TUMORI DELL EPIDERMIDE

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1 Quaderni di dermatologia, Anno 9, n. 2, Dicembre TUMORI DELL EPIDERMIDE FRANCESCA ABRAMO Dipartimento di Patologia Animale, Università di Pisa La disciplina oncologica veterinaria ha subito nell ultimo decennio un rapido sviluppo. Nuove conoscenze sono state acquisite grazie ad estese indagini epidemiologiche su prevalenza e incidenza delle neoplasie nelle varie specie e razze animali, ad approfonditi studi su tipizzazione e patogenesi e allo sviluppo di metodologie diagnostiche innovative. La diagnosi precoce della malattia neoplastica ha consentito di prolungare notevolmente la vita del paziente oncologico, favorendo contemporaneamente l applicazione di protocolli terapeutici (farmacologici e non) alternativi al tradizionale intervento chirurgico. In caso di riscontro di una massa cutanea, contrariamente al precedente iter clinico in cui si preferiva attendere e seguire l evoluzione del nodulo, già da diversi anni si privilegia l intervento diagnostico precoce mediante biopsia. Tale pratica ha favorito l individuazione di lesioni neoplastiche benigne o addirittura di natura non tumorale e pertanto definite come lesioni simil-neoplastiche. L importanza dell oncologia veterinaria è testimoniata dalla cospicua e specifica produzione scientifica attualmente a disposizione e dall impegno di numerosi esperti del settore nello sviluppo di nuove classificazioni. La classificazione WHO del 1998 dei tumori epiteliali e melanocitari della cute sostituisce quella del 1974 e, nonostante apporti alcune modifiche/aggiunte alla precedente, mantiene comunque il concetto fondamentale che i tumori e le lesioni simil-neoplastiche della cute originano sia dall epitelio dell epidermide che dall epitelio delle strutture annessiali (follicoli, ghiandole). Nella seguente trattazione saranno considerate solo le lesioni neoplastiche (benigne e maligne), le cisti, gli amartomi e le lesioni simil-neoplastiche che originano dall epidermide. LESIONI NEOPLASTICHE BENIGNE CHE ORIGINANO DALLO STRATO SPINOSO Papilloma FIGURA 1 - Papillomatosi virale. Istologia. Strato spinoso e granulare con evidenti alterazioni citopatiche dei cheratinociti (coilociti) e granuli cheratoialini giganti. Nel gatto, il papilloma è una neoplasia poco frequente, mentre nel cane sono descritte 3 presentazioni cliniche: 1) papillomatosi delle membrane mucose, si manifesta soprattutto in soggetti giovani con proliferazioni multiple nel cavo orale, esofago, congiuntiva e cute adiacente ed è associata ad infezione virale sostenuta da un papillomavirus. All esame istologico si rileva una proliferazione epiteliale con espansione di tutti gli strati soprabasali, raramente sono evidenziabili corpi inclusi virali mentre sono sempre presenti gli effetti citopatici del virus (coilociti e granuli cheratoialini giganti) (Fig. 1). La papillomatosi orale è una malattia self-limiting e la regressione spontanea può richiedere tempi variabili. La rimozione chirurgica è consigliabile quando i papillomi sono nel loro pieno sviluppo, l asportazione in fase precoce di crescita può portare a recidiva locale; 2) papilloma cutaneo invertito, colpisce soggetti giovani o adulti spesso nella regione ventrale dell addome, si manifesta con papule-noduli rilevati con un centro cheratinizzato. 3) papilloma squamoso, nella nuova classificazione del WHO è considerato una massa papillata non-neoplastica e pertanto classificato come lesione simil-neoplastica. Si rimanda quindi la sua trattazione al capitolo delle lesioni simil-neoplastiche. LESIONI NEOPLASTICHE MALIGNE CHE ORIGINANO DALLO STRATO SPINOSO Cheratosi attinica L esposizione alla luce solare, e in particolare alle radiazioni UV (Figg. 2 e 3), è stata correlata allo sviluppo di lesioni cutanee pre-neoplastiche (potenzialmente neoplastiche) e neoplastiche da numerosi studi epidemiolo-

