Distrofia muscolare di Duchenne Chang-Yong Tsao, MD*

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1 Articolo neurologia Distrofia muscolare di Duchenne Chang-Yong Tsao, MD* Dichiarazione dell autore Il Dott. Tsao dichiara l assenza di conflitto di interesse relativamente al presente articolo. Il presente commento non contiene discussioni di un impiego non approvato/per uso sperimentale di un prodotto/strumento commerciale. SANITANOVA è accreditata dalla Commissione Nazionale (Albo Provider n 12 del 10/06/2010) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Abbreviazioni Spunto formativo ALT: alanine aminotransferase = alanina aminotransferasi AST: aspartate aminotransferase = aspartato aminotransferasi BMD: Becker muscular dystrophy = distrofia muscolare di Becker CK: creatine kinase = creatina chinasi DMD: Duchenne muscular dystrophy = distrofia muscolare di Duchenne EMG: elettromiografia GGTP: -glutamic transpeptidase = -glutamil transpeptidasi 1. La distrofia muscolare di Duchenne (Duchenne muscular dystrophy = DMD) può essere confusa con epatopatia a causa degli elevati valori plasmatici di alanina aminotransferasi (alanine aminotransferase = ALT) e aspartato aminotransferasi (aspartate aminotransferase = AST). Talvolta, soprattutto nello stadio precoce, quando il bambino non presenta debolezza muscolare evidente o progressiva, il paziente potrebbe essere occasionalmente sottoposto a inutile biopsia epatica o ad altre procedure diagnostiche gastrointestinali. Quando si visita un bambino in età prescolare con ritardo della deambulazione e difficoltà nella corsa, come pure con elevati livelli di ALT e AST, è utile effettuare il dosaggio della creatina chinasi (creatin kinase = CK) e della -glutamil transpeptidasi ( -glutamic transpeptidase = GGTP). Se si riscontrano valori plasmatici elevati di CK ma normali di GGTP è più probabile una miopatia. 2. In un maschietto d età inferiore a 5 anni se il valore plasmatico di CK è di almeno 50 volte quello normale, i muscoli dei polpacci sono ingrossati e l assetto ereditario è compatibile con un tratto recessivo X-linked, quella di DMD è la diagnosi più probabile. Lo studio della mutazione del gene della distrofina confermerà la diagnosi di DMD se si rileva una mutazione out-of-frame. Obiettivi Ultimata la lettura della presente monografia di aggiornamento, i lettori dovrebbero essere in grado di: 1. Conoscere gli aspetti clinici della DMD. 2. Conoscere la storia naturale e le complicanze tardive delle distrofie muscolari. 3. Conoscere la diagnosi differenziale di debolezza muscolare e aumento del valore plasmatico di creatina chinasi. 4. Conoscere le indagini di laboratorio disponibili per diagnosticare le miopatie dell infanzia. 5. Formulare una diagnosi differenziale in un paziente con miopatia acquisita. Caso clinico Un bambino di 4 anni di età viene visitato nell ambulatorio del suo pediatra per la valutazione di un andatura sulle punte e un ritardo della deambulazione autonoma all età di 2 anni. All esame obiettivo presenta ipertrofia dei muscoli di entrambi i polpacci e per alzarsi da terra spinge sul pavimento e sulle cosce. Il suo valore plasmatico di creatina chinasi (creatine kinase = CK) è di U/L (intervallo di normalità, U/L). L indagine ematica sul gene della distrofina mostra una delezione out-of-frame dell esone 45. Anche lo zio materno aveva ipertrofia dei muscoli del polpaccio e debolezza muscolare e non era in grado di camminare dopo i 10 anni d età. Al bambino viene posta diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne (Duchenne muscular dystrophy = DMD). Definizione delle distrofie Le distrofie muscolari sono costituite da un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da degenerazione muscolare progressiva, debolezza e atrofia. Tra le distrofie muscolari la DMD è la forma più comune e grave dell infanzia. Essa è causata da muta- *Department of Clinical Pediatrics and Neurology, College of Medicine, The Ohio State University, Columbus, OH. 55

2 zioni del gene della distrofina e viene quindi classificata come distrofinopatia. La maggior parte dei ragazzi con DMD non sono in grado di camminare dopo l età di 12 anni. La distrofia muscolare di Becker (Becker muscular dystrophy = BMD) è una patologia allelica lieve rispetto alla DMD, con perdita della deambulazione autonoma dopo i 16 anni di età. Sia la DMD sia la BMD vengono ereditate come malattie recessive X-linked. In ciascuna gravidanza le madri portatrici hanno una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione DMD. I figli che ereditano la mutazione saranno colpiti; le figlie che ereditano la mutazione diventano portatrici, presentano spesso aumento della CK e possono manifestare cardiomiopatia, debolezza muscolare o crampi muscolari. Epidemiologia della DMD e della BMD La DMD e la BMD sono causate da mutazioni del gene della distrofina situato su Xp21.2, che colpiscono 1 su maschi nati vivi. (1) Il gene della distrofina è il più grande gene umano: contiene 79 esoni e codifica per la proteina distrofina (427 kda). La maggior parte delle mutazioni sono dovute a delezioni (65%); altre mutazioni sono duplicazioni e mutazioni puntiformi. Un terzo dei nuovi casi sono indotti da mutazioni spontanee. Le mutazioni out-of-frame (note anche come frameshift) del gene della distrofina nella DMD alterano classicamente la reading frame, determinano l assenza della produzione della proteina muscolare distrofina e provocano grave debolezza muscolare. (2)(3) La BMD, una distrofia muscolare più lieve con deficit di distrofina, è dovuta a mutazione in-frame del gene della distrofina, che consente la produzione di distrofina anomala o semifunzionale, con una conseguente debolezza muscolare meno grave. La BMD si verifica con minor frequenza ed è stata riportata avere un incidenza di 1 su maschi nati vivi. (3) Patogenesi della DMD e della BMD La distrofina si localizza sulla membrana muscolare ed è necessaria per la stabilità di quest ultima. Essa fa parte del complesso proteico citosolico (Figura) (complesso distrofina-glicoproteina), che comprende anche i sarcoglicani e i distroglicani nella membrana muscolare, e connette il citoscheletro subsarcolemmale alla proteina laminina- 2 nella matrice extracellulare. Con le mutazioni del gene distrofina ha luogo una riduzione o l assenza di distrofina, sarcoglicani e distroglicani. Il risultato finale si traduce in lacerazione della membrana, necrosi muscolare e fibrosi, che esitano nella distrofia muscolare. L espressione della distrofina si osserva non soltanto nei muscoli scheletrici ma anche in quelli lisci, nel muscolo cardiaco e nel cervello. Pertanto i bambini con DMD o BMD possono sviluppare anche problemi a livello di cuore, apparato gastrointestinale e sistema nervoso centrale. Aspetti clinici della DMD e della BMD I pazienti