TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

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1 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE INTRODUZIONE La Trombocitemia Essenziale è una malattia clonale della cellula staminale emopoietica. E' caratterizzata da una proliferazione persistente ed incontrollata della linea megacariocitaria. Appartiene alla categoria delle malattie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative, come la Policitemia Vera e la Mielofibrosi idiopatica. La diagnosi di trombocitemia essenziale deve essere considerata in caso di un valore di piastrine persistentemente superiore al valore normale, in particolare se superiore a /µL. Purtroppo non esistono segni clinici, esami di laboratorio o markers genetici distintivi della trombocitemia essenziale. Quindi la diagnosi viene formulata dopo aver escluso altre patologie che possono dare una trombocitosi reattiva e le altre malattie mieloproliferative croniche o mielodisplastiche associate a trombocitosi. La storia naturale della malattia è caratterizzata da un progressivo aumento delle piastrine la cui conseguenza é un aumentato rischio di complicanze trombotiche o emorragiche. E' possibile, anche se infrequente, l'evoluzione tardiva in una mielofibrosi o in una leucemia acuta. FREQUENZA E CAUSE DELLA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE In Europa l'incidenza della trombocitemia essenziale è di circa 0,3-1 caso ogni abitanti per anno. Negli Stati Uniti è circa il doppio. In uno studio epidemiologico danese è stato recentemente riscontrato un aumento dei casi di trombocitemia essenziale diagnosticati in Danimarca. In una serie di oltre 500 pazienti seguiti presso la Clinica Ematologica del Policlinico San Matteo di Pavia l'età mediana è 54 anni ed il 43% dei pazienti ha meno di 50 anni. La malattia è più frequente nel sesso femminile con un rapporto maschi/femmine di 1 a 2. Nessun agente eziologico esterno è stato individuato nella trombocitemia essenziale, mentre negli ultimi anni sta emergendo l'importanza di fattori genetici, come dimostrato dal riscontro non raro di casi familiari. 1

2 NUOVE CONOSCENZE SULLA MALATTIA La trombocitemia essenziale è da sempre considerata una malattia clonale, al pari delle altre malattie mieloproliferative croniche. In realtà negli ultimi anni studi molecolari inducono a ritenere che non tutte le trombocitemie essenziali sono clonali e che, in realtà, la trombocitemia essenziale è molto più eterogenea di quanto ritenuto in passato. Clonalità Una malattia ematologica si definisce clonale se la proliferazione cellulare prende origine da un unico progenitore malato. La presenza degli stessi marcatori di clonalità sia sulle cellule della linea piastrinopoietica che su quelle della linea granulocitopoietica dimostra l'origine clonale della trombocitemia essenziale. La dimostrazione di marcatori di clonalità si basa sull'identificazione di anomalie citogenetiche acquisite o sulla dimostrazione, nella popolazione femminile eterozigote per l'enzima G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) o per polimorfismi genici, dell'inattivazione casuale di un cromosoma X. La dimostrazione della clonalità nella trombocitemia essenziale con l'analisi del cariotipo ha dato scarsi risultati, in quanto la dimostrazione di anomalie citogenetiche, per lo più riguardanti i cromosomi 8 e 9, è documentabile in non più del 5-10% dei pazienti. L'introduzione della FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) per evidenziare meglio la presenza di anomalie di questi cromosomi non sembra essere di aiuto. Il patrimonio cromosomico del maschio differisce da quello della femmina per il fatto che il maschio possiede un cromosoma X ed un cromosoma Y, mentre la femmina possiede due cromosomi X, di cui uno è inattivato nelle prime fasi dell'embriogenesi. Tale inattivazione di un cromosoma X (di origine paterna o materna) nella femmina rimane costante ed è ereditato dalla progenie. Nei soggetti di sesso femminile con trombocitemia essenziale eterozigoti per il gene dell'enzima G6PD situato sul cromosoma X, lo studio degli isoenzimi della G6PD consente la documentazione di clonalità (cioè la presenza di un solo tipo di isoenzima G6PD) in tutti i precursori midollari. Lo studio della clonalità si basa su metodiche molecolari fondate sul riconoscimento del cromosoma X attivo ed inattivo, mediante la diversa espressione di metilazione del DNA, per i polimorfismi genici di HUMARA (recettore degli 2

