Budget Impact Analysis e HTA di DESametasone nel Trattamento dell Edema Maculare Diabetico. ADESTE Project

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1 Budget Impact Analysis e HTA di DESametasone nel Trattamento dell Edema Maculare Diabetico ADESTE Project 1

2 Sommario 1. Introduzione alla ricerca Obiettivi Materiali e Metodi Modello di Budget Impact dell ADESTE Study Valutazione di HTA: la metodologia utilizzata Impatto Organizzativo: approccio teorico Impatto sull equità Impatto sociale ed etico: aspetti teorici Analisi di Budget Impact: risultati delle proiezioni da studi clinici registrativi Popolazione Aspetti economici e studi clinici Risultati della BIA Analisi di Scenario nella proiezione da studi clinici Un focus sulle dimensioni dell HTA Valutazione dell impatto organizzativo Impatto Organizzativo Quantitativo Impatto organizzativo & Sala Operatoria: quale incremento di capacity? Impatto Organizzativo Qualitativo Valutazione dell impatto sull equità Valutazione dell impatto sociale della patologia Analisi di Costo-Efficacia Conclusioni Bibliografia e Sitografia

3 1. Introduzione alla ricerca I difetti visivi costituiscono la causa maggiore di disabilità che colpisce non solo l individuo, ma i nuclei familiari e, più in generale, l intera società (Resnikoff et al., 2004): i soggetti con disturbi di tipo visivo tendono a essere maggiormente dipendenti dagli altri e, anche in fase di presa in carico da parte della struttura di cura, richiedono un sostegno superiore da parte dei propri caregiver, ingenerando significativi costi a livello sociale. Nella macro categoria denominata deficit visivi, si annoverano le maculopatie, definite come l insieme di malattie che colpiscono la macula (la zona centrale della retina), impedendo una visione completa e distinta. Le maculopatie si suddividono in tre principali macro categorie, di seguito elencate: la degenerazione maculare legata all età, l edema maculare diabetico, l occlusione venosa della retina. Nel presente elaborato, oggetto di indagine sarà, nello specifico, l edema maculare diabetico, ossia una complicanza della retinopatia diabetica molto comune e riscontrabile tra i pazienti diabetici, che può causare cecità (Zhang et al., 2010). A questo proposito si deve rammentare come l edema maculare diabetico colpisca soggetti appartenenti a qualsiasi fascia di età, sottendendo come tale epidemiologia ingeneri un elevatissimo impatto da un punto di vista socio-economico e, più in generale, di assorbimento di risorse. La suddetta problematica di salute è provocata dalla costante situazione di iperglicemia nella quale si trova il paziente diabetico; tale condizione, protratta nel tempo, provoca un danneggiamento dei vasi sanguigni, soprattutto quelli che presentano un minore diametro, compresi, pertanto, i capillari della retina. Si tratta quindi di una patologia molto delicata che necessita di una particolare gestione. Il paziente diabetico in una situazione di presa in carico adeguata da parte del diabetologo o del medico di medicina generale, grazie al supporto di uno screening, dovrebbe accedere a un percorso protetto, che porta a una valutazione specialistica da parte di un oculista, il quale può effettuare diagnosi di retinopatia diabetica, con o senza la presenza di edema maculare diabetico. In Italia, però, solo il 32% dei pazienti affetti da DM sono soggetti a monitoraggio (Annali AMD, 2012); da questo dato emerge che molti pazienti non godono del percorso necessario, sottendendo un grosso problema di sanità pubblica. 3

4 Attivando questi percorsi protetti si potrebbe anticipare la fase di presa in carico del paziente, evitando l aggravarsi della situazione complessiva e dei difetti di visione, con un minore assorbimento di risorse per il sistema. Il protocollo di prevenzione di tale patologia è strettamente collegato al controllo glicemico, elemento che nei soggetti affetti da diabete ricopre un ruolo cruciale nell insorgenza di complicanze oculari. Per questa ragione, è necessario monitorare scrupolosamente il fondo oculare per evidenziare la presenza di danni nello strato vascolare retinico e ricorrere tempestivamente a un trattamento. Il paziente con retinopatia diabetica può essere valutato al fine di essere inserito in un percorso terapeutico che preveda l utilizzo di laser e/o di iniezioni intravitreali. Il percorso di un paziente diabetico che scopre di essere affetto da tale complicanza, viene sintetizzato nella figura di seguito proposta (rielaborazione CREMS, 2014). Figura 1 Il percorso del paziente diabetico (fonte: rielaborazione CREMS, 2014) I pazienti affetti da retinopatia diabetica, senza edema maculare diabetico, possono essere, in alcuni casi, trattati con Laser (ETDRS Group). Nella presente valutazione economica, si è stabilito di focalizzare l attenzione all interno delle alternative farmacologiche che possono essere utilizzate per l effettuazione di iniezione intravitreale, esclusivamente nel braccio di trattamento dell edema maculare diabetico. I farmaci presi in considerazione a questo riguardo sono di seguito proposti: 1. Ranibizumab, rimborsabile a partire da Dicembre 2012 (G.U. n. 285 del ); 2. Desametasone, rimborsabile a partire da Luglio 2014 (G.U. n. 171 del ). 4

