TROMBOFILIE E MALATTIE AUTOIMMUNI. Dott.ssa Maria Bisulli

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1 TROMBOFILIE E MALATTIE AUTOIMMUNI Dott.ssa Maria Bisulli

2 TROMBOFILIA Inusuale predisposizione al trombo-embolismo arterovenoso ed una tendenza alle recidive, anche in assenza di cause scatenanti evidenti Le trombofilie ereditarie sono condizioni genetiche che aumentano il rischio tromboembolico Circa il % delle donne con eventi tromboembolici in gravidanza scopre di avere una trombofilia ereditaria

3 TROMOFILIE Il rischio di eventi tromboembolici è influenzato da vari fattori: Trombofilia Pregressa trombosi venosa profonda Anamnesi familiare di TVP Interventi chirurgici Età> 35 anni Multiparità BMI > 30 Immobilità Fumo

4 TROMOFILIE E GRAVIDANZA La gravidanza è caratterizzata da una fisiologica modificazione del sistema emocoagulativo in senso pro-trombotico Questo stato di ipercoagulabilità ha, presumibilmente, come obiettivo quello di proteggere le donne da eventi emorragici in occasione del parto Il tromboembolismo venoso (TEV) in gravidanza può causare un aumento della morbilità acuta e cronica oltre che della mortalità materna La maggior parte delle donne che hanno manifestato TEV associato alla gravidanza manifestano successivamente sequele che vanno dall edema alla ricorrenza di TEV

5 TROMBOFILIE Trombofilie ereditarie: Fattore V Leiden Protrombina (mutazione G20210A) Deficit di Antitrombina Deficit di Proteina C Deficit di Proteina S Iper-Omocisteinemia Trombofilie acquisite: Sindrome Anti-Fosfolipidi (ACA, LAC)

6 TROMBOFILIE Importante considerare due aspetti dello stesso problema: Outcome della gravidanza (rischio di IUGR, Preeclampsia, Distacco di placenta, MEF, abortivita ripetuta) Rischio tromboembolico materno

7 Score utile per inquadrare la paziente dal punto di vista del rischio tromboemebolico ad inizio gravidanza Rivalutare in corso della gravidanza se necessario Nel caso di pazienti con rischio emorragico la decisione sulla terapia da impostare deve essere presa in accordo con l ematologo

8 TROMOFILIE EREDITARIE Fattore V Leiden (FVL) Mutazione a trasmissione autosomica dominante Incidenza nella popolazione generale: 3-5% La mutazione rende il fattore V refrattario alla proteolisi da parte della proteina C attivata Il 40% degli eventi tromboembolici in gravidanza avviene nelle pazienti con FVL: Pazienti eterozigoti: rischio tromboembolico in gravidanza tra 0.5% e 10% Pazienti omozigoti: rischio tromboembolico in gravidanza tra 4% e 17%

9 TROMOFILIE EREDITARIE Mutazione Protrombina (G20210A) Incidenza nella popolazione generale: 1% E una mutazione del promotore del gene della protrombina Nei casi di omozigosi per la mutazione il rischio di eventi tromboembolici in gravidanza è pari a quello dell omozigosi del FVL (2-17%) Ci può essere la doppia eterozigosi per FVL e Mutazione per PT che presenta un rischio tromboembolico compreso tra il 4 e il 20%

10 TROMOFILIE EREDITARIE Deficit di Antitrombina Mutazione a trasmissione autosomica dominante La sua incidenza è pari a 1:1000/ 1:500 E la trombofilia più trombogenica, con un rischio di trombosi superiore al 50% Ha un elevato rischio di ricorrenza per cui richiede dosi intermedie o terapeutiche di eparina

11 TROMOFILIE EREDITARIE Deficit di Proteina C Ereditarietà di tipo autosomico dominante Incidenza nella popolazione generale: 0.3% La proteina C si combina alla proteina S ed insieme inibiscono i fattori V e VIII Rischio di TVE: 17% Deficit di Proteina S Ereditarietà di tipo autosomico dominante Incidenza: 0.3% La Proteina S diminuisce fisiologicamente al di sotto del 40% durante la gravidanza Rischio TVE fino al 22%