2 24 Francesca Abramo FIGURA 2 - Spettro delle radiazioni elettromagnetiche, UVA e UVB sono responsabili delle lesioni cutanee attiniche (dermatite attinica, cheratosi attinica, carcinoma squamoso). FIGURA 3 - Danno indotto dai raggi UV ai siti pirimidinici della catena del DNA. Nei 2/3 dei casi si assiste alla sostituzione citosina (C) timina (T), nel 10% dei casi la sostituzione coinvolge 2 citosine adiacenti ( finger print ). gici sia nell uomo che negli animali. Nei mammiferi domestici la presenza del mantello costituisce la prima ed essenziale barriera fotoprotettrice nei confronti del sole ed un incidenza maggiore delle lesioni fotoindotte si riscontra nei soggetti a mantello bianco con cute non pigmentata ed in quelle aree del corpo più pericolosamente esposte al sole poiché prive di pelo e con pelliccia poco folta. Tali zone sono rappresentate nel gatto dalla punta delle orecchie, dorso del naso, tartufo, regione delle tempie e, nel cane, da cute glabra e sottile dell addome e scroto (in soggetti con particolare attitudine a sostare in posizione supina al sole). La cheratosi attinica è caratterizzata dalla presenza d anomalie citocariologiche dei cheratinociti che possono rimanere indefinitivamente limitate agli strati più bassi dell epidermide oppure, col passare del tempo, occupare l intero strato Malpighiano, dando luogo ad un carcinoma in situ propriamente detto. L ulteriore evoluzione in senso maligno è determinata dalla capacità di cordoni e nidi di cellule tumorali di oltrepassare la membrana basale dell epitelio d origine, dal quale poi perdono contatto (Fig. 4). Recentemente una classificazione analoga alla CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) è stata proposta per la stadiazione clinico-patologica della cheratosi attinica dell uomo e denominata KIN (Keratinocyte Intraepidermal Neoplasia). Nelle KIN I le atipie focali dei cheratinociti basali sono presenti solo nel terzo inferiore dell epidermide, nelle KIN II nei due terzi inferiori e nelle KIN III in tutto lo spessore. Solo la KIN III può essere considerata un vero e proprio carcinoma in situ. In base all esperienza personale tale criterio classificativo è applicabile anche alla specie felina. L indagine istopatologica si rende necessaria per una diagnosi precoce e per un esatta prognosi della malattia giacché clinicamente non è spesso possibile discriminare tra dermatiti attiniche, i tre stadi della cheratosi attinica ed eventuali forme iniziali d invasione della membrana basale. L entità del coinvolgimento epidermico e la silouhette della lesione (simmetria o asimmetria della proliferazione) sono fondamentali per una corretta stadiazione istopatologica. A scopo preventivo è importante evitare le ripetute esposizioni al sole e l applicazione di creme solari protettive può impedire l insorgenza di nuove lesioni. L asportazione chirurgica della cheratosi attinica è invece indispensabile per impedire l evoluzione, seppur lenta, in senso maligno della neoplasia. Carcinoma squamoso multicentrico in situ (CSMS) (Morbo di Bowen) FIGURA 4 - Carcinoma squamoso invasivo. Cordoni di cheratinociti atipici (frecce verdi) invadono il derma sottostante oltrepassando la membrana basale (linea gialla). Nell uomo il Morbo di Bowen è un carcinoma squamoso in situ che si manifesta solitamente come lesione singola in qualsiasi area del corpo, a prescindere dall esposizione solare, e solo raramente in forma multifocale. Il CSMS nel gatto, si manifesta nelle aree pigmentate o comunque sottoposte a minima esposizione solare e si differenzia dall analoga forma umana perché le lesioni si presentano più comunemente in siti multipli (circa il 75% dei casi). Istologicamente è caratterizzato dalla presenza di cellule mostruose, cheratinociti con nucleo

3 Quaderni di dermatologia, Anno 9, n. 2, Dicembre grande (anche il triplo del normale) e fortemente ipercromico e frequenti mitosi, significative quando situate al di sopra dello strato basale (Fig. 5). Tra le cause sono da considerare stati d immunosoppressione e infezione da papillomavirus. Carcinoma squamoso Le localizzazioni più frequenti della neoplasia nel cane e nel gatto sono indicate in figura 6. La neoplasia può presentarsi principalmente in due forme: ulcerativa e proliferativa. Nel primo caso la lesione consiste in un ulcera ricoperta da essudato fibrino-purulento in parte essiccato e con margine rilevato e indurito. L infiltrazione dei tessuti sottostanti induce una risposta di tipo fibroso con la produzione di una consistente massa intradermica e sottocutanea. L erosione può poi estendersi alla sottostante base ossea assumendo aspetto crateriforme. La forma proliferativa è caratterizzata da iperplasia cutanea cui, comunque, si accompagna ulcerazione. Dal punto di vista clinico e in base alla classificazione TNM possono essere considerati 4 stadi evolutivi del carcinoma squamoso: T 1 ) la neoplasia è superficiale, esofitica e di diametro inferiore ai 2 cm; stadio T 2 ) la neoplasia presenta una minima