5 Pertanto, a partire dalle sopraccitate date, Ranibizumab e Desametasone sono erogabili a carico del Servizio Sanitario Nazionale, per il trattamento dei pazienti affetti da edema maculare diabetico, a fronte della presenza di specifiche indicazioni di utilizzo. In particolare, Ranibizumab viene utilizzato per il trattamento della diminuzione visiva causata dall edema maculare diabetico (GU n. 285 del ), mentre l impianto a lungo rilascio di Desametasone (GU n. 171 del ), può essere utilizzato in pazienti che sono resistenti o intolleranti al trattamento con ranibizumab. Specificatamente per i pazienti che a) non mostrano un miglioramento nell acuità visiva dopo le prime tre iniezioni di Lucentis che, a giudizio del medico oculista, non rispondono al trattamento con Lucentis; b) mostrino intolleranza a Lucentis; c) appartengono a una delle popolazioni riportate nella sezione Avvertenze speciali e precauzioni di impiego del RCP di Lucentis (ranibizumab). Le indicazioni di prescrivibilità di Desametasone, dunque, dalla scheda tecnica europea, accolgono anche l utilizzo del farmaco in quei soggetti pseudofachici (European Medicines Agency, 2014), nei quali il cristallino dell occhio colpito sia stato sostituito chirurgicamente. E quindi la scheda tecnica indica l utilizzo nei pazienti: a) pseudofachici, o b) che si ritiene abbiano avuto una risposta insufficiente a una terapia noncorticosteroidea, secondo il giudizio del medico oculista, o c) che siano non adatti a una terapia noncorticosteroidea. Occorre precisare, proprio a questo riguardo, che quindi la popolazione presa in considerazione per l analisi proposta in questo report può essere particolarmente dinamica e può avere una evoluzione di consumo anche sovrapposto dei due trattamenti: ciò avviene per esempio, per quei pazienti che, in prima linea, sono stati trattati con Ranibizumab e, in seguito, per fallimento, con Desametasone. Per tale ordine di ragioni è necessario sottolineare come si cercherà, all interno della budget impact proposta, di cogliere proprio la dinamicità nel tempo della popolazione rispetto all ingresso nelle due alternative terapeutiche in prima e seconda linea, rispetto alle ipotesi di consumo e i criteri di inclusione a disposizione nella letteratura. Per quanto riguarda, invece, la valutazione di Health Technology Assessment, si andrà a considerare la preferibilità delle due tecnologie, all interno di quella popolazione nella quale i due trattamenti divengono alternative terapeutiche a tutti gli effetti, ossia diventano interscambiabili. Si analizzerà pertanto, in questa sezione dell indagine, l effettuazione di un ciclo di iniezioni intravitreali con l una o con l altra alternativa farmacologica nella presa in carico di un paziente affetto da edema maculare diabetico, all interno di una popolazione di pazienti pseudofachici, per comprenderne il vantaggio complessivo reale. Si precisa, inoltre, come siano stati presi come oggetto di analisi questi due farmaci per il trattamento dell edema maculare diabetico, poiché sia Taioftal sia Bevacizumab non hanno l indicazione terapeutica né il rimborso per questa specifica patologia. Il primo, infatti, è indicato per il trattamento di malattie oculari infiammatorie che non rispondono agli steroidi per uso locale (GU Serie Generale n.119 del Suppl. Ordinario n. 40); il secondo farmaco, invece, è stato inserito nell elenco ex lege n. 648/1996 5

6 unicamente per il trattamento della degenerazione maculare correlata all età, che prevede la rimborsabilità del farmaco e quindi la sua copertura economica, ma che ingenera problematiche di responsabilità clinica, giacché il suo utilizzo risulta essere off label. 2. Obiettivi L obiettivo primario del progetto di ricerca proposto è l effettuazione di una Budget Impact Analysis statica e dinamica, con orizzonte temporale da uno a tre anni, nell ipotesi di inserimento di nuove tecnologie come alternative terapeutiche per il trattamento dell edema maculare diabetico, assumendo il punto di vista del Servizio Sanitario di Regione Lombardia. L obiettivo secondario del progetto è, invece, la valutazione delle principali dimensioni dell HTA Health Technology Assessment utilizzando un modello in linea con le richieste normative e metodologiche di Regione Lombardia, ma adeguato anche alle principali evidenze europee al riguardo, focalizzandosi, in particolare modo, sulla valutazione dell impatto organizzativo, della valutazione dell impatto sull equità e del costo sociale della patologia oggetto di indagine, nonché di una valutazione della combinazione tra costo ed efficacia tale per cui è conveniente indirizzare la scelta su una o l altra tecnologia sanitaria. 3. Materiali e Metodi 3.1. Modello di Budget Impact dell ADESTE Study La budget impact analysis (BIA) deve essere una valutazione dell impatto economico-finanziario abbastanza flessibile che permetta di generare stime che comprendano varie combinazioni di trattamenti, servizi e altri costi, a seconda delle specifiche esigenze del contesto locale. È, pertanto, uno strumento utile per informare i decision maker e far comprendere le differenti risultanze, in base alle diverse decisioni o possibilità esistenti. Ulteriore precisazione di tipo metodologico è legata al fatto che il modo di procedere della BIA prevede il considerare la popolazione target per l analisi di budget, partendo dalla popolazione complessiva affetta da patologie, e da questa, procedendo in base al principio di prevalenza o di incidenza, definire appunto i soggetti affetti da patologia e, quindi, il campione oggetto di indagine, o popolazione target. Per questa analisi abbiamo approcciato la coorte oggetto di indagine rispetto al principio di prevalenza, mentre gli eventi avversi sono rientrati all interno del modello in base all incidenza degli stessi, considerando la diversa distribuzione all interno delle differenti alternative tecnologiche valutate nella presente indagine. 6

