Sedativo-ipnotici. Un sedativo (ansiolitico) efficace dovrebbe ridurre l ansia ed esercitare un effetto tranquillante

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1 Sedativo-ipnotici Un sedativo (ansiolitico) efficace dovrebbe ridurre l ansia ed esercitare un effetto tranquillante Un ipnotico efficace dovrebbe produrre sonnolenza ed indurre l insorgere ed il mantenimento di un sonno fisiologico

2 Ansia Stato di turbamento o inquetudine, caratterizzato da reazioni corporee come aumento della tensione muscolare, mancanza di riposo, diminuzione della concentrazione, disturbi del sonno, irritabilita Spesso associata ad attivazione del SNA che causa segni tipici della risposta fight-orflight (es. aumento della frequenza cardiaca, sudorazione) L ansia puo essere importante per la sopravvivenza (anticipazione di un potenziale pericolo) o per ottenere prestazioni ottimali in molte situazioni quotidiane Ansia eccessiva compromette prestazioni fisiche e mentali Variabilita interindividuale, di intensita e di durata

3 Sindromi ansiose Disturbo d ansia generalizzata Attacchi di panico e disturbo da panico Fobie Individuo sperimenta sia panico che ansia Caratteristiche Stato costante di ansia eccessiva senza nessuna ragione particolare Graduale (da adolescenza) e persistente (mesi o anni) Non chiaro il ruolo dell ereditarieta Paura intensa in assenza di una minaccia reale, associata a sintomi somatici marcati (es. sudorazione, tachicardia, tremore, debolezza, senso soffocamento) minuti ore Sintomi si presentano: in risposta a particolare stimolo ambientale totalmente senza preavviso in situazioni in cui si e gia verificato un attacco di panico Predisposizione genetica Iperattivita SNA (test con lattato, caffeina, CO 2 ) Forti paure di oggetti e situazioni specifiche (serpenti, spazi chiusi, etc) Riconosciute da individui affetti come irrazionali

4 Sindromi ansiose Disturbo da stress posttraumatico (DSPT) Disturbi ossessivi compulsivi (DOC) Caratteristiche Causato da insistenti ricordi di esperienze passate e stressanti significativa tendenza a suicidio/drogarsi Maggiore reattivita fisiologica a tutto cio che ricorda il trauma Alcuni individui piu suscettibili Comportamento rituale compulsivo indotto da ansia irrazionale (es. paura di contaminarsi) Caratterizzato da ossessioni (pensieri ricorrenti, persistenti, invadenti e fastidiosi generano ansia, sensi di colpa e vergogna) e compulsioni (rituali tentativi di liberarsi dell ansia generata o meno da ossessioni) L ansia acuta (scatenata da specifici stress nella vita reale) di solito non e duratura e non viene considerata come disturbo clinico se il caso lo richiede, BDZ efficaci

5 La corteccia prefrontale esercita un controllo inibitorio ( cognitivo ) sulle risposte emotive da attivazione dell amigdala Amigdala ( scatola nera della memoria emotiva) e parte del sistema che elabora uno stimolo di paura e seleziona una risposta basata su una precedente esperienza

6 Puo essere attivato da paura, ansia, stress, esercizio fisico prolungato e intenso e attivita sessuale.

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8 Coma Barbiturates CNS Effects Medullary depression Anesthesia Benzodiazepines Hypnosis Sedation, disinhibition, anxiolysis Increasing dose Possible selective anticonvulsant & musclerelaxing activity Un ansiolitico, alleviando stress e suoi sintomi, stimola comportamenti altrimenti soppressi da ansia Un ansiolitico spesso provoca anche calma e rilassatezza, con sonnolenza e ottundimento, mancanza di coordinazione e tempi reazione piu lunghi a dosi piu alte puo comparire sonno, coma e morte