3 androgeni umani), PGK (fosfoglicerato-chinasi) e IDS (iduronate-2-sulphatase). Queste ultime metodiche molecolari hanno il vantaggio di essere molto più informative rispetto allo studio degli isoenzimi della G6PD. Lo studio della clonalità non ha interesse puramente scientifico, ma ha anche un risvolto clinico. Infatti, non tutte le pazienti con trombocitemia essenziale sembrano avere una malattia clonale. Le trombocitemie essenziali monoclonali sembrano associarsi ad un aumentato rischio di sviluppare problemi vascolari di tipo trombotico. Progenitori emopoietici La crescita in coltura di colonie eritroidi indipendenti dall'eritropoietina è un marcatore biologico della Policitemia Vera. Anche nella trombocitemia essenziale sono evidenziabili tali colonie, sebbene in un numero minore di pazienti. Tale fenomeno è più marcato nei rari pazienti che sviluppano a distanza dalla diagnosi di trombocitemia essenziale un quadro di Policitemia Vera. Nella trombocitemia essenziale è stata documentata anche una crescita in coltura di colonie megacariocitarie ipersensibile a stimoli esogeni come la trombopoietina, importante regolatore della produzione piastrinica. Tali colonie sono dimostrabili anche in molti pazienti con Policitemia Vera. Lo studio dei progenitori emopoietici circolanti CD34-positivi, facilmente valutabili mediante citofluorimetria, ha valore diagnostico nella trombocitemia. Secondo un recente studio i pazienti con trombocitemia essenziale hanno nel sangue periferico un basso valore di progenitori emopoietici circolanti CD34+, a differenza dei pazienti con evoluzione in mielofibrosi. Aspetti molecolari La Trombopoietina (TPO) è considerata il più importante regolatore della magacariopoiesi e della produzione piastrinica. La sua azione stimolante avviene sia a livello della cellula staminale che delle piastrine. Queste ultime infatti posseggono il recettore di TPO (c-mpl). In condizioni normali la concentrazione plasmatica di TPO è inversamente proporzionale al numero delle piastrine ed alla massa megacariocitaria: ciò consente alle piastrine di mantenersi 3

4 entro valori normali in tutte le condizioni. I pazienti con piastrinosi da trombocitemia essenziale hanno valori di TPO normali o moderatamente aumentati. Tale eccesso di TPO sembra maggiormente correlato ad un difetto del suo recettore piastrinico, c-mpl (ridotto nella TE), più che ad una iperproduzione autonoma di trombopoietina. Mutazioni del gene della TPO sono state identificate solamente nelle forme di trombocitemia familiare. Uno studio conclusivo sul gene PRV-1 (Polycythemia Rubra Vera-1), che sulla base dei primi studi sembrava essere promettente nella diagnostica delle malattie mieloproliferative croniche, ha documentato un incremento dell'espressione del gene PRV-1 in tutte le malattie mieloproliferative croniche ed in molte forme reattive. La conclusione è che tale gene è di scarsa utilità nella diagnostica differenziale di tali malattie. La mutazione del gene JAK2 (V617F) I quesiti sull'origine delle tre malattie mieloproliferative croniche classiche, trombocitemia essenziale, policitemia vera e mielofibrosi idiopatica, rimasti irrisolti per lungo tempo, hanno trovato risposta solo recentemente. Nel 2005 quattro gruppi di ricercatori hanno contemporaneamente identificato in pazienti con trombocitemia essenziale, policitemia vera e mielofibrosi idiopatica, la presenza di una mutazione somatica del gene Janus Kinase 2 (JAK2), cui consegue un'aumentata attività della proteina tirosin-chinasica JAK2 (New England Journal of Medicine il 28 Aprile 2005). Ruolo biologico delle proteine Jak Per molti fattori di crescita (eritropoietina, trombopoietina) la fosforilazione di residui tirosinici è cruciale nella trasduzione del segnale (passaggio di informazione dall'esterno della cellula all'interno del nucleo passando per il citoplasma). Eritropoietina e trombopoietina, dopo essersi legate al recettore di membrana, utilizzano un sistema di chinasi dette JAK e STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) per la traduzione del segnale all'interno del nucleo. Esistono 4 proteine JAK: Jak1, Jak2, Tyc2, espresse ubiquitariamente, e Jak3 espressa solo nelle cellule mieloidi e linfoidi. Le proteine JAK sono composte da sette regioni: JH1- JH7. JH1 è la regione ad attività chinasica. JH2 è un dominio pseudo-chinasico, necessario per l'attività catalitica di JH1 e coinvolto nella regolazione inibitoria di tale attività 4