affetti da DMD spesso presentano ritardo della deambulazione e difficoltà nella corsa. Prima dei 5 anni d età i bambini affetti camminano con un andatura a base allargata, ondeggiante e in lordosi. Quando si alzano da terra i pazienti rivolgono il volto a terra e usano le mani per sollevarsi dal pavimento e poi spingono sulle cosce per raggiungere la postura eretta (segno di Gowers) a causa della debolezza muscolare prossimale. I muscoli del polpaccio e della coscia sono inizialmente ingrossati a causa di una vera ipertrofia muscolare, ma in seguito si verifica necrosi muscolare e la massa muscolare viene sostituita da tessuto adiposo e connettivale. A circa 6 anni di età si manifestano spesso contratture del tendine d Achille, con conseguente andatura sulle punte. Le contratture della fascia ileotibiale spesso limitano la flessione dell anca. La debolezza muscolare progredisce, interrompendo la deambulazione indipendente a circa 12 anni di età. Quando i ragazzi sono costretti alla sedia a rotelle subentrano contratture di gomiti e ginocchia. La scoliosi si verifica raramente prima degli 11 anni di età; tuttavia, dopo la perdita della deambulazione indipendente, si sviluppa rapidamente una scoliosi progressiva. Anche la progressiva debolezza dei muscoli respiratori può contribuire a una patologia toracica ostruttiva e restrittiva, compromettendo in questo modo la funzione polmonare. Insufficienza respiratoria e polmonite sono spesso causa di morte dei pazienti tra il secondo e il terzo decennio di vita. L interessamento cardiaco è di solito asintomatico all inizio del decorso; tuttavia si riscontrano frequentemente varie alterazioni elettrocardiografiche, tra cui accorciamento dell intervallo PR, onde R alte alle precordiali destre e onde Q profonde e strette nelle sinistre. (4) Si possono riscontrare tachicardia sinusale, contrazioni atriali e ventricolari premature e altre aritmie cardiache. La cardiomiopatia si presenta a un età media di circa 15 anni, (5) e in tarda adolescenza è di solito presente un insufficienza cardiaca congestizia, che può causare la morte nel 20% dei pazienti con DMD. La risonanza magnetica cardiaca (6) e l ecocardiografia potranno rilevare alterazioni cardiache. L autopsia può dimostrare la fibrosi miocardica nella parete ventricolare sinistra posterobasale. (3)(7) Nei pazienti con DMD si possono osservare talvolta dilatazione gastrica acuta con vomito, dolore e distensione addominale intensi a seguito di ipomotilità gastrica, derivante dal deficit di distrofina nella muscolatura liscia dello stomaco. È stata occasionalmente riportata compromissione intellettiva a causa di alterazioni della distrofina in sede cerebrale. Si possono rilevare anche disturbo da deficit dell attenzione con iperattività e difficoltà di apprendimento. (3) Nei pazienti con DMD, soprattutto quando trattati con corticosteroidi, si rilevano altresì riduzione della densità ossea e aumento delle fratture delle ossa lunghe e della colonna vertebrale. 56

3 Citoplasma Sarcolemma Lamina basale Matrice extracellulare Nucleo Perlecano Agrina lamina nesprina Biglicano Sarcoglicani Figura. Rappresentazione schematica della localizzazione delle proteine a livello di muscolo, sarcolemma e matrice extracellulare correlate alle varie forme di distrofia muscolare congenita. DG=distroglicano; DYB, dystrobrevin=distrobrevina; ER, endoplasmic reticulum=reticolo endoplasmatico; L4=dominio 4; LE=dominio E; LG=dominio G; LN=dominio N (dominio della lamina); SY, syntrophin=sintrofina. Riproduzione autorizzata dagli Annals of Neurology. (6) I pazienti con BMD presentano debolezza muscolare prossimale dopo i 5 anni di età, ma possono mantenere una deambulazione indipendente dopo i 16 anni. I pazienti con BMD conservano anche la forza antigravitazionale dei muscoli flessori del collo, il che permette la differenziazione dai pazienti con DMD che non hanno mai forza antigravitazionale nei muscoli flessori del collo già nei primi anni di vita. La cardiomiopatia è comune nei pazienti con BMD e può causare insufficienza cardiaca congestizia e morte. L età del decesso oscilla tra il quarto e il sesto decennio di vita. ER Laminina Collagene VI Apparato di Golgi Integrina 7 Diagnosi differenziale delle miopatie genetiche Un bambino in età prescolare con debolezza muscolare attira spesso l attenzione del suo medico di base a causa del ritardo della motricità grossolana, dell andatura sulle punte, della difficoltà a camminare o salire le scale e delle cadute. Quando in un bambino in età prescolare si manifesta debolezza muscolare prossimale con aumento del livello plasmatico di CK di almeno 50 volte superiore al valore normale e l assetto genetico famigliare è compatibile con un carattere recessivo X-linked (interessa soltanto i soggetti di sesso maschile della linea materna), la diagnosi più probabile è quella di distrofinopatia (DMD o BMD). Lo studio della mutazione del gene della distrofina può confermare la diagnosi di DMD (mutazione outof-frame) o di BMD (mutazione inframe). Nei bambini, tuttavia, la debolezza muscolare con aumento del livello plasmatico di CK si può osservare anche in altre miopatie genetiche, tra cui la distrofia miotonica di tipo 1, le distrofie muscolari congenite, le distrofie muscolari dei cingoli, la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, le miopatie congenite, la paralisi periodica, la miotonia congenita e le miopatie metaboliche (glicogenosi, miopatie da accumulo lipidico e patologie mitocondriali) (Tabella 1). Tra le altre malattie genetiche che causano debolezza muscolare e aumento dei livelli sierici di CK nei bambini si dovrebbero includere anche la sindrome miastenica congenita e l atrofia muscolare spinale. La distrofia muscolare di Emery-Dreifuss è una distrofia muscolare rara e lentamente progressiva che inizialmente provoca debolezza muscolare e atrofia nel distretto omero-peroneale, contratture precoci di gomiti, caviglie e collo, e frequenti aritmie cardiache, difetti di conduzione o grave cardiomiopatia. I valori plasmatici di CK possono essere normali o elevati fino a 20 volte la norma. La distrofia muscolare di Emery-Dreifuss può essere ereditata come malattia X-linked e causata da mutazioni del gene EMD o del gene FHL1; tuttavia può essere anche una 57