9 Farmaci con proprieta sedative e/o ipnotiche Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell ansia: Benzodiazepine (ansiolitici/ipnotici) Buspirone (ansiolitico; scarsa attivita ipnotica) Zolpidem (ipnotoco; scarsa attivita ansiolitica) Barbiturici (ansiolitici/ipnotici; obsoleti) Antagonisti recettore beta Utilizzati quando i sintomi come sudore, tremore, tachicardia creano problemi La loro efficacia dipende da blocco delle risposte simpatiche periferiche, probabile azione centrale Adrenalina e noradrenalina coinvolte nella formazione della memoria emotiva, che puo contribuire a sviluppo di panico, fobia, DSPT

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11 In accordo con l ipotesi di uno stato eccessivo di noradrenalina nell ansia, è possibile in alcuni casi ridurre i sintomi dell ansia bloccando i recettori beta per mezzo di farmaci beta bloccanti (propranololo). Questo può essere particolarmente utile nei casi di fobia sociale. I farmaci beta bloccanti vengono spesso utilizzati dai musicisti, da attori per ridurre i sintomi del timore del palcoscenico, ma il loro uso da parte di giocatori professionisti del biliardo, per minimizzare il tremore, è bandito come poco sportivo

12 Farmaci con proprieta sedative e/o ipnotiche Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell ansia: Benzodiazepine (ansiolitici/ipnotici) Buspirone (ansiolitico; scarsa attivita ipnotica) Zolpidem (ipnotoco; scarsa attivita ansiolitica) Barbiturici (ansiolitici/ipnotici; obsoleti) Antagonisti recettore beta Nota: alcuni farmaci hanno tra i loro effetti collaterali la sedazione. Es.: antistaminici I generazione (Prometazina, idossizina); alpha2 agonisti (clonidina); neurolettici (tiapride); etc.

13 Farmaci con proprieta sedative e/o ipnotiche Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell ansia: Benzodiazepine Buspirone Zolpidem Si legano al recettore GABA A Barbiturici Antagonisti recettore beta

14 Bicucullina Anche Zaleplon, Eszopiclone Flumazenil blocca azione di BDZ, Zaleplon, Eszopiclone e Zolpidem, ma non di barbiturici e etanolo Flumazenil ha una breve emivita ( h) dovuta alla rapida clearance epatica

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16 Binding of the neurosteroid allopregnanolone (ALLO) allows a protein kinase C (PKC) phosphorylation site to become accessible. Phosphorylation of the channel increases flux through the channel, allowing more Cl ions to flow through the channel in the presence of GABA than when the channel is activated by GABA without prior phosphorylation Sci. STKE, 25 May 2004

17 Effect of ethanol on neural rate from cerebellar Purkinje neuron L alcol, che deprime il SNC, e la piu antica sostanza conosciuta con propieta ansiolitiche non utilizzato in ambito medico

18 Benzodiazepine Sono tutti composti costituiti da un anello aromatico (benzene) condensato con un anello diazepenico (costituito da 7 atomi. Cinque atomi di C e due di N) che contiene un sostituto arilico in posizione 5 5

19 N in posizione 1 e 5 Anello triazolico in posizione 5

20 Benzodiazepine (BDZ) Meccanismo d azione Si legano in maniera selettiva ai recettori GABA A, aumentandone la risposta al GABA attraverso la facilitazione dell apertura del canale

21 BDZ aumentano frequenza di apertura dei recettori legati a GABA ma non hanno alcun effetto sui GABA A non attivati da GABA

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24 Benzodiazepine (BDZ) Farmacocinetica Ben assorbite per os (di solito picco plasmatico entro 1 h) anche vie e.v. BDZ lipofile si accumulano nell adipe Tutte le BDZ sono metabolizzate (influenza anche durata effetto) e poi eliminate come coniugati per via renale

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26 Benzodiazepine (BDZ) Farmacocinetica La scelta di una BDZ dipende principalmente da velocita di insorgenza e dalla durata d azione del farmaco Determinata da differenze nel meccanismo di biotrasformazione e dall entita di ridistribuzione nei depositi inattivi (muscoli scheletrici e tessuto adiposo)

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28 Benzodiazepine (BDZ) Farmacocinetica La scelta di una BDZ dipende principalmente da velocita di insorgenza e dalla durata d azione del farmaco BDZ a lunga durata d azione subiscono diversi passaggi metabolici che danno luogo alla formazione di vari metaboliti attivi BDZ a breve durata d azione sono metabolizzate in un unico passaggio a metaboliti inattivi tramite coniugazione con glucuronide