5 La mutazione JAK2 V617F II gruppo di lavoro Basilea-Pavia ha identificato la mutazione di JAK2 studiando un'anomalia cromosomica ricorrente del cromosoma 9: la perdita di eterozigosi per le braccia corte (p) del cromosoma 9 ("loss of heterozigosity", LOH), detta 9pLOH. La 9pLOH rappresenta l'anomalia cromosomica più frequente nei pazienti affetti da policitemia vera (circa un terzo dei casi) ed è presente in alcuni soggetti affetti da trombocitemia essenziale. Utilizzando un sistema di mappaggio con microsatelliti, è stata identificata una regione genomica minima comune a tutti i pazienti con 9pLOH. Tale regione contiene il gene JAK2. Il sequenziamento della regione codificante di JAK2 in pazienti con 9pLOH ha consentito di individuare una transversione con sostituzione di una valina con fenilalanina in posizione 617 (V1617F). I pazienti con 9pLOH sono risultati omozigoti per la mutazione JAK2 V617F, mentre i pazienti senza 9pLOH sono risultati eterozigoti o privi della mutazione. La mutazione V617F JAK2 coinvolge una porzione del dominio pseudochinasico JH2 di JAK2, cruciale nel controllo inibitorio dell'attività di JH1. Si tratta di una mutazione acquisita, presente solo nelle cellule mieloidi ed eritroidi ed assente nei linfociti T, nelle cellule della mucosa buccale e nelle cellule follicolari dei capelli. Conseguenze cliniche della mutazione V617F di JAK2 La mutazione JAK2 V617F è presente nella maggior parte dei pazienti affetti da policitemia vera (65-95%) e in una parte dei pazienti affetti da trombocitemia essenziale (23-57%) e da mielofibrosi idiopatica (35-50%). Non è mai stata rilevata in soggetti sani o in pazienti con eritrocitosi secondaria. Lo studio della mutazione oltre a spiegare la malattia sta diventando un utile parametro diagnostico e verosimilmente prognostico. PRESENTAZIONE CLINICA Nella maggior parte dei pazienti la diagnosi di trombocitemia essenziale è occasionale, cioè sospettata sulla base di un elevato valore di piastrine evidenziato da un esame emocromocitometrico di routine. L'emocromo documenta un aumento delle piastrine superiore in genere alle /µL con normali valori di emoglobina, ematocrito e leucociti. Alla visita, il 20% dei pazienti presenta un modesto ingrandimento 5