12 TROMOFILIE EREDITARIE RISCHIO TROMBOEMBOLICO

13 TROMOFILIE EREDITARIE e OUTCOME DELLA GRAVIDANZA Non è stato dimostrato dagli studi disponibili il rapporto di causa effetto tra trombofilie ereditarie e outcome ostetrici sfavorevoli: Studi retrospettivi Piccoli campioni Selezione delle pazienti non omogenea (diverse definizioni di complicante ostetriche) Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

14 TROMOFILIE EREDITARIE e OUTCOME DELLA GRAVIDANZA Studi di coorte non hanno riscontrato evidenze dell associazione tra trombofilia e: Ritardo di crescita fetale severo: Howle HEA et al AJOG 2005; Silver RM et al Obstet Gynecol 2010 Distacco di placenta: Silver RM et al Obstet Gynecol 2010 MEF: Silver RM et al Obstet Gynecol 2010; Stillbirth collaborative research network writing group JAMA 2011 Preeclampsia severa: Dizon-Townson D et al Am J Perinatology 2012; Kahan SR et al. Am J Ob Gynecol 2005; kahan SR et al. Am J Ob Gynecol 2009; Silver RM et al. Obstet Gynecol 2010

15 Donna Dizon-Townson Studio multicentrico Confronto tra: gravide asintomatiche portatrici di FVL (134) gravide non portatrici (4751)

16 Donna Dizon-Townson RISULTATI: La presenza di FVL non è stata associata con un aumentato rischio di outcome ostetrici sfavorevoli CONCLUSIONI: Screening per FVL in pazienti asintomatiche non e giustificato

17 RM SIlver Studio multicentrico Confronto tra: Gravide asintomatiche con mutazione G20210A PT (157) Gravide senza mutazione G20210A PT (4167)

18 RM SIlver RISULTATI: La presenza della mutazione G20210A non è stata associata con un aumentato rischio di outcome ostetrici sfavorevoli CONCLUSIONI: Screening e trattamento per questa trombofilia in pazienti senza fattori di rischio non è giustificato

19 Studio multicentrico di corte canadese Ha valutato l associazione tra trombofilie ereditarie e preeclampsia 113 donne (arruolate prospetticamente) con preeclampsia 443 controlli Eseguiti i test della trombofilia ereditaria e studio anatomopatologico della placenta

20 RISULTATI: Non è stata dimostrata alcuna associazione tra trombofilie ereditarie e preeclampsia. La riduzione della perfusione placentare è stata associata con preeclampsia ma non con trombofilia

21 SCREENING PER TROMBOFILIE EREDITARIE: QUALI PAZIENTI? Anamnesi positiva per evento tromboembolico Anamnesi familiare (parenti di I grado) positiva per trombofilia e/o eventi tromboembolici Pazienti con pregressa pre-eclampsia, HELLP, distacco di placenta o IUGR Società Italiana per lo Studio di Emostasi e Trombosi Linee guida Maggio 2008

22 SCREENING PER TROMBOFILIE EREDITARIE: QUALI PAZIENTI? Anamnesi positiva per evento tromboembolico Anamnesi familiare (parenti di I grado) positiva per trombofilia e/o eventi tromboembolici Non è indicata in pazienti con perdite fetali ricorrenti, distacco di placenta, IUGR o preeclampsia perché l efficacia della terapia anticoagulante non è stata dimostrata

23 SCREENING PER TROMOFILIE EREDITARIE: QUALI TEST? Eseguire uno screening completo: Fattore V Leiden (FVL): prima si valuta la resistenza alla proteina C attivata se positiva test genetico Mutazione G20210A Protrombina (PT) Proteina S Proteina C Antitrombina Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