29 Fase I Fase II BDZ a lunga durata d azione Metaboliti attivi Coniugazione Emivita (ore) Clordiazepossido Flurazepam Diazepam Clorazepato a a a a a a a a a a a BDZ + glucuronide BDZ a breve durata d azione Emivita (ore) Lorazepam Midazolam Temazepam Metabolita inattivo Escrezione

30 Benzodiazepine (BDZ) Farmacocinetica La ridistribuzione puo contribuire alla breve durata d azione (riduce quantita di farmaco nel SNC) Il lento rilascio in circolo di BDZ dai depositi inerti e responsabile di effetti indesiderati BDZ non inducono enzimi microsomiali (a differenza dei barbiturici)

31 Le classiche bezodiazepine hanno tutte lo stesso spettro d azione

32 Benzodiazepine (BDZ) Effetti farmcologici e uso clinico Riduzione dell ansia e dell aggressivita Alcune BDZ ad azione breve o ultrabreve possono determinare un paradossale aumento dell irritabilita e dell aggressivita (probabile manifestazione di rapida sindrome da astinenza) In modelli animali BDZ aboliscono inibizione comportamentale indotta da punizione

33 Benzodiazepine (BDZ) Effetti farmcologici e uso clinico Riduzione dell ansia e dell aggressivita Sedazione e induzione del sonno BDZ diminuiscono il tempo necessario a prendere sonno e aumentano durata totale del sonno (ultimo effetto soprattutto per individui con <6 h di sonno); entrambi gli effetti tendono a declinare dopo assunzione regolare per 1-2 settimane

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36 Benzodiazepine (BDZ) Effetti farmcologici e uso clinico Riduzione dell ansia e dell aggressivita Sedazione e induzione del sonno Riduzione del tono e del coordinamento muscolari Azione centrale indipendente da loro effetto sedativo Zolpidem, zaleplon ed eszopiclone non sono provvisti di attivita miorilassante

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38 Benzodiazepine (BDZ) Effetti farmcologici e uso clinico Riduzione dell ansia e dell aggressivita Sedazione e induzione del sonno Riduzione del tono e del coordinamento muscolari Effetto anticonvulsivante Zolpidem, zaleplon ed eszopiclone non sono provvisti di attivita anticonvulsivante

39 Benzodiazepine (BDZ) Effetti farmcologici e uso clinico Riduzione dell ansia e dell aggressivita Sedazione e induzione del sonno Riduzione del tono e del coordinamento muscolari Effetto anticonvulsivante Amnesia anterograda BDZ obliterano memoria di eventi vissuti mentre si e soggetti alla loro influenza Zolpidem, zaleplon ed eszopiclone hanno trascuranti effetti amnesici

40 Benzodiazepine (BDZ) Effetti farmcologici e uso clinico Riduzione dell ansia e dell aggressivita Sedazione e induzione del sonno Riduzione del tono e del coordinamento muscolari Effetto anticonvulsivante Amnesia anterograda Induzione anestesia BDZ come diazepam, lorazepam, midazolam per via e.v.

41 GABA A R BDZ-specific pharmacology. Specific GABA A R subtypes seems to be responsible for mediating the diverse spectrum of BDZ pharmacological effects. For example, the sedative actions are known to be mediated by α1-containing GABA A Rs, whereas the anxiolytic actions are mediated by α2-containing GABA A Rs.