6 della milza ed il 20% del fegato. Il 35% riferisce sintomi vasomotori, come cefalea, vertigini, ronzii, parestesie periferiche, disturbi della vista, livedo reticularis e fenomeni Raynaud-simili. L'eritromelalgia, che si presenta con un senso di bruciore alle mani ed ai piedi accompagnato da arrossamento e calore è un riscontro non raro. Nella trombocitemia essenziale sono estremamente rari sintomi sistemici, come febbre, artralgie, sudorazioni, dimagramento, dolori ossei, che sono invece frequenti in altre malattie mieloproliferative croniche quali la Mielofibrosi Idiopatica o la Leucemia Mieloide Cronica. Il prurito al contatto con acqua, sintomo tipico della Policitemia Vera, è raro. Problemi trombotici o emorragici rappresentano le cause più frequenti di mortalità e morbilità e sono presenti all'esordio rispettivamente nel 15-20% e nel 25-30% dei pazienti. Le trombosi sono per lo più arteriose (infarto del miocardio, angina pectoris, ictus cerebrale, TIA o arteriopatie periferiche), quelle venose sono circa il 25% (trombosi venose profonde o tromboflebiti superficiali). Le manifestazioni emorragiche (epistassi, gengivorragia o emorragie del tratto gastroenterico) accompagnano spesso le piastrinosi di grado elevato (superiori al milione/µl). I CRITERI STANDARD DI DIAGNOSI I criteri diagnostici della trombocitemia essenziale sono stati rivisiti dalla WHO (World Health Organization) nel Attualmente i criteri distintivi per la trombocitemia essenziale sono una persistente conta piastrinica superiore a /µL ed un iperplasia megacariocitaria a livello midollare. Bisogna poi escludere le altre malattie mieloproliferative croniche che si presentano con piastrinosi come la policitemia vera, la mielofibrosi idiopatica e la leucemia mieloide cronica e le cause principali di piastrinosi reattiva persistente. Criteri WHO per la diagnosi di trombocitemia essenziale Presenza di: Piastrinosi stabile oltre /µ Biopsia osteomidollare: proliferazione della sola linea megacariocitica Esclusione di: 6

7 Policitemia vera: emoglobina < 18,5 g/dl (uomo), < 16,5 g/dl (donna); normale stato del ferro Leucemia mieloide cronica: assenza cromosoma Ph e bcr/abl Mielofibrosi idiopatica: assenza di fibrosi collagena; reticolo minimo o assente Mielodisplasia: assenza del(5q-), t (3;3), inv 3 Trombocitosi reattive: assenza di segni di infiammazione, infezione, neoplasia Criteri complementari: o Anisopoichilocitosi piastrinica o Alterata aggregazione piastrinica o Allungamento del tempo di emorragia o dimostrazione di un vw acquisito o Leucocitosi o Clinica trombotica e/o emorragica o Splenomegalia o clonalità Elementi diagnostici: o Sangue periferico: piastrinosi ed anisocitosi piastrinica o Striscio midollare: incremento della megacariocitopoiesi; megacariociti di grandi dimensioni con nucleo iperlobulato, ampio citoplasma o Piastrine talora giganti in aggregati o BOM: cellularità normale; incremento della megacaridocitopoiesi con grandi megacariociti disposti singolarmente o in aggregati lassi; emperipolesi di elementi midollari nel citoplasma dei megacariociti; assente fibrosi. DIAGNOSI DIFFERENZIALE L'identificazione delle trombocitosi secondarie o associate ad altre patologie differenti dalla trombocitemia essenziale è molto importante. Infatti, la diagnosi della trombocitemia essenziale è principalmente una diagnosi di esclusione. La diagnosi differenziale si pone principalmente nei confronti delle forme reattive e delle malattie mieloproliferative croniche o mielodisplastiche. 7