24 SCREENING PER TROMOFILIE EREDITARIE: QUALI TEST?

25 SCREENING PER TROMOFILIE EREDITARIE: QUANDO? Il test deve essere eseguito a distanza di almeno 6 settimane dall evento trombotico Idealmente: prima della gravidanza Durante la gravidanza interpretato ed Integrato con studio familiare Il centro che esegue il test deve essere accreditato e non vanno eseguiti test aggiuntivi perché non sempre sono interpretabili e creano ansie inutili nelle pazienti e nei curanti

26 TROMBOFILIA ACQUISTIA: SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI La sindrome da antifosfolipidi (APS) e un disordine autoimmune definito dalla presenza di caratteristiche cliniche e da specifici livelli di circolanti di anticorpi antifosfolipidi La diagnosi richiede che vi siano almeno una caratteristica clinica e una laboratoristica Circa il 70% degli individui con APS sono donne La complicanza più comune e seria è la trombosi venosa (65%) o arteriosa (35%) La trombosi può avvenire in qualsiasi vaso del corpo (più frequentemente negli arti inferiori) Il rischio di trombosi e significativamente aumentato durante la gravidanza o il puerperio

27 TROMBOFILIA ACQUISTIA: SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI Criteri clinici almeno 1 Trombosi : 1 o + episodi di trombosi venosa o arteriosa in qualsiasi tessuto o organo Criteri ostetrici Criteri laboratoristici almeno 1 Lupus Anticoagulante (LAC) Anticorpi Anticardiolipina (IgG o IgM >40 o >99 th percentile) Anti-β 2 -glycoproteine I anticorpi (IgG o IgM >99 th percentile) Positivi in 2 o più occasioni almeno a 3 mesi di distanza Ruffatti Thromb Haemost 2006;4:295

28 TROMBOFILIA ACQUISTIA: SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI Criteri Ostetrici 3 aborti consecutivi prima della 10^ settimana 1 perdita fetale dopo la 10^ settimana (MEF) in un feto morfologicamente normale per l epoca Insufficienza placentare che necessita l espletamento del parto prima della 34^ settimana (preeclampsia severa, ipossia fetale, distacco di placenta, ritardo di crescita e oligoidramnios)

29 SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI e COMPLICANZE MATERNE TROMBOEMBOLISMO VENOSO O ARTERIOSO Rischio tra 5-12% di avere un evento tromboembolico in gravidanza PREECLAMPSIA Circa l 11-17% delle donne con preeclampsia è positiva per la ricerca di anticorpi antifosfolipidi L associazione è maggiore tra APS e preeclampsia severa con necessità di espletamento del parto prima della 34^ settimana di gestazione IPERTENSIONE GESTAZIONALE: Incidenza del 18-48%, non influenzata dalla terapia con eparina o aspirinetta TROMBOCITOPENIA AUTOIMMUNE

30 SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI e COMPLICANZE FETALI ABORTI RICORRENTI E PERDITE FETALI La maggior parte degli aborti associati a APS avvengono dopo la 10^ settimana Molti studi riportano una maggior incidenza di aborti ricorrenti (anche prima della 10^ settimana) in pazienti con APS RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO (IUGR) Complica il 15-30% delle gravidanza con APS Non vi sono evidenze dell associazione con i soli anticorpi antifosfolipidi

31 SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI e COMPLICANZE Le complicanze presentano una minor incidenza se la gravidanza inizia quando la patologia è in un momento di quiescenza: senza sintomi e con bassi livelli di anticorpi anti fosfolipidi Come nel caso di altre patologie autoimmuni APS può esacerbarsi nel post-partum (febbre, infiltrati polmonari, effusioni a livello della pleura e molto raramente CID e morte materna)

32 SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI: TEST Importante ricordare che per poter far diagnosi di APS occorrono sia i criteri clinici che quelli di laboratorio, perché se ci si trovasse di fronte ad un caso di positività agli anticorpi senza le caratteristiche cliniche, il medico non saprebbe come gestire il risultato ottenuto Il test va eseguito solo in pazienti con criteri clinici collegabili alla sindrome antifosfolipidi