42 Benzodiazepine (BDZ) Effetti terapeutici A differeza dei barbiturici, la BDZ non inducono anestesia chirurgica ma utili in preanestesia o in procedure diagnostiche ansiogene Midazolam (rapida induzione rilassamento e sonno) utile duranti brevi interventi chirurgici in anestesia locale (rapido recupero per emivita di poche ore) induce anche amnesia anterograda BDZ usate soprattutto per il loro effetto ansiolitico (tolleranza minima a differenza dell effetto sedativo) Attenzione nei pazienti anziani (hanno un metabolismo piu lento) si puo avere stato confusionale eccessivo e ridotta funzione cognitiva

43 Benzodiazepine (BDZ) Effetti terapeutici A differeza dei barbiturici, la BDZ non inducono anestesia chirurgica ma utili in preanestesia o in procedure diagnostiche ansiogene Midazolam (rapida induzione rilassamento e sonno) utile duranti brevi interventi chirurgici in anestesia locale (rapido recupero per emivita di poche ore) induce anche amnesia anterograda BDZ usate soprattutto per il loro effetto ansiolitico (tolleranza minima a differenza dell effetto sedativo) BDZ usate anche nella prevenzione da astinenza acuta da alcol o da barbiturici

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47 Benzodiazepine (BDZ) Effetti indesiderati Effetti tossici acuti Da sovradosaggio; sonno prolungato senza compromissione seria della funzione respiratoria o cardiovascolare (attenzione se presenti altri depressori come etanolo); in caso usare flumazenil

48 Benzodiazepine (BDZ) Effetti indesiderati Effetti tossici acuti Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico Sonnolenza, confusione, amnesia, ridotto coordinamento motorio

49 Benzodiazepine (BDZ) Effetti indesiderati Effetti tossici acuti Dopo uso prolungato (max 4 settimane), preferibile una graduale sospensione Effetti indesiderati nell arco di 4-8 che settimane; si manifestano in caso di depressione durante o il normale uso terapeutico panico, utili beta-bloccanti o antidepressivi Tolleranza e dipendenza Tolleranza non di tipo farmacocinetico (come per barbiturici) associata anche a down-regulation recettoriale; interruzione di trattamento con BDZ puo causare sintomi simili a quelli per i quali la BDZ e stata inizialmente prescritta uso continuo Sindrome da astinenza (minore rispetto a barbiturici) puo essere rapida (ore) con BDZ a breve emivita o graduale (settimane) con BDZ a lunga emivita: insonnia, ansia, spasmi e dolori muscolari; se abuso o in uso cronico, allora panico, delirio, attacchi epilettici

50 Farmaci Z Zolpidem, zalepon e zopiclone (eszopiclone) si legano a siti di legame regolatori sul recettore GABA A prossimi, ma diversi, al sito di legame per BDZ Azione simile alle BDZ I farmaci Z vengono rapidamente assorbiti per os, hanno emivite brevi (1-6 h) adatte al loro utilizzo come ipnotici; metabolismo epatico Effetti indesiderati: Sapore amaro metallico (zopiclone) Disturbi GI (nausea, vomito) Perdita coordinazione Sonnolenza, spossatezza

51 Barbiturici Farmacocinetica Ad azione ultrarapida (tiopentale, esobarbitale) sono altamente liposolubili (inducono sonno entro sec da iniezione e.v.; ritorno stato coscienza entro min per ridistribuzione)

52 Tiopentale e.v.

53 Barbiturici Farmacocinetica Ad azione ultrarapida (tiopentale, esobarbitale) sono altamente liposolubili (inducono sonno entro sec da iniezione e.v.; ritorno stato coscienza entro min per ridistribuzione) Anestesia Ad azione rapida o intermedia (amobarbitale, pentobarbitale); relativamente liposolubili (rilassamento e sonnolenza entro min; cessazione effetti entro 5-8 ore soprattutto per metabol.) Anestesia e induzione sonno Barbiturici a lunga durata d azione (fenobarbitale); poco liposolubili ( 1 ora per inizio effetti; lento metabolismo produce azione prolungata di ore; fenob % immod. per via renale ) Sedazione prolungata e epilessia

54 Barbiturici Farmacodinamica Anche i barbiturici agiscono su GABA A ma, a differenza di BDZ, aumentano la durata di apertura del canale A concentrazioni elevate, i barbiturici possono aprire GABA A in assenza di GABA (GABA-mimetici) I barbiturici possono inibire i recettori AMPA Alla base della loro azione da anestetico generale e dei loro effetti deprimenti centrali (es depressione respiratoria)

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58 Barbiturici Effetti collaterali Alterano il sonno riducendo fase REM, con effetto di rimbalzo (rebound) sulla stessa fase REM quando viene bloccata l assunzione E. ansiolitici associati ad alterazioni cognitive (ottundim., perdita capacita giudizio, riflessi rallentati) fino a discorsi confusi, perdita di lucidita (alte dosi) A dosi X d. terapeutiche coma e morte per blocco respiratorio attenzione se assunzione con alcol Se usati ripetutamente, i barbituri provocano induzione enzimi microsomiali (t. metabolica) e t. farmacodinam.