8 Le trombocitosi reattive sono per lo più secondarie a emorragia acuta, carenza di ferro, o accompagnano neoplasie solide. Si riscontrano anche in corso di stati infiammatori e infettivi acuti o cronici, come la colite ulcerosa, il morbo di Crohn, le collagenopatie, la tubercolosi, la polmonite cronica a lenta risoluzione, l'osteomielite. Può esservi una certa trombocitosi transitoria anche dopo un'intensa attività fisica o uno stress emotivo, nelle fasi di ripresa dopo una chemioterapia, o anche in corso di terapia con vincristina, con Vit B12, con fattori di crescita. Le piastrine possono salire fino ad oltre 1 milione/µl dopo una splenectomia. Tendono poi a scendere ed a stabilizzarsi in 3-6 mesi. Le malattie mieloproliferative croniche associate a piastrinosi vengono distinte dalla trombocitemia essenziale mediante: biopsia osteomidollare (la Mielofibrosi Idiopatica presenta fibrosi midollare diffusa e cellularità globale aumentata); analisi citogenetica (la Leucemia Mieloide Cronica è caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(9;22), che genera il cromosoma Philadelphia, marcatore della malattia); valutando semplici parametri emocromocitometrici, come ematocrito ed emoglobina. Raramente, alcune forme di mielodisplasia sono associate ad una piastrinosi usualmente inferiore a /µL. Tra queste tipicamente vi è la sindrome del 5q-, mielodisplasia a decorso favorevole, più frequente nel sesso femminile, con piastrinosi, modesta anemia macrocitica, e presenza a livello midollare di megacariociti ipolobulati. Anche l'anemia sideroblastica idiopatica acquisita (ASIA), mielodisplasia caratterizzata a livello midollare dai sideroblasti ad anello evidenziati dalla reazione di Perls, può essere associata a piastrinosi. La trombocitemia familiare è una forma rara e trasmessa per lo più come malattia autosomica dominante: è legata ad una mutazione del gene della trombopoietina. Possibili cause di Trombocitemia reattiva Emorragia acuta Carenza marziale Splenectomia Rebound dopo chemioterapia Neoplasie 8

9 Stati infiammatori o infettivi acuti e cronici (colite ulcerosa, morbo di Crohn, collagenopatie, tubercolosi, polmonite cronica a lenta risoluzione, osteomielite) Stati infiammatori acuti Esercizio fisico intenso In corso di terapia con: fattori di crescita, corticosteroidi, vincristina, acido all-trans retinoico, epinefrina Trombocitemia familiare Trombocitemie primitive Trombocitemia essenziale Policitemia vera Mielofibrosi idiopatica Leucemia mieloide cronica Mielodisplasia con piastrinosi DECORSO DELLA MALATTIA In genere, il paziente con trombocitemia essenziale, se ben curato, gode di una buona qualità di vita e può condurre una vita pressoché normale. Le principali complicanze cui un paziente può andare incontro sono di tipo trombotico (arterioso o venoso), o emorragico. La trasformazione della trombocitemia essenziale in altre malattie ematologiche come la leucemia acuta o la mielofibrosi è un evento infrequente e per lo più tardivo. Trombosi ed emorragie I problemi trombotici, in particolare l'infarto del miocardio, e gli accidenti vascolari cerebrali rappresentano la causa più frequente di mortalità e morbilità nel decorso della trombocitemia essenziale. I fattori che predispongono ad un aumentato rischio di trombosi ed emorragia sono: un'età maggiore di 60 anni, una storia di problemi trombotici o emorragici, e un'elevata conta piastrinica (oltre 1 milione o 1,5 milioni/µl, a seconda degli autori). Il 45% circa dei pazienti definiti ad alto rischio vascolare, cioè con almeno uno dei fattori sopraelencati, va incontro a problemi trombotici seri se non riceve alcun trattamento. 9