33 SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI: TEST Precedente evento tromboembolico venoso o arterioso Evento di tromboembolismo venoso o arterioso nella gravidanza in corso Uno o più perdite fetali dopo la 10^ settimana o una MEF Tre o più aborti prima della 10^ settimana Anche se l insorgenza precoce di preeclampsia e i segni di insufficienza placentare sono uno dei criteri clinici della diagnosi di APS, non essendoci evidenze dell utilità di un trattamento, ricercare gli anticorpi in qsi casi non e indicato

34 TROMBOFILIE: SCREENING Donne asintomatiche: Storia familiare di tromboembolismo venoso (D) Storia familiare di trombofilia ereditaria (C) Donne sintomatiche: Pregresso embolismo venoso (C) Aborti ricorrenti e pregressa MEF (C) Pregressa Preeclampsia, HELLP Syndrome, distacco di placenta e IUGR (D) La ricerca di anticorpi antifosfolipidi e suggerita in donne con aborti ricorrenti (B) Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

35 SCREENING PER TROMOFILIE : QUALI TEST? Eseguire uno screening completo: Fattore V Leiden (FVL): prima si valuta la resistenza alla proteina C attivata se positiva test genetico Mutazione G20210A Protrombina (PT) Proteina S Proteina C Antitrombina LAC Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

36 TROMOFILIE : PROFILASSI ANTITROMBOTICA Il farmaco di scelta in gravidanza è l Eparina a Basso Peso Molecolare (EBPM) All insorgere della gravidanza sospendere la terapia con inibitori della vitamina K: rischio teratogeno e per il rischio di emorragia cerebrale al momento del parto; possono essere assunti durante l allattamento Il rischio di trombocitopenia in gravidanza è estremamente basso ma è comunque consigliabile monitorare la conta piastrinica dopo l inizio della profilassi Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

37 TROMOFILIE : PROFILASSI ANTITROMBOTICA Nel caso in cui si verifichino zone di distacco di placenta è opportuno valutare con l angiologo quali siano i rischi materni legati alla sospensione della terapia rispetto a quelli fetali del proseguimento La terapia va sospesa all insorgere dei primi segni di travaglio o di perdite ematiche vaginali Nel caso di Taglio cesareo programmato l eparina va sospesa 24 ore prima dell intervento L anestesia spinale può essere eseguita dopo dall ultima dose di EBPM (profilassi-terapia)

38 Quali dosaggi EPBM (Enoxaparina)? La decisione su quale profilassi o terapia eseguire deve essere presa in relazione ad una valutazione complessiva della donna Esattamente non sappiamo quale sia la distribuzione del rischio tromboembolico in gravidanza, molti autori ritengono che sia massimo prima della 20^ settimana per cui se necessario impostare una terapia, deve essere iniziata quanto prima Dosi profilattiche: Enoxaparina 40 mg ogni 24 ore (Clexane 2000 s.c. ) Dosi intermedie : Enoxaparina 40 mg ogni 12 ore ( Clexane 4000 s.c. ) Dosi terapeutiche : Enoxaparin 1mg/Kg ogni 12 ore Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

39 Valutazione in gravidanza

40 Valutazione post-partum

41 Trial multicentrico, prospettico, randomizzato controllato Italiano Randomizzate pazienti con pregresse complicanze ostetriche placenta-mediate: Eparina vs monitoraggio clinico Outcome primario: Preclampsia, Eclampsia, HELLP, MEF, IUGR Interrotto al I step di analisi per Futility

42 Non sono state riscontrate differenze significative tra i due gruppi per l outcome primario L eparina non ha prevenuto il rischio di ricorrenza nelle pazienti a rischio

43 SINDROME ANTIFOSFOLIPIDI E POLIABORTIVITA Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Empson M. et al Cochrane Database 2005 Apr 18;(2). Meta-analisi di 13 studi randomizzati Pazienti con poliabortivita e APS 13 studi: 849 pazienti Efficacia eparina + Aspirinetta CONCLUSIONI: Eparina + Aspirinetta hanno ridotto l incidenza di perdite fetali Necessari ulteriori studi