59 barbiturici

60 Barbiturici Effetti collaterali Per la loro capacita di aumentare sintesi di porfirine, i barbiturici sono controindicati in pazienti con anamnesi di porfiria Barbiturates induce the cytochrome P450 system; this incorporates more heme into the new cytochromes, thereby decreasing heme levels. This in turn lead to iatrogenic induction of ALA synthetase Dipendenza fisica (potenziale abuso) e s. da astinenza

61 Barbiturici Abuso Sebbene molto costosi, i barbiturici ad azione rapida o intermedia (amobarbitale, secobarbitale, pentobarbitale) sono usati da soggetti che fanno uso di droghe Nell uomo, uso orale di elevate dosi come sostituto dell alcol o in associazione all alcol per potenziarne l effetto (pratica pericolosa) Iniezione per via e.v.per effetti simili a uso di eroina Associati a stimolanti come anfetamine

62 Buspirone: ansiolitico Agonista parziale recettori 5-HT 1A 5-HT 1A sono recettori inibitori con capacita di ridurre l attivita neuronale HT 1A localizzati a livello dell amigdala, corteccia frontale ed entorinale, locus coeruleus, ippocampo, nucleo dorsale del rafe TopiK.O. per 5-HT 1A mostranounarispostaansiosapiu marcataed una diminuzione dei comportamenti legati alla depressione differente ruolo di 5-HT pre- e post-sinaptici

63 Buspirone: ansiolitico Agonista parziale recettori 5-HT 1A 5-HT 1A sono recettori inibitori con capacita di ridurre l attivita neuronale 1986 Non causa confusione o sindrome da astinenza ( rimbalzo dell ansia); non aumenta effetti deprimenti dell alcol o di BDZ; utile anche contro depressione che accompagna ansia; non mostra tolleranza crociata con BDZ; no abuso, scarsa dipendenza Non ha effetti miorilassanti, ipnotici, amnesici o antiepilettici Necessarie settimane (~4) per effetto max lenta insorgenza d azione (~3 giorni) non utilizzabile per attacchi di panico)

64 Buspirone: ansiolitico Agonista parziale recettori 5-HT 1A 5-HT 1A sono recettori inibitori con capacita di ridurre l attivita neuronale 1986 Biodisponibilita per os5% (effetto primo passaggio), t ½ 2-4 h Utile nei pazienti ansiosi che non richiedono l immediata remissione dei sintomi (es. disturbo d ansia generalizzata) Effetti collaterali: nausea, cefalea, irrequietezza, tachicardia, costrizione pupillare dose-dipendente

65 Altri ansiolitici Antidepressivi Di solito sono raccomandati periodi di trattamento simili a quelli previsti per la depressione SSRI (es. fluoxetina, fluvoxamina) utili nel ridurre sintomi da DOC (effetti non sono apparentemente correlati all azione antidepressiva ma al potenziamento specifico della funzione di 5-HT) utili come i SNRI (es. venlafaxina) anche in altri disturbi ansiosi SSRI e SNRI (es. venlafaxina) efficaci se utilizzati a lungo termine (anche se possibile aumento transitorio di ansia a breve termine probabile attivazione autorecettori5-ht 1A ) Per prevenire cio puo essere necessaria una BDZ nelle prime 2-3 settimane di trattamento