4 malattia dominante o autosomica ed essere provocata da mutazioni del gene LMNA. (3) La distrofia miotonica di tipo 1 è una distrofia muscolare autosomica dominante che può presentarsi come forma congenita con grave debolezza muscolare generalizzata, debolezza facciale, piede torto, difficoltà di alimentazione e grave distress respiratorio che richiede supporto ventilatorio. La distrofia miotonica classica di tipo 1 si manifesta nella tarda infanzia con predominanza di debolezza muscolare distale nelle mani, nella porzione distale delle gambe, nel collo, nel volto e miotonia. I livelli plasmatici di CK possono essere normali o leggermente elevati. La distrofia miotonica di tipo 1 è dovuta all espansione di una ripetizione trinucleotidica CTG ( 50 CTG ripetizioni) nella regione non codificante del gene DMPK. Le distrofie muscolari dei cingoli sono un raro gruppo eterogeneo di distrofie muscolari genetiche attualmente costituito da 16 sottotipi autosomici recessivi e 8 sottotipi autosomici dominanti. Esse si manifestano come distrofie Tabella 1. Aspetti chiave delle miopatie genetiche Miopatie genetiche Distrofia muscolare di Duchenne Distrofia muscolare di Becker Distrofia miotonica di tipo 1 Distrofie muscolari congenite Distrofie muscolari dei cingoli Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss Encefalopatia mitocondriale Malattia di Pompe Deficit sistemico primitivo di carnitina Miotonia congenita Paralisi periodica Miopatia congenita Aspetti chiave Progressiva debolezza dei muscoli di arti-cingoli, esordio prima dei 5 anni d età, perdita della deambulazione dopo i 12 anni, cardiomiopatia Progressiva debolezza dei cingoli, esordio dopo i 5 anni d età, deambulazione dopo i 15 anni, cardiomiopatia Tipo congenito: esordio alla nascita, debolezza e ipotonia generalizzate, insufficienza respiratoria Tipo classico: esordio in tarda infanzia; debolezza dei muscoli distali delle mani e delle gambe, di collo e viso; miotonia Esordio alla nascita o nella prima infanzia, ipotonia, grave debolezza generalizzata, contratture articolari, malformazioni di occhi e cervello, cardiomiopatia, colonna rigida Progressiva debolezza dei cingoli, esordio dalla prima infanzia fino all adolescenza Debolezza dei muscoli facciali e degli stabilizzatori della scapola o dorsi-flessori del piede, esordio prima dei 20 anni d età Progressiva debolezza muscolare in sede omeroperoneale; contratture precoci di gomiti, caviglie e collo; aritmie cardiache; esordio dall infanzia fino all adolescenza Oftalmoplegia esterna, debolezza dei muscoli prossimali, cardiomiopatia, sordità neurosensoriale, emicrania, diabete mellito, atassia, convulsioni; età di esordio dalla nascita in tutte le fasce d età Debolezza e ipotonia generalizzate, cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza respiratoria, difficoltà di alimentazione; esordio dalla nascita all infanzia Debolezza dei muscoli prossimali, ipotonia, cardiomiopatia, esordio nella prima infanzia Ipertrofia muscolare, miotonia, debolezza muscolare, esordio dalla nascita all infanzia Paralisi flaccida ripetuta delle quattro estremità, debolezza muscolare, esordio tra 1 e 20 anni d età Grave debolezza generalizzata, ipotonia, debolezza facciale, oftalmoplegia, esordio alla nascita o nella prima infanzia Indagine Mutazione out-of-frame del gene della distrofina Mutazione in-frame del gene della distrofina Ripetizioni CTG nel tipo congenito; Ripetizioni CTG nel tipo classico Mutazioni di geni multipli delle distrofie muscolari congenite Mutazioni di geni multipli delle distrofie muscolari dei cingoli Mutazione da riduzione di D4Z4: ripetizione 1 10 Mutazioni dei geni EMD, FHL1 e LMNA Mutazioni del DNA mitocondriale o nucleare Mutazioni del gene dell -glicosidasi acida Mutazione del gene SLC22A5 Mutazione del gene CLCN1 Mutazioni del gene CACNA1S, del gene SCN4A e del gene KCNJ2 Mutazioni del gene MTM1, del gene RYR1, del gene DNM2 e del gene BIN1 58

5 zione genica per diagnosi specifiche. (10) La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale è una patologia autosomica dominante e si manifesta con debolezza dei muscoli facciali e stabilizzatori della scapola o dorsiflessori del piede ma senza debolezza dei muscoli oculari e bulbari prima dei 20 anni d età. Si tratta di una distrofia muscolare lentamente progressiva e correlata a contrazioni (1-10 unità ripetute vs alleli normali) delle sequenze ripetute matrice D4Z4 di uno specifico aplotipo del cromosoma 4q35. In questa regione quella del DUX4 è stata proposta come alterazione genica responsabile, ma ulteriori studi indicano in maniera più accurata che si instaurano condizioni genetiche che consentono l espressione di DUX4 con attivazione di una cascata di geni miotossici, compresi i fattori di trascrizione p53 e PITX1 coinvolti nell apoptosi e nell atrofia musconeurologia distrofia muscolare di Duchenne Tabella 2. Distrofie muscolari dei cingoli dell infanzia Tipo di distrofia muscolare dei cingoli Gene Ereditarietà Proteina 2A CAPN3 Autosomica Calpaina 3 2C SGCG Autosomica -Sarcoglicano 2D SGCA Autosomica -Sarcoglicano 2E SGCB Autosomica -Sarcoglicano 2F SGCD Autosomica -Sarcoglicano 2G TCAP Autosomica Teletonina 2H TRIM32 Autosomica Tripartite motif containing 32 2I FKRP Autosomica Proteina correlata alla fukutina 2J TTN Autosomica Titina 2K POMT1 Autosomica Proteina O-mannosiltransferasi 1 2M FKTN Autosomica Fukutina 2N POMT2 Autosomica Proteina O-mannosiltransferasi 2 2O POMGNT1 Autosomica Proteina O-mannosio 1,2-N acetilglucosaminiltransferasi 1 2P DAG1 Autosomica Distroglicano 1B LMNA Autosomica Lamina A/C dominante 1C CAV Autosomica Caveolina-3 dominante muscolari con esordio nell infanzia o in età adulta, con progressiva debolezza muscolare e atrofia, più prossimale che distale, variano da molto lievi a gravi, e sono causate da mutazioni di geni multipli diversi dal gene della distrofina. I livelli plasmatici di CK sono di solito da moderatamente elevati a molto elevati. I prelievi bioptici di tessuto muscolare sono utili per le indagini istopatologiche e l immunomarcatura per la rilevazione di alterazioni della proteina, e l analisi del DNA è lo standard aureo per stabilire la specifica forma di distrofia muscolare dei cingoli. Le distrofie muscolari dei cingoli si osservano più comunemente nei bambini (Tabella 2). (8)(9) Le distrofie muscolari congenite si manifestano classicamente alla nascita o nella prima infanzia con ipotonia, grave debolezza muscolare (prossimale più che distale) e contratture articolari e possono anche presentarsi con malformazioni oculari o cerebrali, cardiomiopatia e colonna vertebrale rigida. Le distrofie mu - scolari congenite, che sono anche meno frequenti della DMD e della BMD, sono causate da mutazioni di più geni, compresi quelli che codificano per proteine strutturali della matrice extracellulare e proteine del sarcolemma esterno (laminina- 2; col lagene 6A1, 6A2 e 6A3; integrina 7; e integrina 9); geni che co - dificano glicosiltransferasi che in - fluenzano la glicosilazione di -di - stroglicano, che sono associati alla distrofia muscolare congenita di Fukuyama, alla malattia muscolo-occhio-cervello, alla sindrome di Walker-Warburg e ad altre varianti di distrofia muscolare congenita (POMT1, POMT2, POM- GNT1, FKTN, FKRP, e LARGE); geni che codificano proteine dell involucro nucleare (LMNA e nesprina); e il gene SEPN1 nel reticolo endoplasmatico. Le distrofie muscolari congenite si trasmettono prevalentemente come carattere autosomico recessivo ma si presentano come raro tratto autosomico dominante nelle distrofie mu scolari congenite LMNA-correlate e correlate al collagene 6A1, 6A2, e 6A3. I livelli plasmatici di CK variano da normali a moderatamente elevati. La colorazione immunoistochimica del tessuto mu scolare può evidenziare specifiche carenze proteiche e contribuisce a orientare le indagini di muta- 59