44 TRATTAMENTO IN DONNE ASINTOMATICHE Tutte le volte che si decide di impostare la profilassi in gravidanza deve poi essere continuata anche nel puerperio Sorveglianza clinica o dosi profilattiche in presenza di altri fattori di rischio e comunque profilassi nel pueperio: Donne portatrici di FVL e PT in forma eterozigote Dosi profilattiche : Deficit di Proteina S, o Proteina C, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o mutazione PT Dosi intermedie: Deficit di Antitrombina Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

45 Dosi profilattiche: TRATTAMENTO IN DONNE CON PREGRESSO TEV FVL o mutazione PT in eterozigosi Pazienti non trombofiliche con pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza Dosi intermedie: Deficit di Proteina S o Proteina C, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o mutazione PT, presenza di Anticorpi Antifosfolipidi (associare anche Aspirinetta) Dosi terapeutiche: Deficit di Antitrombina Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

46 TRATTAMENTO IN DONNE CON PREGRESSE COMPLICANZE OSTETRICHE Dosi profilattiche: Deficit di Proteina S, o Proteina C, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o mutazione PT In presenza di poliabortivita e Anticorpi Antifosfolipidi: associare anche Aspirinetta (B) In presenza di Outcome ostetrici sfavorevoli e anticorpi antifosfolipidi (EBPM + Aspirinetta) (D) FVL e Mutazione PT eterozigote (D) Dosi intermedie: Deficit di Antitrombina Screening trombofilico indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza. Società Italiana per lo studio di emostasi e trombosi Linee guida Maggio 2008

47 TROMBOFILIE Sono forme ereditarie o acquisite responsabili di un aumentato rischio tromboembolico in gravidanza E opportuno fare un accurato inquadramento di ogni paziente per identificare i soggetti a rischio TEV che richiedono approfondimenti diagnostici o profilassi Non vi sono evidenze che le trombofilie ereditarie siano associate ad outcome ostetrici sfavorevoli per cui la profilassi viene eseguita per ridurre il rischio tromboembolico La Sindrome antifosfolipidi e associata ad un aumentato rischio di abortivita ripetuta e viene trattata con Aspirinetta e EBPM Il farmaco di scelta per la terapia in gravidanza e l EBPM

48 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) Malattia autoimmune ad eziologia idiopatica, sistemica, cronica Prevalenza 1/2000, Donne in età fertile: Rapporto F:M= 9: anni L evoluzione è cronica con episodi di riacutizzazione, con interessamento prevalente di organi diversi a seconda del soggetto e della fase di malattia Nel 1950 la sopravvivenza a 5 anni era del 50% oggi la sopravvivenza a 10 anni supera il 95%

49 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) La gravidanza in donne con LES è ad alto rischio sia per complicanze materne che fetali La diagnosi di questa patologia e molto complessa e richiede un accurata anamnesi, test laboratoristici di routine e test specifici Negli anni 50 alle donne affette da LES veniva sconsigliato di intraprendere o continuare una gravidanza per paura delle complicanze materne e fetali

50 Pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus: good news for the new millennium. Cervera R et al Autoimmun Rev Dec;1(6): Le good news dipendono dal fatto che la maggior conoscenza della malattia e le metodiche di laboratorio sempre più precise permettono la diagnosi prima che si verifichino danni d organo permanenti Oggi l utilizzo di farmaci efficaci consente un buon controllo del quadro clinico e la remissione in un elevata percentuale di casi E indispensabile un approccio multidisciplinare alla gravidanza: immunologo, reumatologo, internista, nefrologo, ginecologo e neonatologo