invasione del sottocute a prescindere dalle dimensioni, che possono variare dai 2 ai 5 cm; stadio T 3 ) la neoplasia invade il sottocute a prescindere dalle dimensioni; stadio T 4 ) la neoplasia invade la fascia muscolare, l osso e/o la cartilagine. La definizione del profilo macroscopico e del grado d invasione del tessuto sottostante è necessario per instaurare un corretto approccio terapeutico. Le neoplasie superficiali (T 1 e T 2 ) possono essere trattate efficacemente mentre i cancri profondi e invasivi (T 3 e T 4 ) sono considerati di difficile eradicazione. Ne consegue che la prognosi del carcinoma squamoso è favorevole per le forme superficiali e non invasive. Nonostante l invasività locale, la tendenza a metastatizzare (linfonodi regionali e polmone) è molto ridotta pertanto anche gatti non trattati con cancro avanzato, ulcerato e deformante, possono vivere per lungo tempo. Nella maggior parte dei casi il rilievo citologico di caratteri di displasia/atipia della popolazione epiteliale indirizza verso la diagnosi di carcinoma squamoso. L esame istopatologico consente di rilevare aspetti strutturali della neoplasia come la tendenza da parte delle cellule neoplastiche ad organizzarsi in vortici con centri cheratinizzati fortemente eosinofili (perle cornee) o in isole solide con centri evidenti di acantolisi (carcinoma squamoso acantolitico) e di effettuare una stadiazione del tumore in base al grado di differenziazione. La stadiazione istologica di Broders del carcinoma squamoso in grado I o ben differenziato (più del 75% delle cellule sono cheratinizzate), in grado II-III parzialmente differenziato (dal 25 al 75% delle cellule sono cheratinizzate) e in grado IV o scarsamente differenziato (meno del 25% delle cellule sono cheratinizzate), è applicabile anche al cane e al gatto (Fig. 7). Per le neoplasie molto indifferenziate è richiesto l ausilio di marker tumorali quali le citocheratine. Tra i protocolli terapeutici devono essere considerati l approccio chirurgico aggressivo e la radioterapia per un controllo a lungo termine di forme poco differenziate, non FIGURA 5 - Carcinoma squamoso in situ multicentrico (simil-bowen) nel gatto. Istologia. Presenza di marcate atipie dei cheratinociti dello strato spinoso con atipie (freccia bianca) e nuclei voluminosi (freccia celeste). Nuclei normali dello strato basale (freccia gialla) per confronto. FIGURA 6 - Localizzazioni più frequenti del carcinoma squamoso nel cane e nel gatto. operabili o asportate solo parzialmente. La crioterapia è utilizzata per le forme più superficiali ma sconsigliata poiché non consente la valutazione istopatologica dei margini. La terapia fotodinamica può dare buoni risultati in gatti con carcinoma squamoso in stadio T 1 -T 2. Risultati incostanti si ottengono con bleomicina o cisplatino e 5-fluoracile intralesionale. LESIONI NEOPLASTICHE BENIGNE CHE ORIGINANO DALLO STRATO BASALE Tumore a cellule basali Nella nuova classificazione WHO molti dei tumori precedentemente descritti come tumori a cellule basali, e nel gatto la variante fusata del tumore a cellule basali, sono stati riclassificati come tricoblastoma. Tale modifica è nata dall osservazione che, nonostante la maggior parte della popolazione neoplastica fosse costituita da cellule di tipo basaloide, erano spesso evidenziabili aree di differenziazione di tipo annessiale (follicolare, sebacea). Molti di questi tumori inoltre sono benigni e originano dal derma medio/profondo, suggerendo ulteriormente una loro origine annessiale. Attualmente quindi il tumore a cellule ba-

4 26 Francesca Abramo sali viene considerato una proliferazione benigna dermica connessa con l epidermide sovrastante, composta da isole di cellule tumorali basaloidi immerse in uno stroma moderatamente fibroso. Ulteriori caratteri istologici sono la degenerazione cistica centrale dei lobuli e l intensa melanizzazione. LESIONI NEOPLASTICHE MALIGNE CHE ORIGINANO DALLO STRATO BASALE Carcinoma a cellule basali Si riscontra comunemente su testa, collo e torace, talvolta come forma multifocale. È una neoplasia a basso grado di malignità caratterizzata dalla proliferazione di cellule basaloidi con frequenti figure mitotiche. È spesso connessa con la sovrastante epidermide, non manifesta differenziazione annessiale e, a differenza dell analoga forma benigna, le cellule s infiltrano localmente nella zona periferica inducendo fibroplasia. Di solito sono noduli o placche singole, sode, delle