66 Tuttavia reazioni da sospensione osservabili con paroxetina e venlafaxina

67 Altri ansiolitici Antidepressivi SSRI (es. fluoxetina, fluvoxamina) utili nel ridurre sintomi da DOC (effetti non sono apparentemente correlati all azione antidepressiva ma al potenziamento specifico della funzione di 5-HT) utili come i SNRI (es. venlafaxina) anche in altri disturbi ansiosi SSRI e SNRI (es. venlafaxina) efficaci se utilizzati a lungo termine (anche se possibile aumento transitorio di ansia a breve termine probabile attivazione autorecettori5-ht 1A ) Antidepressivi triciclici(es. imipramina) e MAO inibitori (es. fenelzina, moclobemide) efficaci nel trattamento di panico, fobie e DAG effetti collaterali < rispetto a SSRI

68 Connessioni tra amigdala e LC coinvolte nella risposta a stimoli che evocano la paura NA liberata da proiezioni di LC regola funzioni rilevanti per una risposta ansiosa come: Stato di veglia Formazione memoria emotiva SNA (α 2 )

69 Altri ipnotici Ramelteon Agonista recettori MT1 e MT2 della melatonina (nuclei soprachiasmatici) non agisce su GABAR Riduce tempo di latenza al sonno senza insonnia di rimbalzo o sintomi da astinenza Per os, metabolismo epatico (no con fluvoxamina; cautela in caso di epatopatie), emivita 3 h E. avversi: vertigini, sonnolenza, affaticabilita, diminuzione secrezione testosterone, aumento prolattina

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71 Durante la fase di luce, l attività elettrica del nucleo soprachiasmatico è elevata e in tali condizioni la liberazione di NE risulta bassa. Al contrario, durante la fase di buio l attività del SCN viene inibita, mentre la sintesi della melatonina è stimolata dall aumento della NE. A livello del nucleo soprachiasmatico, l MT1 agisce sopprimendo l attività elettrica di SCN, mentre l MT2 agisce inducendo variazioni della fase del ritmo circadiano

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73 Specific wavelengths of blue light (roughly nm) are detected by the newdiscovered photopigment, melanopsin, in a small percentage (1 2%) of the retinal ganglion cells. The axons of the melanopsin-containing ganglion cells project to the suprachiasmatic nuclei (SCN) via the retinohypothalamic tract (RHT) in the optic nerve. These neurons release glutamate and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PCACP) which cause entrainment of clock gene expression in the SCN. The circadian activity of the cells within the SCN is a function of autoregulatory feedback loops. To modulate pineal melatonin production, axons from SCN neurons project to the PVN of the hypothalamus where they release γ-aminobutyric acid (GABA). Nerve cell bodies in the PVN have axons that descend through the brain stem and eventually synapse of neurons in the intermediolateral cell column (ILCC), which are preganglionic sympathetic neurons. Axons of these neurons eventually terminate on pinealocytes after an additional synapse in the superior cervical ganglion (SCG). The release of norepinephrine, which occurs during the night, stimulates the synthesis and release of melatonin. Melatonin is discharged into the blood vascular system and possibly also into the cerebrospinal fluid (CSF) of the third ventricle (3 rd V). Both blood and CSF melatonin have ready access to the SCN neurons where it acts on MT1 and MT2 receptors. This means, melatonin influences the firing rate of the SCN neurons thereby resetting the circadian pacemaker and regulating circadian processes such as sleep.

74 Proposed mechanisms for the in vivo GABAmimetic action of ethanol direct action of ethanol on GABA A receptors systemic administration of ethanol is proposed to result in an increase in GABA release from presynaptic terminals following ethanol activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, ethanol increases neurosteroid precursors from the adrenal, which in turn results in increased neurosteroids in brain (neuroactive steroids enhance GABA responsiveness, synergizing the effect of GABA released by ethanol)

75 Antiepilettici: neuromodulatori Nel corso degli anni l uso degli antiepilettici si e esteso anche alla gestione di disturbi d ansia (es. DAG, DSPT) Valproato Gabapentina Tiagabina Lacosamide Tra i suoi effetti collaterali c e la sedazione e compromissione cognitiva; usato in soggetti con DSPT Possiede una significativa efficacia ansiolitica; utile in vari dist. d ansia Efficace nel trattamenti di DAG Efficace nel trattamenti di vari dist. D ansia