7 Come affermato nella precedente sezione, la ricerca ha previsto una analisi di budget in primo luogo statica, per poi procedere a una analisi dinamica. In particolare, la BIA statica è in grado di fornire una fotografia a un anno dal possibile inserimento della nuova tecnologia nel mercato, mentre la BIA dinamica dà un quadro a tre anni che prende in considerazione sia l efficacia del trattamento, sia i nuovi casi di pazienti potenzialmente trattabili con Desametasone, mentre i pazienti con risposta non sufficiente alla terapia attualmente in corso (sia essa Ranibizumab oppure Desametasone) possono giovare di alcune alternative, secondo un ciclo di attività dinamico, quali Desametasone, Desametasone con Laser oppure Ranibizumab solo o in associazione con Laser. Il dettaglio grafico del modello di budget viene rappresentato dalla seguente figura (rielaborazione CREMS, 2015). Figura 2 Dettaglio grafico del modello di budget (Fonte: Rielaborazione CREMS, 2015) Per costruire il modello di budget impact per l ADESTE Study è stata identificata la dimensione della popolazione da trattare nel setting specifico della patologia oggetto di indagine, ossia l edema maculare diabetico. La popolazione inclusa nell analisi ha preso in considerazione tutti i possibili pazienti destinatari del trattamento sanitario all interno dell orizzonte temporale di interesse (nel nostro caso gli orizzonti temporali vanno da 1 a 3 anni), utilizzando un approccio basato sulla prevalenza della patologia. Proprio per reperire tali informazioni è stata predisposta una scheda, rivolta sia al responsabile dell Unità Operativa di Oculistica sia al Responsabile dell Unità Operativa di Farmacia, all interno di alcune strutture di riferimento nel panorama regionale lombardo, in modo tale da indagare il numero di pazienti 7

8 potenzialmente affetti da edema maculare diabetico, nel biennio , ai fini della conduzione di una valutazione retrospettiva. Le Aziende prescelte e delle quali sono stati utilizzati i dati, previa richiesta di autorizzazione da parte della Direzione Sanitaria, sono l Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, l Ospedale San Raffaele di Milano e l Ospedale Valduce di Como. Definiti i pazienti trattati e, di questi, la percentuale di pazienti affetti da edema maculare diabetico, si è poi proceduto a considerare l incremento percentuale negli anni di questi pazienti, così da comprendere l incremento del mercato potenziale negli anni. Questo si rende necessario anche perché le terapie intravitreali sono state autorizzate e introdotte in Italia per il trattamento della patologia indagata solo a partire dal mese di Dicembre Una volta analizzata la popolazione è stato necessario, però, considerare le alternative terapeutiche che potevano essere utilizzate per la cura dei soggetti. Per la costruzione dello scenario di progressione nel consumo e utilizzazione delle alternative farmacologiche sono stati indagati tutti i possibili criteri di inclusione delle differenti tecnologie, così da fornire delle ipotesi credibili e coerenti con la pratica clinica. I soggetti inclusi all interno del modello presentato nel qui proposto report risultano essere tutti quei pazienti potenzialmente trattabili con Ranibizumab e Desametasone. Nella valutazione dei criteri di inclusione, dunque, si è definito come non tutti i pazienti affetti dalla patologia potessero essere eleggibili al trattamento con Ranibizumab, in quanto la somministrazione di questo farmaco potrebbe aumentare il rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari. Per questo motivo, sia i pazienti con alto rischio cardiovascolare sia coloro i quali non sono eleggibili a Ranibizumab entrano nel braccio dei pazienti trattati con Desametasone, in prima linea di trattamento. Gli altri pazienti eleggibili a Desametasone in prima linea di trattamento risultano essere i pazienti pseudofachici. I pazienti che non hanno avuto una risposta positiva al trattamento con Ranibizumab, che sono dunque già stati trattati, possono, in seconda linea di trattamento, essere inseriti nel braccio di Desametasone, il tutto in ottemperanza alle indicazioni di utilizzo presenti all interno delle schede tecniche dei due farmaci. 8