6 lare. I livelli plasmatici di CK variano dalla normalità a 5 volte il valore normale ( UI/L). (11)(12) Le miopatie congenite sono costituite da un gruppo di rare miopatie con alterazioni strutturali o di sviluppo ma senza alterazioni distrofiche nei muscoli e causate da diverse mutazioni geniche, come la miopatia miotubulare (gene MTM1), la miopatia central core (gene R R1) e la miopatia centronucleare (geni DNM2, BIN1 e R R1). Esse si manifestano di solito alla nascita o nella prima infanzia con grave debolezza e atrofia muscolare generalizzata, ipotonia, debolezza facciale e oftalmoparesi. La maggior parte delle miopatie congenite si trasmette per via ereditaria come tratto autosomico dominante o recessivo, tranne la rara forma X-linked di miopatia miotubulare. I livelli plasmatici di CK sono normali o quasi normali. Le malattie mitocondriali sono clinicamente e geneticamente gruppi eterogenei di disturbi che derivano da disfunzioni della catena respiratoria mitocondriale e sono causati da mutazioni del DNA mitocondriale o nucleare. Le patologie mitocondriali possono interessare un singolo organo, come gli occhi nella neuropatia ottica ereditaria di Leber, ma il più delle volte colpiscono più organi, soprattutto quelli altamente dipendenti dal metabolismo aerobio, come il cuore, i muscoli scheletrici e il cervello. Si possono presentare a qualsiasi età e possono essere sindromiche, come l encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simil-ictali, o non sindromiche. La biopsia dei muscoli scheletrici può rivelare fibre raggiate rosse, fibre raggiate blu o mitocondri anomali, suggestivi di una mitocondriopatia. Le malattie mitocondriali dovute a mutazioni di geni nucleari vengono ereditate come tratti autosomici dominanti o recessivi; quelle dovute a mutazioni del DNA mitocondriale vengono trasmesse per via ereditaria dalla madre. I livelli plasmatici di CK variano da normali a moderatamente elevati. La concentrazione di lattato nel plasma o nel iquido cerebrospinale è spesso elevata. Per la diagnosi definitiva sono indicate indagini per la ricerca di mutazioni del DNA mitocondriale o del DNA nucleare. La glicogenosi di tipo 2 (malattia di Pompe), una malattia autosomica, a causa di mutazioni del gene dell -glucosidasi, si manifesta spesso nella prima infanzia con debolezza e ipotonia generalizzate, cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza respiratoria, difficoltà di alimentazione e perdita dell udito, ma può anche presentarsi con debolezza muscolare prossimale e insufficienza respiratoria, senza cardiomiopatia nell infanzia o nell età adulta. I livelli plasmatici di CK sono aumentati fino a U/L. La biopsia muscolare rivela un aumento del deposito di glicogeno sotto forma di vacuoli lisosomiali di differente entità. In assenza di terapia enzimatica sostitutiva i pazienti con malattia di Pompe infantile di solito muoiono nel primo anno di vita a causa di progressiva ostruzione all efflusso del ventricolo sinistro. Nella malattia infantile di Pompe si osserva un deficit completo di -glucosidasi, mentre nella malattia di Pompe tardiva si riscontra un deficit parziale dell enzima. La miopatia da accumulo di lipidi è caratterizzata da un aumento del deposito di lipidi nei muscoli scheletrici. Il tipo più importante, la carenza primitiva sistemica di carnitina, una malattia autosomica, può manifestarsi nella prima infanzia con debolezza muscolare prossimale, cardiomiopatia, e ipotonia, e in mancanza di trattamento con supplementazione di carnitina si verifica decesso precoce a causa di insufficienza cardiaca. Essa è causata da una mutazione del gene SLC22A5. I livelli plasmatici di CK sono aumentati, ma i valori di carnitina totale, libera e acilata risultano molto bassi ( 10% del normale). La miotonia congenita è una rara malattia muscolare infantile dovuta alla mutazione del gene del canale del cloro CLCN1. Si trasmette per via ereditaria come tratto autosomico dominante o recessivo. È caratterizzata da rigidità muscolare a seguito della miotonia, attenuata da un breve esercizio. I muscoli sono di solito ipertrofici. I livelli plasmatici di CK possono essere elevati fino a 4 volte la norma. Talvolta si può osservare debolezza muscolare prossimale e distale. Tuttavia, a differenza della distrofia miotonica di tipo 1, non si riscontrano cataratta precoce, difetti della conduzione cardiaca e alterazioni endocrine. La paralisi periodica è caratterizzata da episodi ripetuti di paralisi flaccida dei 4 arti, aumento dei livelli plasmatici di CK (talora fino a 10 volte quello normale) e potassiemia variabile da bassa a normale o elevata. La paralisi flaccida ipokaliemica può durare da poche ore ad alcuni giorni. La paralisi periodica compare spesso dopo l esercizio e dopo pasti ricchi in carboidrati. Alcuni pazienti con paralisi periodica ipokaliemica possono sviluppare debolezza muscolare persistente. Nei pazienti con paralisi periodica ipokaliemica si deve controllare il livello plasmatico di ormone tireostimolante, tiroxina libera e triiodotironina libera. Se il livello di ormone tireostimolante è basso ma quello di tiroxina e triiodotironina libera è elevato l ipertiroidismo da paralisi tireotossica periodica sarebbe la causa di paralisi periodica ipokaliemica e i pazienti dovrebbero essere sottoposti a trattamento per l ipertiroidismo. La paralisi periodica tireotossica è quindi distinta dalla paralisi periodica genetica ipokaliemica. La paralisi periodica ipokaliemica è stata associata a mutazioni del gene del canale del calcio CACNA1S e al gene del canale del sodio SCN4A. La paralisi periodica iperkaliemica è associata a mutazioni genetiche del canale del sodio SCN4A. Essa si verifica spesso in concomitanza all assunzione di alimenti ricchi in potassio o durante il riposo dopo esercizio fisico. La sindrome di Andersen-Tawil è caratterizzata da paralisi flaccida, aritmie ventricolari, intervallo QT prolungato e dismorfismi facciali, come ipertelorismo oculare, orecchie con basso impianto e mandibola piccola. A questa sindro- 60

