionalmente minore rispetto al flusso in corso di attivazione. Controversa alla sua pubblicazione, tale osservazione fornisce oggi il fondamento empirico al cosiddetto blood oxygenation level dependent contrast effect (effetto BOLD) su cui si basa la stragrande maggioranza degli esperimenti di attivazione con risonanza magnetica. Tre altri fatti cruciali ci anno portato alla moderna fmri: la scoperta delle proprietà paramagnetiche dell'emoglobina [6]; lo sviluppo di tecniche di campionamento RM ultrarapide quali la tecnica echo-plananre (EPI); l'osservazione dell effetto BOLD in vivo con RM in corso di riperfusione cerebrale e in associazione a stimolazione visiva come metodo sostitutivo dei traccianti paramagnetici. 1.2 Principio di funzionamento della risonanza magnetica Il termine risonanza indica il risultato che consegue all applicazione di uno stimolo di frequenza uguale a quella caratteristica di un altro sistema che ne riceve l energia imposta. L effetto è massimo quando i due sistemi hanno caratteristiche intrinseche uguali come, ad esempio, la frequenza di oscillazione. Nella Risonanza Magnetica 1 (RM) il sistema accettore di energia è rappresentato dai nuclei atomici, spesso di idrogeno, ordinati all interno di un campo magnetico statico (B 0 ) di elevata intensità. Tale proprietà degli atomi fu scoperta già nel 1946 da due fisici Bloch e Purcell ma solo recentemente, grazie all avvento di nuove tecnologie per eccitare un segnale proveniente 1 Il nome completo é Risonanza Magnetica Nucleare; l aggettivo nucleare é però spesso omesso. 7

6 Figura 1.3: Configurazione ad un certo istante di un sistema di spin all equilibrio (a). Per visualizzare il vettore magnetizzazione come somma vettoriale dei diversi vettori momenti magnetici microscopici ridisegniamo questi ultimi in maniera tale che partano dallo stesso punto (b). Si nota che i momenti magnetici risultano disposti secondo la superficie laterale di un cono e il vettore magnetizzazione M ha la stessa direzione e verso di B 0 da un piccolo volume e nel creare mappe spaziali di tale segnale, è divenuta la base di una delle più moderne, ad alta risoluzione e non invasive tecniche di imaging medico. I nuclei atomici sono masse cariche positivamente composte da protoni e neutroni ed alcuni di essi sono dotati di un movimento rotazionale attorno al proprio asse, regolato dal numero quantico di spin. Questo movimento delle cariche produce un campo magnetico tale da poter assimilare questi nuclei a microscopici magneti orientati in tutte le direzioni. Nel corpo umano sono molti gli elementi che si prestano a questa visione, ma la scelta dell idrogeno è dovuta principalmente alla sua abbondanza sia sotto forma di acqua che legato chimicamente a formare zuccheri, grassi e proteine. All interno dei tessuti biologici i nuclei di idrogeno sono orientati casualmente ma quando vengono sottoposti ad un campo magnetico statico di elevata intensità, costante nel tempo ed omogeneo nello spazio, si vanno ad orientare secondo tale campo nella direzione parallela (up) od antiparellela (down) a seconda della minore o maggiore energia dei nuclei. 8

7 La differenza numerica tra questi due gruppi non è molta così da poter considerare un unico vettore risultante detto di magnetizzazione (M); aumentando l intensità di B 0 cresce proporzionalmente anche quella del vettore M con conseguente aumento della quantità di segnale utile per le immagini RM. Oltre a tale magnetizzazione i nuclei acquistano un moto di rotazione lungo la superficie di un cono ideale attorno al proprio asse, detto di precessione (figura 1.3). Tale moto è rappresentato da una costante giromagnetica (γ) che dipende direttamente dall intensità del campo magnetico (I) nel quale sono immersi i protoni del tessuto biologico da esaminare ed è costante per ogni specie nucleare. La magnetizzazione all equilibrio è una quantità piccola difficile da rilevare sperimentalmente. Le tecniche di RM ad impulsi consentono di registrare il segnale proveniente dagli spin che tendono a ritornare nella configurazione di equilibrio dopo essere stati sottoposti ad un opportuno impulso a radiofrequenza (RF). La condizione indispensabile affinché si verifichi il fenomeno della risonanza magnetica è che l onda RF di interrogazione sia di frequenza uguale a quella di precessione dei protoni di idrogeno, secondo la legge di Larmor: f = γ I (1.1) La costante γ per l idrogeno è pari a 42.6 MHz/T, pertanto per un campo di 0.5 T (Tesla) la frequenza di risonanza risulta di 21.3 MHz, per un campo di 1.5 T di 63.9 MHz. L intensità del campo magnetico statico varia tipicamente tra 0.2 T a 1.5 T in funzione del tipo e del modello di scanner utilizzato. A titolo di confronto, si osserva che il campo magnetico terrestre è volte inferiore a tale valore. In presenza di un impulso a RF a 90, il vettore M allarga il raggio della propria orbita precessionale, fino a porsi in rotazione sul piano trasversale. Quando l impulso a radiofrequenza cessa, il sistema protonico cerca di ritornare nelle condizioni iniziali eliminando l energia in sovrappiù accumulata durante l eccitazione. Questo rilassamento comporta l emissione di un segnale RM chiamato free induction decay (FID). Essendo i nuclei protonici immersi in ambienti molecolari diversi, la cessione di energia avrà modalità diverse in relazione alla composizione chimica dei tessuti: alcuni tessuti 9

8 ostacoleranno la cessione del sovrappiù di energia (rilassamento più lungo), altri ne accetteranno il passaggio (rilassamento più breve). I principali parametri del segnale RM sono: - la densità protonica DP, - il tempo di rilassamento T1, - il tempo di rilassamento T2. Il primo termine è la quantità di protoni di idrogeno risonanti per unità di volume di tessuto (voxel). Tale grandezza, responsabile dell ampiezza del segnale RM, aumenta con l aumentare dell intensità del campo magnetico, poiché sarà più elevata la probabilità di allineamento dei protoni nella direzione del campo. Il tempo di rilassamento T1 detto tempo di rilassamento longitudinale o spin-reticolo regola il ripristino della componente longitudinale di M dopo un impulso RF. Il tempo T2 detto tempo di rilassamento trasversale o spin-spin regola l annullarsi della componente trasversale di M creata da un impulso a RF. 1.3 Esempi di immagini biomediche ottenute con tecnica di risonanza magnetica Vorrei, in questo paragrafo, riportare qualche immagine rappresentante il cervello umano ottenuta mediante tecnica di risonanza magnetica pesate però T1 e T2 per poter confrontare i diversi risultati. Riporto inoltre un immagine, sempre del cervello umano, ottenuta però con tecnica di tomografia computerizzata. 10