9 Tabella 1 Criteri di inclusione delle alternative terapeutiche Criteri di inclusione Ranibizumab (GU n. 285 del ) Criteri di inclusione Desametasone (European Medicines Agency, 2014). a) pazienti affetti da edema maculare diabetico a) riduzione della capacità visiva dovuta a edema maculare diabetico in pazienti pseudofachici b) riduzione della capacità visiva dovuta a edema maculare diabetico in pazienti che si ritiene abbiano avuto una risposta insufficiente a una terapia noncorticosteroidea c) riduzione della capacità visiva dovuta a edema maculare diabetico in pazienti che siano non adatti a una terapia non-corticosteroidea Per misurare la persistenza dei pazienti in trattamento, nell orizzonte temporale oggetto dell analisi, quindi da uno a tre anni, è stato preso in considerazione il dato di non risposta al farmaco a 12 mesi, 24 e 36 mesi, elemento che ha generato la modifica del trattamento o l effettuazione di altre procedure cliniche e pertanto l evoluzione/sviluppo del modello. Per quello che concerne, invece, il valore economico di questo percorso, sono stati presi in considerazione i costi diretti sanitari medi, relativi a un anno di trattamento per un paziente standard, imputando nel calcolo anche gli eventi avversi che potevano manifestarsi all interno della popolazione trattata, a seguito dell iniezione intravitreale Valutazione di HTA: la metodologia utilizzata Per comprendere gli impatti della possibile introduzione di nuove alternative terapeutiche per il trattamento dell edema maculare diabetico, utilizzando l approccio multi-disciplinare dell Health Technology Assessment, sono state prese in considerazione e valutate le seguenti dimensioni: i) impatto organizzativo, ii) impatto sull equità, iii) impatto sociale ed etico, e iv) analisi di costo-efficacia Impatto Organizzativo: approccio teorico Per determinare la dimensione di impatto organizzativo, sono stati costruiti dei questionari qualitativi e quantitativi, di breve e di lungo periodo, da rivolgere ai responsabili delle Unità Operative di Oculistica delle strutture lombarde coinvolte. Nel breve periodo, che copre un orizzonte temporale della durata di 12 mesi, le terapie alternative hanno un impatto pari a cicli di 2 o di 7 iniezioni intravitreali. Nel lungo periodo, che copre un orizzonte temporale della durata di 36 mesi, le terapie sono costituite, invece, da un ciclo di 4 o di 14 iniezioni intravitreali. 9

10 Nello specifico, per quanto riguarda il questionario organizzativo dal punto di vista qualitativo, viene preso in considerazione sia l orizzonte temporale di breve periodo sia quello di lungo periodo. I clinici di riferimento sono chiamati a indicare il valore di impatto organizzativo percepito sulla struttura, fattore legato all utilizzo delle alternative terapeutiche, specificando se l'impatto è nullo, positivo, ossia favorevole alla terapia di più recente implementazione, oppure negativo, ossia sfavorevole alla terapia innovativa, in una scala da -3 a +3. L impatto organizzativo dal punto di vista quantitativo, invece, si riferisce al solo orizzonte temporale di breve periodo (12 mesi). In particolare, si vuole indagare quanto le alternative terapeutiche vadano a impattare su alcune variabili, quali: i) personale aggiuntivo; ii) formazione del personale medico coinvolto nell utilizzo delle tecnologie alternative; iii) formazione del personale assistenziale coinvolto nell utilizzo delle tecnologie alternative; iv) eventuali comunicazioni o riunioni del personale per informare circa l utilizzo delle alternative terapeutiche, all interno della struttura; v) eventuale acquisto di nuovi macchinari a fronte dell'utilizzo delle alternative terapeutiche; eventuale acquisto di strumenti di supporto/software a vantaggio degli operatori a fronte dell utilizzo delle alternative terapeutiche. In particolare modo si intende quantificare in termini monetari tutti quegli aspetti che possono generare, se non adeguatamente stimati e gestiti, degli errori anche di un certo rilievo, in riferimento all impatto economico complessivo di implementazione di una nuova tecnologia o alternativa Impatto sull equità Il questionario relativo all impatto di equità, che segue un approccio di tipo qualitativo, è stato oggetto di compilazione da parte di un campione di pazienti, ma anche da parte dei clinici di riferimento e da almeno un rappresentante della farmacia. L obiettivo della somministrazione del seguente questionario è l indagine di un valore dell'equità nell'utilizzare differenti alternative terapeutiche secondo una scala di valutazione che va da -3 a +3. Il punto di vista assunto per questa dimensione deve sempre essere quello del paziente; l'analisi infatti è volta all'individuazione di categorie di pazienti che possono essere svantaggiate dall'effettuazione del trattamento mediante iniezione o dalle determinanti che possono caratterizzare una maggiore accessibilità. Pertanto si è stabilito di reperire informazioni prima in relazione al punto di vista diretto del paziente, attraverso intervista guidata, per poi richiedere al clinico di fornire delle indicazioni, ma riflettendo o assumendo un punto di vista proprio della società o dei cittadini che afferiscono ai servizi Impatto sociale ed etico: aspetti teorici L impatto sociale ed etico è stato investigato applicando una metodica di tipo qualitativo, implementando, quindi, una survey rivolta ai pazienti che sono trattati con iniezioni intravitreali, nonché valutando il percepito da parte dei clinici, in particolar modo le opinioni riguardanti l accessibilità del paziente. 10