10 Mielofibrosi La Mielofibrosi può svilupparsi tardivamente nel corso della trombocitemia essenziale: l'intervallo tra le due malattie supera in genere i 20 anni. Si manifesta con la comparsa di una sintomatologia sistemica che è rara nella trombocitemia essenziale e con una progressiva citopenia trilineare (riduzione di leucociti, emoglobina e piastrine) associata ad un incremento della splenomegalia. Leucemia acuta La leucemia è rara durante la trombocitemia essenziale. La sua incidenza in corso di trombocitemia essenziale è minore di quella in corso delle altre malattie mieloproliferative croniche. Deve essere sospettata quando si assiste ad un sensibile aumento o riduzione dei globuli bianchi, o riduzione di piastrine ed emoglobina con febbre o manifestazioni emorragiche. Queste leucemie sono caratterizzate nella maggior parte dei casi da tipiche alterazioni del cariotipo, quali delezioni parziali o totali dei cromosomi 5 e/o 7 e 17. TERAPIA DELLE TROMBOCITOSI CLONALI Gli obiettivi della terapia devono essere: o Sicurezza (eventi avversi effetti collaterali o Risposta ematologica o Riduzione del rischio trombotico emorragico e dei sintomi o Riduzione del rischio leucemogeno e di neoplasia secondaria Pertanto il farmaco ideale dovrebbe normalizzare la conta piastrinica fornendo la massima protezione del rischio tromboemorragico. Negli ultimi anni sono stati proposti nuovi farmaci confrontandoli con terapie consolidate in uso da molto tempo. Tuttavia, non tutti i pazienti con trombocitemia essenziale necessitano subito di terapia. Questa va riservata ai pazienti ad alto rischio vascolare. E stata pertanto proposta una 10

11 stratificazione del rischio, sia nella policitemia vera che nella trombocitemia essenziale (tabella 2) Categoria di rischio Basso Intermedio alto Caratteristiche del paziente < 60 anni e non precedente storia di trombocitosi e conta piastrinica < 1.5 milioni µl e assenza di fattori di rischio cardiovascolari < 60 anni e non precedente storia di trombocitosi e/o conta piastrinica > 1.5 milioni µl o presenza di fattori di rischio cardiovascolari >60 anni o storia di trombosi Si considera come risposta alla terapia l'ottenimento di un valore di piastrine inferiore a /µL. GLI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI Il ruolo dell aspirina è ancora controverso per l assenza di evidenze solide sulla efficacia terapeutica. In uno studio italiano apparso su Haematologica nel 2004 emergeva l indicazione a dare ASA solo in presenza di disturbi del microcircolo e/o di pregressi eventi vascolari. Nel Regno Unito (Br j Haematol 2005) ASA veniva somministrato a tutti i pazienti, a qualunque categoria di rischio appartenessero. Le raccomandazioni SIE, SIES, GITMO indicano comunque come necessaria la somministrazione di basse dosi di ASA nei pazienti ad elevato rischio trombotico. Le controindicazioni assolute sono: o Allergia anafilassi o Ulcera peptica documentata o Diatesi emorragica pre-esistente o Diatesi emorragica correlata con la malattia (frequente con PLT >1 milione) o In corso di terapia anticoagulante o Prima di un intervento chirurgico LA TERAPIA CITORIDUTTIVA 11

12 La terapia citoriduttiva è indicata per o pazienti > di 60 anni o con anamnesi positiva per trombosi o emorragia maggiori o con piastrine > 1.5 milioni µl o pazienti con età compresa tra 40 e 60 anni con anamnesi negativa per eventi trombotici o emorragici maggiori se PLT > 1 milione µl in presenza di un fattore di rischio cardiovascolare o uno stato di trombofilia espresso nella famiglia o pazienti <40 anni con uno stato di comorbidità a elevato rischio trombotico (omocistinuria, ipercolesterolemia familiare dominante) o pazienti con disturbi del microcircolo severi non controllati dalla terapia antiaggregante Anagrelide. L'anagrelide, composto imidazoquinazolinico sintetizzato nel 1970, è un farmaco che agisce sulla fase post-mitotica dello sviluppo dei megacariociti, bloccandone la maturazione; è stato approvato dalla FDA nel 1997 per la trombocitemia essenziale e policitemia vera e nel 1998 per le trombocitosi nella sindromi mieloproliferative croniche. Non inibisce i precursori mieloidi CD34 +, i precursori eritroidi e mielomonocitici. E rapidamente assorbita per os con picco plasmatico dopo circa 1 ora e rapidamente metabolizzata a livello epatico(sono infatti necessarie 3 somministrazioni al dì); escreta principalmente con le urine. Oltre alla riduzione della conta piastrinica, l anagrelide presenta una attività antiaggregante (inibendo il turnover intracellulare di c-amp e c-gmp, la fosfodiesterasi III, l attivazione del recettore per il fibrinogeno), ha effetti sulla funzione piastrinica (riduce il tromboxano B2 e blocca l aggregazione spontanea, normalizza i livelli di PGDF, PF4 e VEGF, normalizzando la funzionalità piastrinica) ed ha vari effetti non ematologici ( isotropo positivo; induce vasodilatazione). La modalità di somministrazione dell anagrelide prevede un inizio della terapia al dosaggio di 05. mgx 2/die per 7 giorni, incrementando il dosaggio di 0.5 mg/settimana fino a normalizzazione della conta piastrinica, frazionando la somministrazione ogni 8 ore L'anagrelide può avere effetti collaterali, quali cefalea, ritenzione idrica, disturbi gastrointestinali, cardiovascolari e neurologici. Particolare attenzione deve essere posta nella scelta dei pazienti a cui somministrare tale farmaco. I pazienti 12