51 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) Criteri diagnostici ( 4): Rash malare Rash discoide Fotosensibilita Ulcere orali non dolorose Artriti (non erosive che interessano articolazioni periferiche) Sierositi (pericarditi o pleuriti) Patologie renali Disordini neurologici (crisi epilettiche o psicosi) Disordini ematologici Disordini immunologici Anticorpi Anti Nucleo (ANA)

52 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) ANA: positivi nel 95%, non sono specifici o patognomonici Anticorpi anti-dna: positivi nel 70%, associati con flare e insufficenza renale Anticorpi anti SSA (anti Ro): positivi nel 30%, associati a blocco atrio-ventricolare, a Lupus neonatale e a sindrome di Sjogren Anticorpi anti SSB (anti La) positivi nel 10 Anticorpi anticardiolipina: positivi nel 50%, associati anche alla APS Lupus anticoagulante: positivi nel 26% Anticorpi anti-sm: positivi nel 30%

53 Valutazione pre-concezionale LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) Definire la funzionalità dei principali organi e sconsigliare la gravidanza in caso di disfunzioni d organo severe Definire stato attività della patologia: Se stabile Procedere Se Attiva Rimandare Ottenere il titolo anticorpale anti-ssa e anti PL Rivalutare la terapia e aggiustarla per ottenere il controllo ottimale della malattia Controindicazioni alla gravidanza: Severa ipertensione polmonare Insufficienza polmonare severa Insufficienza renale avanzata Avanzato scompenso cardiaco Precedente preeclampsia severa o HELLP Gravidanza rimandata: Severo flare negli ultimi 6 mesi Nefrite lupica severa Infarto negli ultimi 6 mesi

54 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI: Nefrite entro 6 mesi dal concepimento: predice un outcome materno sfavorevole Insorgenza di flare durante la gravidanza: predice un outcome fetale sfavorevole CONCLUSIONI: La gravidanza dovrebbe essere programmata dopo 6 mesi dalla remissione della fase acuta

55 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE MATERNE Pz che non hanno avuto patologie renali o con pregressa nefrite lupica completamente in remissione al momento dell insorgenza della gravidanza: raramente avranno insorgenza di patologia renale in gravidanza o puerperio Se all insorgere della gravidanza sono presenti alterazioni della funzionalità renale (creatinina superiore a 2 mg/dl): aumentato rischio di ipertensione, preeclampsia, aborto o MEF, peggioramento della funzionalità renale

56 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE MATERNE Dati della nostra esperienza (Ghi T et al; Riv. It. Ost. Gin. 2006): Dal 1998 al 2006: 18 gravidanze i pazienti affette da LES, tutte andate a buon fine: 83% di nati vivi mediamente a 37 settimane 22% nati piccoli per l epoca 11% incidenza di preeclampsia 11% incidenza di Lupus flare (riacutizzazione dei sintomi)

57 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE MATERNE Outcome gravidico favorevole nell 80-90% dei casi Aborto MEF IUGR Parto pretermine Preeclampsia: diagnosi differenziale con nefrite lupica a volte impossibile (biopsia renale) Tromboembolia Blocco atrio-ventricolare fetale nelle pz Anti SSA+

58 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE MATERNE PROMISSE STUDY: Studio osservazionale su 200 pazienti con LES in quiescenza ad inizio gravidanze hanno presentato: 19% flare muscolocutaneo lieve- moderato nel III trim. di gravidanza 2% flare severo nel post partum 1 pazienti: nefrite nel post-partum 15% ha sviluppato preeclampsia 15% parto pretermine

59 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) TERAPIA Farmaci Posologia Note Corticosteroidi: Prednisone Antimalarici: Idrossiclorochina Immunosoppressori: Ciclosporina Azatioprina < 20 mg al di In caso di flare: 60 mg al di per 3 settimane mg al giorno poi ridotta a mg quando si raggiunge l effetto desiderato Non sospendere ad inizio gravidanza per il rischio di flare 2 mg/kg al giorno per os Possono presentarsi complicanze materne: utilizzare la minor dose possibili Può essere continuato per tutta la gravidanza