11 Nello specifico, l obiettivo del seguente questionario è risultato essere quello di indagare alcune caratteristiche sociali (quali la tipologia di occupazione, utilissima per capire il costo sociale della suddetta patologia), oltre alla percezione di questi soggetti in riferimento ad importanti tematiche etiche quali l accessibilità alle cure, tempi di attesa e altri elementi propri dell utilizzo delle tecnologie. 4. Analisi di Budget Impact: risultati delle proiezioni da studi clinici registrativi Per procedere con questa tipologia di analisi, il primo step da effettuare si è rivelato essere la determinazione della popolazione di riferimento da includere nel modello, ossia la popolazione potenzialmente affetta da edema maculare diabetico a cui viene fatta l iniezione intravitreale. È stato, pertanto, predisposto un modellino di budget impact, a mesi, valutando l impatto economico-finanziario della situazione basale di trattamento dell edema maculare diabetico con Ranibizumab da solo o in associazione a Laser (Scenario 1), paragonato al trattamento della patologia con Ranibizumab e tecnologie alternative. Nello specifico, i tre scenari di paragone sono stati i seguenti: 1. trattamento terapeutico con solo Ranibizumab per i pazienti in prima linea e tecnologie alternative, quali Desametasone, per i pazienti in seconda linea (Scenario 2); 2. trattamento terapeutico in prima linea con Ranibizumab e tecnologie alternative, quali Desametasone. Tasso di non risposta al farmaco Ranibizumab pari al 22% (Scenario 3); 3. trattamento terapeutico in prima linea con Ranibizumab e tecnologie alternative, quali Desametasone. Tasso di non risposta al farmaco Ranibizumab pari al 38% (Scenario 4). Il disegno del modello, quindi, ha previsto sia l inserimento in prima linea di pazienti in Desametasone, sia l inserimento in seconda linea di pazienti non rispondenti a Ranibizumab, di pazienti pseudofachici e di potenziali pazienti con elevato rischio cardiovascolare. Si specifica che, per quanto riguarda lo Scenario 2, si è considerato l inserimento in seconda linea, per il trattamento con il farmaco Desametasone, solo per il 22% dei pazienti trattati; è, dunque, lo scenario più sfavorevole, la cui valutazione fornisce ugualmente ai decision maker un sostegno per la scelta relativa all introduzione e implementazione di una nuova tecnologia sanitaria. Dopo avere indicato la popolazione target, è stato necessario determinare i dati relativi agli aspetti economici. Per una puntale analisi di budget, infatti, è opportuno valutare nel dettaglio le principali voci che compongono il costo totale annuo della terapia per il trattamento dell edema maculare diabetico. 11

12 Tabella 2 Numero medio di iniezioni (da studio clinico registrativo) Numero di iniezioni Ranibizumab (Mitchell et al., 2011) Desametasone (Boyer et al., 2014) I anno di trattamento 7 2,3 II anno di trattamento 3,9 1 III anno di trattamento 2,9 1 Successivamente, incrociando sia i dati relativi alla popolazione sia i dati di consumo, si è proceduto con la determinazione dell impatto economico, attraverso l analisi di budget Popolazione La popolazione target oggetto di indagine è stata determinata per ogni orizzonte temporale predefinito, ovvero a mesi. Relativamente allo scenario a 12 mesi sono stati presi in considerazione il numero di pazienti che vengono trattati con Ranibizumab e coloro i quali sono trattati con Desametasone; nello specifico, il relativo market share risulta essere pari rispettivamente a 75,5% e 24,5% (Boyer et al., 2014) dei pazienti affetti da edema maculare diabetico. Pertanto, alla fine del primo anno di trattamento, la distribuzione dei pazienti negli scenari precedentemente illustrati è mostrata nella tabella riportata nella presenta pagina (Tabella 3). Per quanto riguarda lo scenario 1, non è stata presa in considerazione l ipotesi di non risposta al trattamento farmacologico con Ranibizumab. Pertanto, i pazienti sono continuamente ritrattati, nei 36 mesi, con la medesima terapia, costituita per il 95% dal trattamento con Ranibizumab e per il 5% dal trattamento con Ranibizumab in associazione a Laser. Tabella 3 Distribuzione dei pazienti negli scenari analizzati, alla fine I anno di trattamento Scenario 1 Scenario 2 Pz affetti da DME Pz affetti da DME Pz trattati con Ranibizumab Pz trattati con Ranibizumab Pz trattati con Ranibizumab e Laser 276 Pz trattati con Ranibizumab e Laser 276 Alla fine del primo anno Pz non resp a Ranibizumab 1153 Pz non resp a Ranibizumab + Laser 61 Scenario 3 Scenario 4 Pz affetti da DME Pz affetti da DME Pz trattati con Ranibizumab Pz trattati con Ranibizumab Pz trattati con Desametasone Pz trattati con Desametasone Alla fine del primo anno Alla fine del primo anno Pz non responder a Ranibizumab 916 Pz non responder a Ranibizumab Pz non responder a Desametasone 89 Pz non responder a Desametasone 89 12