13 cardiopatici non dovrebbero effettuare tale cura. E' indicata una valutazione elettrocardiografia ed ecocardiografica prima e durante il trattamento. Sono oggi disponibili i risultati di uno studio inglese su una serie molto ampia di pazienti (N Engl J Med, July 7, 2005): tale studio confrontava l'anagrelide con l'idrossiurea in pazienti con trombocitemia essenziale ad alto rischio. I risultati di questo studio comparativo indicano che o ANA + ASA e HU + ASA sono ugualmente efficaci nella riduzione a lungo termine delle piastrine o HU + ASA riduce le piastrine in un tempo minore i pazienti in trattamento con anagrelide hanno un maggior rischio di trombosi arteriose, di emorragie e di evoluzione in mielofibrosi, mentre i pazienti in trattamento con idrossiurea hanno un maggior rischio di trombosi venose. Idrossiurea. L'idrossiurea (Oncocarbide) è un farmaco antimetabolita sintetizzato nel 1869 che inibisce la sintesi del DNA attraverso l inibizione della ribonucleotide reduttasi. E ben assorbita per os ed eliminata per via renale; ha una rapida clearance con emivita plasmatici di circa 2 ore. In genere si somministra alla dose iniziale di mg al giorno. Consente un buon controllo delle complicanze vascolari ed i pazienti godono di buona qualità di vita. Gli effetti collaterali sono poco frequenti e reversibili: o reazione idiosincrasia febbrile (rarissima) o rari casi di alveolite allergica o anemia e leucopenia o lesioni cutanee (melanodermia e melonoonichia, manifestazioni lichenoidi, ulcere cutanee e mucose L HU è quindi un farmaco efficace e maneggevole di cui è dimostrata la capacità di ridurre l incidenza delle complicanze trombotiche nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale a basso rischio. Nessuno studio randomizzato è stato in grado di dimostrare una aumentata incidenza di evoluzione in mielofibrosi o leucemia acuta o tumori solidi nei pazienti con trombocitemia essenziale trattati. Pipobromano Il pipobromano (Vercite) è un farmaco alchilante molto attivo nella TE e in genere ben tollerato, molto maneggevole, si somministra per bocca alla dose iniziale di 0,7 mg per Kg di 13