7 me si associano mutazioni del gene del canale del potassio KCNJ2. La sindrome miastenica congenita è una rara malattia genetica della giunzione neuromuscolare e si manifesta dalla prima infanzia con affaticabilità e debolezza muscolare, che possono includere debolezza facciale, ptosi, debolezza alle 4 estremità, difficoltà di alimentazione o distress respiratorio. Il muscolo cardiaco e la muscolatura liscia non sono interessati. Non sono presenti anticorpi anti-recettore dell acetilcolina e anti-chinasi muscolo-specifica come si osserva invece nella miastenia gravis. Inoltre non si verifica alcun miglioramento con la terapia immunosoppressiva. La sindrome miastenica congenita viene trasmessa per via ereditaria con modalità autosomica o dominante. I livelli plasmatici di CK variano dalla norma a 10 volte la normalità. Di questo disturbo sono responsabili mutazioni di più geni che codificano per proteine della giunzione neuromuscolare. L atrofia muscolare spinale è caratterizzata da progressiva debolezza muscolare, più grave nei muscoli prossimali rispetto a quelli distali, in seguito alla degenerazione dei neuroni motori anteriori e dei nuclei del tronco cerebrale e all assenza dei riflessi tendinei profondi. Il gene SMN1 è quello responsabile della malattia; il 95%-98% dei pazienti ha una delezione omozigote di SMN1 e il 2%-5% dei pazienti è eterozigote composto con una delezione o troncamento del gene SMN1 e una mutazione intragenica di SMN1. L atrofia muscolare spinale è una frequente patologia autosomica dell infanzia. La comparsa della debolezza varia dall epoca prenatale alla prima infanzia. I livelli plasmatici di CK variano da normali a leggermente elevati. I pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 1 non possono mai star seduti senza aiuto, e l insorgenza della malattia ha luogo prima dei 6 mesi di vita. I pazienti con malattia di tipo 2 possono star seduti bene quando collocati in posizione seduta, ma non potranno mai camminare autonomamente e l esordio è di solito tra i 6 e i 12 mesi di vita. I pazienti con malattia di tipo 3 sono in grado di camminare autonomamente e la comparsa di solito ha luogo dopo il 12 mese, durante l infanzia. I pazienti con esordio prenatale spesso presentano gravi contratture articolari (artrogriposi), diplegia facciale e insufficienza respiratoria. Scarso incremento ponderale, scoliosi, polmonite e disturbi del sonno sono complicanze frequenti dell atrofia muscolare spinale. Diagnosi differenziale delle miopatie acquisite La debolezza muscolare con un aumento del livello plasmatico di CK nei bambini si verifica anche in patologie acquisite, comprese le miopatie infiammatorie, e in quelle associate a malattie sistemiche, infezioni, miopatia da malattia critica, tossine, o farmaci (Tabella 3). La dermatomiosite giovanile è la più frequente miopatia idiopatica infiammatoria nei bambini; l età media di insorgenza è di 7 anni, ma il 25% dei pazienti giunge alla visita prima dell età di 4 anni. La dermatomiosite giova- Tabella 3. Aspetti chiave e indagini delle miopatie acquisite Miopatia acquisita Dermatomiosite giovanile Polimiosite giovanile Miosite infettiva Miopatia da malattia critica Miopatia tossica Miopatia endocrina Miosite overlap Altre miopatie infiammatorie Aspetti chiave Debolezza generalizzata, rash palpebrale eliotropo, placche di Gottron, trombi periungueali, esordio nell infanzia Debolezza generalizzata, assenza di rash eliotropo o placche di Gottron, esordio nell infanzia Debolezza muscolare con infezioni acute virali, batteriche e di altra natura Debolezza degli arti, difficoltà di svezzamento dal ventilatore dei pazienti in unità di terapia intensiva (senza cardio- o pneumopatie) Dolore muscolare, debolezza, mioglobinuria dopo esposizione a farmaci o tossine nei pazienti con pregressa miopatia Debolezza dei muscoli prossimali in varie endocrinopatie Dermatomiosite o polimiosite riscontrate con altre connettivopatie Debolezza muscolare riscontrata con malattie infiammatorie dell intestino, sarcoidosi, linfoma, leucemia e altre neoplasie Indagini Atrofia muscolare perifascicolare, infiammazione perivascolare (linfociti B e linfociti T CD4 + ) Infiammazione endomisiale (linfociti T CD8 + e macrofagi) Indagini sierologiche delle infezioni specifiche Perdita di miosina muscolare e necrosi Risoluzione o miglioramento dopo interruzione o rimozione delle tossine o dei farmaci Indagini endocrine specifiche per endocrinopatie Indagini reumatologiche specifiche Indagini specifiche per tumori maligni o sottostanti patologie infiammatorie 61

8 nile si presenta spesso con debolezza muscolare generalizzata (più grave nei muscoli prossimali), eruzione rossa o violacea eliotropa sulle palpebre, papule eritematose rilevate sopra le superfici articolari estensorie (placche di Gottron), e trombi o emorragie nelle anse del circolo capillare ungueale. I livelli plasmatici di CK variano da normale a 50 volte la norma. Allo stato attuale l origine è sconosciuta, ma le influenze genetiche e ambientali svolgono un ruolo. Si tratta di una malattia sistemica che colpisce muscoli scheletrici, cute, apparato gastrointestinale, rene, cuore, polmone, e altri organi. Sono coinvolte sia l immunità umorale sia quella cellulare. La biopsia di un muscolo scheletrico rivela in genere atrofia perifascicolare, fibrosi perimisiale, infiammazione perivascolare (linfociti B e linfociti CD4 ), e degenerazione e rigenerazione muscolare. Nel 30% dei pazienti si possono osservare calcificazioni distrofiche a livello di ginocchia, gomiti, dita e glutei, responsabili di ulcere cutanee, dolore, eritema locale, edema e contratture articolari. La vasculopatia intestinale può causare ulcerazioni, emorragie o perforazione. La dermatomiosite negli adulti comporta inoltre un rischio di una neoplasia sottostante, ma questo rischio è molto più basso o inesistente nei bambini. (13) Nei bambini la polimiosite giovanile, un altra miopatia infiammatoria idiopatica, si riscontra molto meno frequentemente della dermatomiosite. Sono stati segnalati casi sia nella prima sia nella seconda infanzia. L età media alla diagnosi è di 12 anni. Si presenta con debolezza muscolare generalizzata, più grave nei muscoli prossimali, ma senza l eruzione cutanea eliotropa sulle palpebre o le placche di Gottron. I livelli plasmatici di CK sono elevati, almeno 5-10 volte il valore normale. La biopsia muscolare rivela prevalenza di cellule infiammatorie in sede endomisiale (prevalentemente linfociti CD8 e macrofagi) che circondano fibre muscolari non necrotiche ma senza atrofia muscolare perifascicolare. Possono verificarsi anche artrite, contratture e interessamento intestinale. (13)(14) La miosite overlap viene diagnosticata quando si osservano la dermatomiosite giovanile o la polimiosite con altre reumopatie, quali lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, artrite giovanile idiopatica, sindrome di Sjögren, vasculite sistemica, malattia del tessuto connettivo misto, e malattia di Behçet. I livelli plasmatici di CK possono essere lievemente aumentati. (14) Altre miopatie infiammatorie