13 Partendo dal presupposto che all inizio del secondo anno di trattamento la situazione dei pazienti all interno dei due bracci è la medesima presente alla conclusione dell anno precedente, occorre specificare il fatto che non tutto il campione di riferimento risponde in modo efficace alla terapia assunta. Per quanto riguarda il braccio Ranibizumab, i pazienti con risposta insufficiente variano da un minimo di 22% a un massimo di 38% (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, 2012). Si devono considerare poi i nuovi entranti, ossia i pazienti naïve al trattamento, che sono stati considerati essere pari al 15,19% della popolazione, considerando costante l incremento dei pazienti trattabili, sulla base dei dati locali relativi al consumo di prestazioni. È stato necessario, a questo punto, valutare il numero di pazienti che passano dal braccio Ranibizumab al braccio Desametasone, supponendo che per tutta la durata dei 12 mesi non ci siano né interruzioni né cambi di trattamento. Nella tabella seguente si presenta il campione come proiezione alla conclusione dei 24 mesi, qualora si verificassero i criteri sopra esplicitati. Tabella 4 Distribuzione dei pazienti negli scenari analizzati, alla fine del II anno di trattamento Scenario 1 Scenario 2 Nuovi entranti 838 Nuovi entranti 838 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab (I anno) 796 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab (I anno) 796 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab e Laser (I anno) 42 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab e Laser (I anno) 42 Pz che continuano con Ranibizumab (II anno) Pz che continuano con Ranibizumab (II anno) Pz che continuano con Ranibizumab + Laser (II anno) 276 Pz che continuano con Ranibizumab + Laser (II anno) 215 Totale fine secondo anno Pz non resp a Ranib che vanno in Desametasone (I anno) 1214 Totale fine secondo anno Scenario 3 Scenario 4 Nuovi entranti 838 Nuovi entranti 838 -Pz trattati con Ranibizumab (I anno) 633 -Pz trattati con Ranibizumab (I anno) 633 -Pz trattati con Desametasone (I anno) 205 -Pz trattati con Desametasone (I anno) 205 Pz che continuano con Ranibizumab (II anno) Pz che continuano con Ranibizumab (II anno) Pz che continuano con Desametasone (II anno) Pz che continuano con Desametasone (II anno) Pz non resp a Ranibizumab che vanno in Desametasone (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Ranibizumab (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Desametasone + Laser (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Ranibizumab + Laser (I anno) Pz non resp a Ranibizumab che vanno in Desametasone (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Ranibizumab (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Desametasone + Laser (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Ranibizumab + Laser (I anno) Totale fine secondo anno Totale fine secondo anno

14 Occorre, ora, determinare il trend della popolazione target oggetto di indagine, nel corso del terzo anno di trattamento. Anche in questo caso si è ritenuto utile definire il numero di pazienti con risposta insufficiente a Ranibizumab. La proiezione della popolazione alla conclusione del terzo anno viene presentata nella tabella di seguito proposta. Tabella 5 Distribuzione del campione nei due bracci di riferimento alla fine del terzo anno di trattamento Scenario 1 Scenario 2 Nuovi entranti 965 Nuovi entranti 965 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab (I anno) 917 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab (I anno) 917 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab e Laser (I anno) 48 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab e Laser (I anno) 48 Pz che continuano con Ranibizumab (II anno) 796 Pz che continuano con Ranibizumab (II anno) 621 Pz che continuano con Ranibizumab e Laser (II anno) 42 Pz che continuano con Ranibizumab e Laser (II anno) 33 Pz che continuano con Ranibizumab (III anno) 5241 Pz che continuano con Ranibizumab (III anno) 3189 Pz che continuano con Ranibizumab e Laser (III anno) 276 Pz che continuano con Ranibizumab e Laser (III anno) 168 Totale fine anno Pz che vanno in Desametasone (I anno) 1131 Pz che continuano in Desametasone (II anno) 1134 Pz non resp a Desametasone che sono andati in Ranibizumab (I anno) Pz non resp a Desametasone che sono andati in Desa + Laser (I anno) Pz non resp a Desametasone che sono andati in Ranibizumab + Laser (I anno) Totale fine anno Scenario 3 Scenario 4 Nuovi entranti 965 Nuovi entranti 965 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab (I anno) 729 -Nuovi pz trattati con Ranibizumab (I anno) 729 -Nuovi pz trattati con Desametasone (I anno) 237 -Nuovi pz trattati con Desametasone (I anno) 237 Pz non resp a Desametasone che sono andati in Ranibizumab (II anno) Pz non resp a Desametasone che sono andati in Desa + Laser (II anno) Pz non resp a Desametasone che sono andati in Ranibizumab + Laser (II anno) Pz non resp a Desametasone che sono andati in Ranibizumab (II anno) Pz non resp a Desametasone che sono andati in Desa + Laser (II anno) Pz non resp a Desametasone che sono andati in Ranibizumab + Laser (II anno) Pazienti che continuano con Ranibizumab (III anno) Pazienti che continuano con Ranibizumab (III anno) Pazienti che continuano con Ranibizumab (II anno) 448 Pazienti che continuano con Ranibizumab (II anno) 314 Pazienti che continuano con Desametasone (III anno) Pazienti che continuano con Desametasone (III anno) Pazienti che continuano con Desametasone (II anno) Pazienti che continuano con Desametasone (II anno) Pz non resp a Ranibizumab che vanno in Desametasone (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Ranibizumab (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Desametasone + Laser (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Ranibizumab + Laser (I anno) Pz non resp a Ranib che vanno in Desametasone (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Ranibizumab (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Desametasone + Laser (I anno) Pz non resp a Desametasone che vanno in Ranibizumab + Laser (I anno) Totale fine anno Totale fine anno