14 peso corporeo al giorno e consente di ottenere il controllo della malattia in pressoché tutti i pazienti. Una volta raggiunta la risposta, la dose va modulata in base al valore delle piastrine, in genere 0,5 mg per Kg di peso corporeo al giorno. Consente un buon controllo delle complicanze vascolari ed i pazienti godono di una buona qualità di vita. Busulfano Agente alchilante somministrabile per via orale per cicli di 7 giorni al mese alla dose di 4 mg/die, efficace nel ridurre i livelli piastrinici in >90% del pazienti e con possibilità di ottenere delle risposte prolungate nel tempo, con lunghi intervalli di sospensione della terpia e senza necessità di controlli ravvicinati una volta raggiunta la risposta. Tuttavia vi è il rischio di una grave mielodepressione, di tossicità polmonare e gonadica. Inoltre è stata dimostrata l alta incidenza di evoluzione il leucemia acuta e neoplasie secondarie in paziente trattai con busulfano e poi con HU. Per cui le attuali indicazioni alla somministrazione di busulfano sono: o Pazienti >75 anni o Resistenza o intolleranza alla idrossiurea o Pazienti con difficoltà ad assumere terapie per lunghi periodi Interferone. L'alfa-interferone possiede una spiccata attività antiproliferativa sulla linea megacariocitaria. Il farmaco ha documentato una buona efficacia nella trombocitemia essenziale ottenendo una risposta ematologica nel 70-80% circa dei pazienti alla dose di 9 MU alla settimana. I problemi legati all'impiego dell'alfa-interferone sono la somministrazione (sottocutanea tre volte alla settimana) e gli effetti collaterali che impongono l'interruzione del trattamento nel 20-30% dei pazienti. L'assenza di rischio mutageno o teratogeno lo rende particolarmente indicato per i pazienti più giovani. Sono disponibili i primi risultati di studi con una formulazione peghilata dell'alfa-interferone (Peg-interferone). Il vantaggio rispetto alla formulazione standard è l'impiego di una singola dose settimanale. Efficacia ed effetti collaterali sono simili all'ifn standard. GRAVIDANZA E TROMBOCITEMIA ESSENZIALE 14

15 Un problema molto delicato nella gestione delle giovani donne con trombocitemia essenziale è la gravidanza perché vi è un rischio poco superiore alla popolazione generale di aborto nel primo trimestre per lo più causato da infarti multipli a livello placentare. Comunque la gravidanza non è controindicata nelle donne con trombocitemia essenziale e in caso di necessità di terapia la scelta deve essere per l interferone, privo di azione teratogena. Le attuali indicazioni farmacologiche per il trattamento della trombocitemia essenziale si possono così riassumere: (tabella 4) < 18 aa ANA o IFN >18 <40 aa >40 < 60 aa > 60< 70 aa Maschio o Maschio o femmina senza femmina senza HU Potenzialità di Potenzialità di gravidanza gravidanza ANA o IFN Femmina con potenzialità di gravidanza ANA o IFN Femmina con potenzialità di gravidanza > 70 aa HU O PB O BU IFN IFN Soggetto con storia di trombosi HU IL FUTURO Un recente studio prospettico (Lancet 2005) ha analizzato la presenza della mutazione JAK2 V617F in paziente con TE a basso ed intermedio grado di rischio. E stato possibile così dividere i pazienti in due sottopopolazioni, V617F positivi e negativi. I primi dimostravano avere molti aspetti simili alla policitemia vera, come livelli di emoglobina e di neutrofili significativamente più alti, una maggiore eritreo- e granulocitopoiesi midollare, una più elevata tendenza al tromboembolismo venoso, una maggiore incidenza alla 15

16 trasformazione in policitemia, più bassi livelli sierici di eritropoietina e di ferritina. Questi dati sembrano suggerire che in realtà le due forme di sindrome mieloproliferativa cronica devono essere viste non come entità distinte ma come un continuum. I soggetti V617F negativi, peraltro, dimostravano avere una tipica sindrome mieloproliferativa con le anormalità citogenetiche, il midollo ipercellulare con le anomalie megacariocitiche, over-espressione di PRV-1 e un maggiore rischio di evoluzione in mielofibrosi e/o leucemia. Sembra quindi che si possano delineare due tipi di TE, biologicamente diverse. Questo è ancora più importante se si considera che le TE con mutazione V617F sono più sensibili alla HU rispetto alla altra popolazione negativa per la trasformazione, che sembra richiedere dosi maggiori di farmaco per controllare la conta piastrinica, a scapito di altre citopenie. Infine JAK2 potrà rappresentare in futuro un target per una terapia mirata. 16