si osservano in associazione ad altri disturbi infiammatori, come la malattia infiammatoria intestinale, la malattia celiaca e la sarcoidosi. Raramente in associazione alle miopatie infiammatorie si possono osservare linfoma, leucemia o altri tumori. (14) Sono state riportate infezioni virali associate alla miosite acuta, come quelle da virus influenzale, virus Coxsackie, virus di Epstein-Barr, echovirus, cytomegalovirus, virus dell immunodeficienza umana di tipo 1, virus parain- fluenzali e virus dell herpes simplex con debolezza muscolare e livelli plasmatici elevati di CK. Anche altre infezioni possono indurre debolezza muscolare e aumentare i livelli plasmatici di CK, tra cui infezioni batteriche (come quelle da stafilococco e la mionecrosi streptococcica), cisticercosi, trichinosi, toxoplasmosi, echinococcosi, malattia di Lyme, e infezioni fungine sistemiche, quale la sporotricosi. (14) Alcune endocrinopatie, come ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipoparatiroidismo, iperparatiroidismo, acromegalia, sindrome di Cushing e diabete mellito, possono essere associate a debolezza muscolare prossimale; i pazienti con ipotiroidismo, ipoparatiroidismo, iperparatiroidismo e acromegalia hanno anche aumento dei livelli plasmatici di CK. (14) La miopatia grave da malattia critica si osserva classicamente in pazienti in condizioni critiche, spesso con disfunzione e insufficienza multiorgano. In unità di terapia intensiva questi pazienti sono trattati con steroidi e bloccanti neuromuscolari. I pazienti sviluppano debolezza degli arti o difficoltà di svezzamento dal ventilatore ma non hanno cause non neuromusculari, come cardiopatie e pneumopatie. L aumento dei livelli plasmatici di CK varia da lieve a molto elevato. Si possono osservare perdita muscolare di miosina e necrosi muscolare. La riabilitazione precoce nell unità di terapia intensiva può migliorare il recupero funzionale e l autonomia dei pazienti. Anche farmaci e altre tossine possono causare debolezza muscolare e aumento dei livelli plasmatici di CK. Si dovrebbe sospettare una miopatia tossica quando un paziente senza una preesistente malattia muscolare sviluppa dolori muscolari, stanchezza, debolezza o mioglobinuria, in correlazione temporale alla somministrazione di un farmaco o all esposizione a una sostanza miotossica. È riportato che statine e farmaci ipocolesterolemizzanti, per quanto utili nel ridurre la colesterolemia delle lipoproteine ad alta densità e i rischi cardiovascolari, determinano debolezza muscolare, dolore, dolenzia e aumento di oltre 10 volte dei livelli plasmatici di CK nello 0,5% dei pazienti. Tra i diversi tipi di miopatie tossiche le statine provocano miopatia sia necrotizzante sia infiammatoria, clofibrato e alcol causano miopatia necrotizzante, i glucocorticoidi determinano atrofia delle fibre di tipo 2, l emetina determina miopatia miofibrillare, clorochina e amiodarone causano miopatia lisosomiale, colchicina e vincristina causano miopatia antimicrotubulare, D-penicillamina e interferone alfa sono responsabili di miopatia infiammatoria e zidovudina di miopatia mitocondriale. Anche ciclosporina e tacrolimus, quando associati alle statine, inducono miopatia tossica. Sostanze a uso ricreativo, quali cocaina, eroina, amfetamine e alcol, sono spesso usate in combinazione e possono causare rabdomiolisi. Contaminanti a base di L- triptofano, diuretici, amfotericina B e procainamide sono stati associati a miopatie tossiche. (14)(15) 62

9 Miastenia gravis neonatale transitoria In aggiunta a quanto detto finora, la miastenia gravis neonatale transitoria, una patologia della giunzione neuromuscolare, può manifestarsi con debolezza muscolare derivante dal passaggio transplacentare di anticorpi materni contro il sito recettoriale, tra cui anticorpi contro il recettore dell acetilcolina e anticorpi specifici per la chinasi muscolare. Il quadro clinico comprende ipotonia e debolezza generalizzate, suzione e pianto deboli, difficoltà di deglutizione e talvolta distress respiratorio. Di solito si rende evidente nei primi 2 giorni di vita e dura per 2-4 mesi. Di solito è efficace il trattamento con piridostigmina o neostigmina prima delle poppate. Raramente, nei casi gravi, possono essere necessarie la ventilazione assistita, immunoglobuline per via endovenosa o l exsanguinotrasfusione. Indagini di laboratorio delle miopatie Esami generali Il dosaggio della CK plasmatica è il primo esame di laboratorio per valutare le miopatie, siano esse genetiche o acquisite. Il valore di CK di un paziente può variare dalla normalità fino a 50 volte il livello normale. Nei pazienti con DMD il livello di CK è di almeno 10 volte e spesso fino a 100 volte la norma. In altre miopatie si osserva di solito un incremento inferiore di CK. Alanina aminotransferasi (alanine aminotransferase = ALT), aspartato aminotransferasi (aspartate aminotransferase = AST), aldolasi e lattato deidrogenasi derivano anch esse dai muscoli e possono avere livelli elevati nelle miopatie; pertanto, quando esse risultano elevate nel corso di un indagine sulla malattia di un paziente, è utile dosare sia il livello plasmatico di CK sia della -glutamil transpeptidasi ( -glutamic transpeptidase = GGTP ). Se si riscontrano livelli elevati di CK ma normali di GGTP è più probabile che si tratti di una miopatia e le epatopatie non sono causa di aumento di ALT, AST, aldolasi e lattato deidrogenasi. I livelli plasmatici di lattato possono risultare elevati nelle mitocondriopatie a riposo. I valori plasmatici e urinari di carnitina e acilcarnitina possono essere elevati nelle miopatie lipidiche. Quando le miopatie si associano a ipo- o ipertiroidismo si dovrebbero dosare nel plasma gli anticorpi antiormone tireostimolante, anti-ormoni tiroidei e anti-tiroide. La determinazione di velocità di eritrosedimentazione, proteina C-reattiva, anticorpi anti-nucleo, C3 e C4 può essere necessaria se si considera l ipotesi che una collagenopatia sia la causa della debolezza muscolare. Gli elettroliti plasmatici possono rivelare ipokaliemia o iperkaliemia nella paralisi periodica. Nelle miopatie metaboliche o in quelle lentamente progressive, come nella distrofia muscolare, si può rilevare la presenza di mioglobina a livello plasmatico e urinario. L elettromiografia (EMG) può rivelare alterazioni miopatiche, ma può anche essere normale nelle miopatie. I reperti EMGrafici possono includere potenziali d azione da miopatia, attività inserzionale anomala, onde positive, potenziali di fibrillazione, scariche miotoniche e scariche complesse ripetitive. I reperti EMGrafici miopatici sono aspecifici e devono essere associati a esami neurologici e a esami di laboratorio per la diagnosi corretta. Le indagini sulla conduzione nervosa risultano di solito anomale nelle neuropatie ma normali nelle miopatie. Stimolazioni