15 4.2. Aspetti economici e studi clinici Per una puntale analisi di budget, dopo la valutazione della popolazione da inserire negli scenari, è stato valutato anche il livello di assorbimento di risorse da correlare alle differenti alternative tecnologiche, per il trattamento dell edema maculare diabetico. È stato, quindi, preso in considerazione il numero medio di iniezioni intravitreali necessarie per una buona efficacia delle alternative terapeutiche, nonché il costo delle stesse, e il numero medio di prestazioni ambulatoriali (quali numero di visite oculistiche pre e post iniezioni, visite specialistiche ambulatoriali, numero di OCT e numero di Fluorangiografie), con i relativi costi. Da tariffario di Regione Lombardia, 2014, i costi delle succitate voci risultano essere i seguenti. Tabella 6 Voci di costo Alternative Terapeutiche Farmaco (IVA compresa) Visita Oculistica OCT FAG Ranibizumab 644,73 290,00 17,90 19,50 66,50 Desametasone 951,75 290,00 17,90 19,50 66,50 Le seguenti tabelle mostrano il costo annuo per paziente affetto da edema maculare diabetico, comprensivo di tutte le prestazioni autorizzate da studi registrativi presenti in letteratura. Nello specifico, è stato calcolato il costo annuo per paziente, sulla base dei tre anni di osservazione; il costo è più elevato durante il primo anno di trattamento, che consiste pertanto in una cosiddetta fase di attacco che prevede 7,2 iniezioni per Ranibizumab e 2,3 per Desametasone. Tabella 7 Costo del primo anno di trattamento per paziente affetto da Edema maculare diabetico I anno di trattamento Ranibizumab Desametasone Numero di Iniezioni 7 2,3 Costo della prestazione per il totale delle iniezioni 2.030,00 667,00 Costo farmaco per il totale delle iniezioni 4.513, ,03 Numero di visite oculistiche per il totale delle iniezioni 18,2 9,5 Costo visita oculistica 326,49 170,70 Numero di OCT per il totale delle iniezioni 10,4 7,3 Costo OCT 201,87 142,21 Numero di FAG per il totale delle iniezioni 3,45 3,93 Costo FAG 229,47 261,13 Costo totale annuale 7.300, ,08 15

16 Tabella 8 Costo del secondo anno di trattamento per paziente affetto da Edema maculare diabetico II anno di trattamento Ranibizumab Desametasone Numero di Iniezioni 3,9 1 Costo della prestazione per il totale delle iniezioni 1.131,00 290,00 Costo farmaco per il totale delle iniezioni 2.514,45 951,75 Numero di visite oculistiche per il totale delle iniezioni 10,2 4,1 Costo visita oculistica 181,90 74,22 Numero di OCT per il totale delle iniezioni 5,8 3,2 Costo OCT 112,47 61,83 Numero di FAG per il totale delle iniezioni 1,92 1,71 Costo FAG 127,85 113,54 Costo totale annuale 4.067, ,34 Tabella 9 Costo del terzo anno di trattamento per paziente affetto da Edema Maculare Diabetico III anno di trattamento Ranibizumab Desametasone Numero di Iniezioni 2,9 1 Costo della prestazione per il totale delle iniezioni 841,00 290,00 Costo farmaco per il totale delle iniezioni 1.869,72 951,75 Numero di visite oculistiche per il totale delle iniezioni 7,6 4,1 Costo visita oculistica 135,26 74,22 Numero di OCT per il totale delle iniezioni 4,3 3,2 Costo OCT 83,63 61,83 Numero di FAG per il totale delle iniezioni 1,43 1,71 Costo FAG 95,07 113,54 Costo totale annuale 3.024, ,34 Pertanto, la tabella che segue riassume il costo cumulato delle tecnologie alternative considerando i tre orizzonti temporali di riferimento. Tabella 10 Costo cumulato delle due tecnologie alternative Costo del trattamento Ranibizumab Desametasone Scenario a 12 mesi 7.300, ,08 Scenario a 24 mesi , ,42 Scenario a 36 mesi , ,75 16