dimensioni variabili da pochi mm ad alcuni cm, spesso d aspetto nero o bluastro. CISTI Ciste dermoide Figura 7A È un invaginazione congenita dell epidermide e dei suoi annessi. L invaginazione dell epidermide avviene nel periodo embrionale, si manifesta soprattutto lungo la linea mediana di soggetti giovani; razze quali i Boxer, i Kerry Blue terrier e i Rhodesian Ridgeback sono predisposte. Le cisti dermoidi sono rivestite da epidermide completa di derma e annessi e si distinguono da quelle follicolari per la presenza nel lume di peli ben conformati. AMARTOMI Amartoma epidermico o nevo epidermico pigmentato Figura 7B Lesione cutanea a placca descritta nel cane, è caratterizzata istologicamente da proliferazione papillomatosa e ipercheratosica della cute, con marcata pigmentazione dello strato basale epidermico in assenza di proliferazione melanocitaria. LESIONI SIMIL-NEOPLASTICHE Papilloma squamoso Non è stata mai stabilita una sua origine virale, colpisce i soggetti adulti e di solito si manifesta come lesione singola. Cocker spaniel e Kerry Blue terrier sono predisposti. Istologicamente è simile alla papillomatosi delle membrane mucose ma non sono rilevabili effetti citopatici virali a carico dei cheratinociti. Corno cutaneo Figura 7C FIGURA 7 - Classificazione istologica del carcinoma squamoso e suo grading. Tipo convenzionale, a) ben differenziato, b) parzialmente differenziato, c) scarsamente differenziato o indifferenziato. Lesione esofitica ben delimitata costituita da cheratina compatta. Lo strato corneo, al di sopra di un epidermide iperplastica, tende a formare una colonna di corneociti anucleati in cui occasionalmente sono rilevabili foci di paracheratosi. Rilevati sia nel cane che nel gatto, i corni cutanei pos-

5 sono insorgere su focolai di cheratosi attinica o su lesioni papillomatose. In particolare nella specie felina corni cutanei singoli o multipli possono essere riscontrati sui cuscinetti plantari in soggetti con FeLV (e in alcuni casi il virus è stato isolato dalla lesione). I corni cutanei devono essere distinti dalle protusioni di cheratina che emergono da pori dilatati o dall acantoma infundibolare cheratinizzante, rispettivamente lesione cistica e lesione tumorale benigna del follicolo pilifero. Letture consigliate 1. Goldschmidt MH, Dunstan RW, Stannard AA et al. WHO Histological Classification of Epithelial and Melanocytic Tumors of the skin of domestic animals. Armed Forces Institute of Pathology, Washington, Gross TL, Ihrke PJ, Walder EJ. Epidermal tumours. In: Veterinary Dermatopathology: A Macroscopic and Microscopic evaluation of Canine and Feline skin diseases. CV Mosby Yearbook, St Louis, pp , Nicholls PK, Klaunberg BA, Moore RA et al. Naturally occurring, non regressing canine oral papillomavirus infection: host immunity, virus characterization, and experimental infection. Virology, 265: , Dunstan RW. The light and the skin. In: Advances in Veterinary Dermatology, vol 3, Eds, KW Kwochka, T Willemse, C von Tscharner, Butterworth-Heinemann 1998, pp Baer KE, Helton K. Multicentric squamous cell carcinoma in situ resembling Bowen s Disease in cats. Vet. Pathol. 30: , Guaguere E, Olivry T, Del Verdier-Poujade A et al. Demodex cati infection in association with feline cutaneous squamous cell carcinoma in situ: a report of five cases. Vet. Dermatol. 10: 61-67, Lana SE, Ogilvie GK, Withrow SJ et al. Feline cutaneous squamous cell carcinoma of the nasal planum and the pinnae: 61 cases. J Am Anim Hosp Assoc. 33: , Cornegliani L, Ghibaudo G. A dermoid sinus in a Siberian Husky. Vet. Dermatol. 10: 47-49, Rees CA, Goldschmidt MH. Cutaneous horn and squamous cell carcinoma in situ (Bowen s disease) in a cat. J Am Anim Hosp Assoc. 34: 485-6, INFORMAZIONI SUL COLLEGE EUROPEO DI DERMATOLOGIA VETERINARIA (ECVD) Per ottenere il Diploma del College Europeo di Dermatologia Veterinaria (ECVD) è necessario sostenere un esame. È possibile sostenere l esame finale del College ed ottenere quindi il titolo di diplomato: - dopo aver completato un programma di residency approvato dall ECVD. - dopo aver superato la prima parte dell esame dell ECVD e dopo aver ottenuto ulteriori credenziali: attività clinica dedicata alla dermatologia sotto la supervisione di diplomati del college (Dipl. ECVD), partecipazione a corsi, congressi, ecc. Ulteriori informazioni possono essere richieste a Rosario Cerundolo (Education and Credential Committee Chairperson) cerundol@vet.upenn.edu