nervose ripetitive sono utili nella diagnosi di malattie della giunzione neuromuscolare, quali miastenia gravis, botulismo infantile e sindrome miastenica, ma danno esiti normali nelle miopatie. La biopsia muscolare è indicata se gli elementi clinici e laboratoristici suggeriscono una miopatia. Per dimostrare le caratteristiche specifiche di una miopatia, per la biopsia si scelgono di solito i muscoli moderatamente deboli, mentre si dovrebbero evitare quelli gravemente deboli e i muscoli recentemente traumatizzati. I campioni di mu - scolo possono essere esaminati mediante analisi istologica generale, colorazioni e reazioni istochimiche, dosaggio quantitativo di enzimi specifici, valutazione in microscopia elettronica e mutazioni geniche specifiche. La biopsia muscolare classica in vari tipi di distrofie muscolari mostra una variabilità della dimensione delle fibre, aumento del tessuto connettivo intorno alle singole fibre muscolari e presenza di fibre muscolari necrotiche e in fase rigenerativa. Tuttavia colorazioni istochimiche specifiche con anticorpi anti-distrofina, destroglicani, sarcoglicani, laminina- 2 e altre proteine specifiche possono orientare ulteriori studi specifici su mutazioni geniche. Sui campioni di muscolo si possono effettuare anche particolari indagini istochimiche per miopatie da accumulo di lipidi, miopatie da accumulo di glicogeno e miopatie mitocondriali, seguite da dosaggio di enzimi specifici e indagini di mutazione genica. Per varie miopatie congenite si possono identificare specifiche anomalie strutturali. Per specifiche miopatie congenite si possono effettuare ulteriori indagini di mutazione genica. I prelievi bioptici di muscolo mostrano classicamente atrofia perifascicolare e infiammazione perivascolare (linfociti B e linfociti T CD4 ) nella dermatomiosite e cellule infiammatorie endomisiali (prevalentemente linfociti T CD8 e macrofagi) che circondano le fibre non necrotiche senza atrofia perifascicolare nella polimiosite. Indagini di imaging cerebrale La risonanza magnetica cerebrale spettroscopica può essere utile nel riscontro di un incremento di acido lattico. La risonanza magnetica cerebrale può mostrare alterazioni della sostanza grigia o della sostanza bianca, dei gangli della base, del talamo e del tronco encefalico suggestive di malattie mitocondriali. Nelle distrofie muscolari congenite causate da deficit della laminina- 2 si osservano altera- 63

10 Trattamento delle altre miopatie Per le altre distrofie muscolari, tra cui BMD, distrofia miozioni della sostanza bianca cerebrale. Nella malattia muscolo-occhio-cervello, nella distrofia muscolare congenita di Fukuyama e nella sindrome di Walker-Warburg si rilevano vari difetti della migrazione neuronale. Indagini genetiche La genetica molecolare è utile nella diagnosi di miopatie ereditarie e può evitare molte altre indagini tradizionali, quali EMG, esami della conduzione nervosa o perfino biopsie muscolari in alcune miopatie. Per esempio la DMD può essere diagnosticata da mutazioni del gene della distrofina nel sangue che mostrano mutazioni outof-frame e la BMD da mutazioni in-frame del gene della distrofina. La distrofia miotonica di tipo 1 può essere diagnosticata nel sangue attraverso l espansione di una ripetizione trinucleotidica CTG superiore a 50. Nel sangue si possono effettuare indagini di mutazione del DNA mitocondriale per le mutazioni più comuni, come per esempio per l encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica e la sindrome simil-ictale (mutazione 3243 A-G) e l epilessia mioclonica con fibre raggiate rosse (mutazione 8344 A-G). Trattamento della DMD Per il trattamento della DMD nei bambini d età superiore a 5 anni è raccomandato il prednisone a 0,75 mg/kg/die (dosaggio massimo, 40 mg/die) a fronte dei vantaggi dimostrati sulla forza e sulla funzione muscolare, in quanto può prolungare la deambulazione indipendente da pochi mesi fino a 2 anni. In altri paesi europei si impiega deflazacort al dosaggio di 0,9 mg/kg/die (dosaggio massimo, 39 mg/die), un derivato del prednisolone, non disponibile però negli Stati Uniti. I suoi effetti avversi sono incremento ponderale, bassa statura, facies cushingoide, irsutismo, cataratta e aumento del rischio di fratture di vertebre e ossa lunghe. (16)(17) Nei pazienti con DMD e BMD si verificano cardiomiopatia e aritmie cardiache. Poiché la cardiomiopatia può manifestarsi anni prima dello scompenso cardiaco e le aritmie cardiache si presentano spesso nei pazienti con DMD e BMD più grandi, all età di 10 anni o qualora fossero sintomatiche è raccomandata una valutazione cardiaca completa, che comprende anamnesi dettagliata ed esame obiettivo, elettrocardiogramma, monitoraggio Holter ed ecocardiografia, Alcuni pazienti più piccoli, di 7 anni d età, hanno presentato cardiomiopatia all ecocardiografia (5)(18) È stato riportato che il trattamento con inibitori dell angiotensina, -bloccanti e diuretici è utile nei pazienti con anomalie cardiache. (5) Sono raccomandate valutazioni cardiache continue. (2)(5)(18) È raccomandata una terapia polmonare gestita da uno specialista pneumologo con esperienza nella DMD e nella BMD per la patologia toracica associata restrittiva e ostruttiva. Per questi pazienti sono necessarie le indagini di funzionalità respiratoria, la ventilazione assistita non invasiva con pressione positiva nasale bilivello e altri interventi polmonari. Sono necessarie le vaccinazioni con vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente nei pazienti d età uguale o superiore a 2 anni, con vaccino antinfluenzale inattivato annuale trivalente nei pazienti d età uguale o superiore a 6 mesi e altre vaccinazioni appropriate. (2)(3) Si dovrebbero evitare i vaccini ad agente vivo inalati per via nasale perché questi pazienti sono immunodepressi dal trattamento steroideo. Nella DMD la terapia fisica è necessaria per migliorare la funzione motoria e per la prevenzione delle contratture. Lo stiramento di tendine d Achille, fasce ileotibiali e dell anca può essere effettuato dai genitori e dai terapisti fisici per prevenire le contratture e si possono impiegare docce notturne per ritardare le contratture del tendine d Achille. Nella DMD è raccomandata la valutazione nutrizionale da parte di un dietista per una corretta alimentazione e il controllo del peso. È raccomandata una supplementazione giornaliera di multivitaminici, minerali e vitamina D. La difficoltà di masticazione e deglutizione può portare ad aspirazione. La valutazione di tali difficoltà richiede un indagine videofluoroscopica della deglutizione e l invio a un esperto in disturbi della parola e del linguaggio per una corretta gestione della disfagia. Nei pazienti con DMD si riscontrano spesso stipsi e reflusso gastroesofageo, che richiedono un trattamento medico adeguato. (2)(3) Questi