60 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI LUPUS NEONATALE: La compromissione fetale e neonatale dipende dalla presenza di autoanticorpi (anti-ssa con o senza anti-ssb) nel circolo fetale Si hanno manifestazioni cutanee e caridache Le manifestazioni cutanee, scompaiono con la clearance degli anticorpi materni entro gli 8 mesi di vita La complicanza cardiologica più grave è il blocco ci conduzione atrio ventricolare

61 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI BLOCCO ATRIO-VENTRICOLARE Si verifica in circa 2-3 % della madri con LES e anticorpi anti-ssa+ Si evidenzia con bradicardia fetale, di solito nel 2 trimestre della gravidanza E la manifestazione più grave della sindrome di Lupus Neonatale BAV I. grado: allungamento della conduzione a-v (intervallo P-R) BAV di II grado: si allunga progressivamente la conduzione a-v (intervallo P-R) finché un battito atriale non viene condotto BAV III grado: completo o totale attività atriale e ventricolare indipendenti

62 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI BLOCCO ATRIO-VENTRICOLARE La diagnosi di blocco AV e generalmente fatta tra 18 e 24 settimane Il punto cruciale è riuscire ad identificare quali siano i feti a rischio di sviluppare un blocco completo e irreversibile Si e ipotizzato che l intervallo PR > 150 ms possa essere associato ad un aumentato rischio di BAV III I dati in letteratura sono molto discordanti: M-mode atrio-ventricolare Pulsatilita a livello della valvola mitralica Pulsatilita vena polmonare

63 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI

64 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI

65 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI Carvalho JS et al. Heart 2006

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67 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI Studio prospettico in cui si sono ricercati fattori predittivi di BAV in pazienti sottoposte a tp con Desametasone nel caso di riscontro di BAV I

68 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI L intervallo PR (>150 ms) e stato proposto come fattore predittivo dell insorgenza di un BAV III: ma non si e dimostrato sensibile Il fattore prognostico più importante e stato un pregresso figlio affetto da BAV Un BAV avanzato si può presentare nei 7 giorni successivi ad un ecocardio normale Il rigurgito moderato e severo della tricuspide merita attenzione come segno precoce di danno cardiaco

69 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) COMPLICANZE FETALI: TERAPIA CORTICOSTEROIDI Desametasone 4 mg/kg /dì o Betametasone (usati solo in presenza di segni di modificazioni della frequenza cardiaca fetale) Razionale: effetto antiinfiammatorio per contrastare l interazione anticorpi materni e miocardio fetale: Rari casi con regresssione del grado di Bav INOTROPI (Salbutamolo) Se frequenza cardiaca fetale < 55 bpm IMMUNIGLOBULINE (IVIG) : Risultati non soddisfacenti in pazienti con pregresso feto con BAV e Anticorpi Anti-SSA (Friedman 2010)

70 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES): Valutazione mensile di: Emocromo Glicemia Urea Creatinina Es Urine MANAGEMENT Dosaggio del complemento C3 e C4 Anticorpi antidna: Anti-SSA Monitoraggio della PA Nelle pazienti in tp steroidea: Curva da carico di glucosio a 24 w Monitoraggio settimanale della frequenza cardiaca fetale a partire dalla 18^ settimana fino alla 26^ se anti-ssa+ Monitoraggio della biometria fetale

71 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) CONCLUSIONI La gravidanza in pazienti con LES rimane una situazione ad alto rischio Un approccio multidisciplinare e essenziale per un buon outcome della gravidanza Uno stato attivo della malattia ad inizio gravidanza e un fattore prognostico negativo La gravidanza dovrebbe essere pianificata in un momento di quiescenza della malattia (a 6 mesi del flare) E fondamentale applicare un monitoraggio e un protocollo di trattamento specifici nelle situazioni ad alto rischio (apl e anti-ssa) I maggiori rischio sono la preeclampsia, la MEF, prematurita, IUGR e il blocco atrio-ventricolare

72 Grazie per l attenzione