bambini tendono ad autolimitare l assunzione di liquidi per evitare minzioni frequenti e scomode. Questa abitudine dovrebbe essere scoraggiata in quanto possono svilupparsi calcoli renali e può manifestarsi ipotensione, soprattutto con il trattamento con inibitore dell enzima di conversione dell angiotensina. In molti pazienti con DMD compare la scoliosi, spesso con rapida progressione dopo la perdita della deambulazione, che richiede regolare follow-up da parte di chirurghi ortopedici esperti. La fusione spinale posteriore può raddrizzare la colonna vertebrale, rallentarne ulteriormente la deformazione e ridurre il declino respiratorio. Ai pa zieni con DMD, soprattutto a quelli sottoposti a trattamento con corticosteroidi a lungo termine, è raccomandata l assorbimetria a raggi X a doppia energia per lo studio della densità ossea al fine di identificare l osteoporosi. (2)(3) Sono obbligatorie le visite da parte di specialisti polmonari e cardiologici prima degli interventi per prevenire le complicanze post-operatorie. Quando sottoposti ad anestesia generale e chirurgia ai pazienti con DMD e BMD non devono essere somministrati anestetici inalatori, come l alotano, e miorilassanti depolarizzanti, come la succinilcolina, al fine di prevenire condizioni di ipertermia maligna o rabdomiolisi. (2)(3) 64

11 tonica di tipo 1, distrofie muscolari di Emery-Dreifuss, distrofia facio-scapolo-omerale, distrofie muscolari dei cingoli o distrofie muscolari congenite, sarebbero necessari trattamenti sintomatici simili a quelli della DMD, comprese le valutazioni e le terapie cardiologiche e polmonari, la terapia fisica e la valutazione nutrizionale. Può essere necessario l uso appropriato corretto di ortesi cavigliapiede, sedia a rotelle o altri tutori. Per la paralisi periodica, nella forma ipokaliemica sarebbe indicato potassio per via orale o endovenosa al fine di normalizzare i livelli di potassiemia e abbreviare l episodio paralitico. Tuttavia nella paralisi periodica tireotossica è necessario il trattamento dell ipertiroidismo. Per la paralisi periodica iperkaliemica si può prevenire o interrompere la debolezza muscolare mediante un esercizio fisico leggero e l assunzione orale di carboidrati, l inalazione di salbutamolo o attraverso l assunzione di gluconato di calcio per via endovenosa. Per la prevenzione di tutti i tipi di paralisi periodica si può somministrare acetazolamide. (20) Nel 2006 la Food and Drug Administration ha approvato l uso di alglucosidasi alfa (Myozyme) per la malattia di Pompe infantile. Il farmaco viene somministrato per infusione endovenosa lenta al dosaggio di mg/kg per ogni somministrazione ogni 2 settimane: esso può ridurre la massa cardiaca in varia misura e migliorare la frazione di eiezione. Per il deficit sistemico primitivo di carnitina il trattamento con mg/kg al giorno di levocarnitina orale può migliorare la debolezza muscolare e la cardiomiopatia e prevenire lo scompenso metabolico. (19) Per le mitocondriopatie non ci sono chiare evidenze a sostegno dell uso di qualsiasi intervento nelle patologie mitocondriali secondo una Cochrane Database Systemic Review del Per la miotonia congenita secondo una revisione Cochrane del 2010 è impossibile stabilire se il trattamento farmacologico sia sicuro ed efficace nella terapia della miotonia congenita a causa della qualità insufficiente dei dati e della mancanza di studi randomizzati. Per le miopatie congenite sono disponibili soltanto trattamenti sintomatici di supporto, tra cui valutazioni e trattamenti cardiologici e polmonari, terapia fisica, valutazione nutrizionale, uso appropriato di ortesi cavigliapiede, sedia a rotelle o altri tutori. Per la miopatia infiammatoria secondo una revisione Cochrane del 2012 i corticosteroidi sono il trattamento principale, ma a causa dei suoi effetti negativi si pone la necessità di ulteriore trattamento con farmaci che deprimono il sistema immunitario (immunosoppressori) o lo controllano (terapie immunomodulanti) con lo scopo di migliorare gli esiti del paziente. C è tuttavia mancanza di studi randomizzati controllati di alta qualità che valutino l efficacia e la tossicità degli immunosoppressori nella miosite infiammatoria. Recentemente i membri della Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance hanno sviluppato piani di trattamento condivisi per la miosite infiammatoria, tra cui l uso di prednisone orale e metotrexato, l aggiunta di metilprednisolone per via endovenosa all inizio del trattamento in un consenso sulla terapia condiviso, e l aggiunta di metilprednisolone e immunoglobuline per via endovenosa in un altro consenso. (13) Per le miopatie endocrine il trattamento delle endocrinopatie sottostanti è necessario e può migliorare la debolezza muscolare. (20) Per la miopatia da malattia critica la riabilitazione precoce in unità di terapia intensiva può migliorare il recupero funzionale e l indipendenza dei pazienti. (21) Per le miopatie da farmaci, dopo l interruzione dei farmaci sospetti, i segni clinici o biochimici di interessamento muscolare di solito migliorano. Per quanto riguarda la miopatia da statine (quando si verificano mialgie e aumento dei livelli plasmatici di CK) il trattamento deve essere interrotto e il paziente deve essere attentamente monitorato per mioglobinuria e deterioramento della funzione renale. Nella maggior parte dei pazienti con miopatia da statine si verifica un progressivo miglioramento dei sintomi muscolari. Il recupero completo avviene 2-3 mesi dopo la sospensione della statina. (15) Riassunto Sulla base di solide evidenze di ricerca, la distrofia muscolare di Duchenne (Duchenne muscular dystrophy = DMD), la forma più grave di distrofia muscolare dell infanzia, è una patologia X-linked causata da mutazioni out-of-frame del gene della distrofina. È pertanto classificata come una distrofinopatia. L età di esordio è prima dei 5 anni. I pazienti con DMD presentano debolezza progressiva simmetrica dei muscoli dei cingoli e diventano dipendenti dalla sedia a rotelle dopo i 12 anni d età. (2)(3) Sulla base di alcune evidenze di ricerca, la cardiomiopatia e l insufficienza cardiaca congestizia si osservano di solito nei pazienti con DMD nella tarda adolescenza. Una volta che si instaura la dipendenza dalla sedia a rotelle spesso si sviluppano scoliosi progressiva e insufficienza respiratoria. L insufficienza respiratoria e la cardiomiopatia sono cause frequenti di morte e pochi sopravvivono oltre il terzo decennio di vita. (2)(3)(4)(5)(6)(7) Sulla base di alcune evidenze di ricerca, nei pazienti con DMD d età superiore a 5 anni è raccomandata una singola somministrazione al mattino di prednisone 0,75 mg/kg/die (dosaggio massimo, 40 mg/die) o deflazacort 0,9 mg/kg/die (dosaggio massimo, 39 mg/die), un derivato del prednisolone (non disponibile negli Stati Uniti), che 65