17 4.3. Risultati della BIA Dopo aver esplicitato il costo annuo per paziente affetto da edema maculare diabetico, l indagine prosegue con la valutazione dell impatto sul budget dei differenti percorsi sopra sintetizzati e proposti. Per la valorizzazione economica di questo percorso sono stati tenuti in considerazione sia il costo delle alternative terapeutiche (Ranibizumab e Desametasone), con le relative prestazioni ambulatoriali, sia il costo delle eventuali complicanze che si possono manifestare in seguito all iniezione intravitreale. La tabella di seguito proposta, mostra l impatto del consumo autorizzato delle alternative terapeutiche sul budget. Costo del trattamento Scenario 1 analisi storica: uso ranibizumab e ranibizumab con Laser Tabella 11 Impatto sul budget Scenario 2 I Linea ranibizumab e II Linea desametasone nei pazienti non responder a ranibizumab (22%) Scostamento Valore Assoluto Scostamento % Scenario a 12 mesi , ,81 0,00 0,00% Scenario a 24 mesi , , ,11-1,33% Scenario a 36 mesi , , ,51-2,51% Costo del trattamento Scenario 1 analisi storica: uso ranibizumab e ranibizumab con Laser Scenario 3 I Linea ranibizumab e desametasone; II linea nei pazienti non responder a ranibizumab (22%) Scostamento Valore Assoluto Scostamento % Scenario a 12 mesi , , ,48-13,41% Scenario a 24 mesi , , ,04-14,71% Scenario a 36 mesi , , ,48-15,12% Costo del trattamento Scenario 1 analisi storica: uso ranibizumab e ranibizumab con Laser Scenario 4 I Linea ranibizumab e desametasone; II linea nei pazienti non responder a ranibizumab (38%) Scostamento Valore Assoluto Scostamento % Scenario a 12 mesi , , ,48-13,41% Scenario a 24 mesi , , ,67-15,44% Scenario a 36 mesi , , ,26-16,65% Dalla tabella emerge che in tutti gli scenari presi in considerazione si ha un vantaggio economico legato all utilizzo di più alternative terapeutiche, pertanto dalla possibilità di fruire sia di Ranibizumab sia di Desametasone, rispetto allo scenario che prevede il solo utilizzo di Ranibizumab, anche nel caso in cui Desametasone venga utilizzato per i soli pazienti in seconda linea. Nello specifico, si evince che l utilizzo di tecnologie alternative può portare a un risparmio variabile, da un minimo dell 1,33% a un massimo pari al 16,65%, in riferimento all osservazione a 36 mesi, con un tasso di non risposta a Ranibizumab pari al 38% (uno scenario quindi di massimo utilizzo di Desametasone). 17

18 Come brevemente illustrato in precedenza, anche nello scenario più sfavorevole (che prevede l utilizzo di Desametasone esclusivamente in seconda linea), la possibilità di inserire nel percorso di cura delle tecnologie alternative comporta di per sé un risparmio di risorse rispetto al solo utilizzo di Ranibizumab ed è risultato pertanto essere una scelta vantaggiosa per il sistema Analisi di Scenario nella proiezione da studi clinici Considerando il solo orizzonte temporale di lungo periodo (36 mesi), per completezza di analisi, si è resa opportuna la valutazione degli scenari sopra individuati, alla luce di ulteriori modifiche di alcune variabili. In particolare si intende ipotizzare un incremento dei pazienti in prima linea potenzialmente eleggibili con Desametasone. Tutte queste variazioni sono sempre state paragonate all ipotesi di solo utilizzo di Ranibizumab in associazione al trattamento con Ranibizumab e Laser (Scenario 0). Per una puntuale rappresentazione grafica, vengono sempre presi in considerazione anche gli scenari precedentemente analizzati (in questo caso la loro denominazione è: Scenario 1, Scenario 2, Scenario 3), per i quali è già stato confermato un risparmio economico. Pertanto, gli scenari rappresentati sono: o Scenario 1: Rani & Rani + Laser & Desa solo II linea 22%; o Scenario 2: Rani & Desa I linea 24,5% & Desa II linea 22%; o Scenario 3: Rani & Desa I linea 24,5% & Desa II linea 38%; o Scenario 4: Rani & Desa I linea 30% & Desa II linea 22%; o Scenario 5: Rani & Desa I linea 35% & Desa II linea 22%; o Scenario 6: Rani & Desa I linea 40% & Desa II linea 22%; Tabella 12 Analisi di Scenario a 36 mesi Scenario 36 mesi Rani & Rani + Laser Ranibizumab e alternative terapeutiche Scostamento % Scenario , ,10-2,51% Scenario , ,13-15,12% Scenario , ,35-16,65% Scenario , ,51-17,90% Scenario , ,31-20,43% Scenario , ,11-22,97% 18

19 Grafico 1 Rappresentazione grafica Analisi di Scenario a 36 mesi , , , , , ,00 Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Scenario 4 Scenario 5 Scenario 6 Rani & Rani + Laser Ranibizumab e alternative terapeutiche Dai grafici si evince che in tutti gli scenari analizzati l utilizzo di Ranibizumab in associazione con tecnologie alternative, quali appunto Desametasone, ha un costo inferiore rispetto al solo trattamento con Ranibizumab. 5. Un focus sulle dimensioni dell HTA 5.1. Valutazione dell impatto organizzativo L impatto organizzativo quantitativo e qualitativo è stato indagato mediante somministrazione di questionario ai professionisti afferenti alle strutture ospedaliere coinvolte nel progetto. La valutazione di questa dimensione supporta la comprensione e quantificazione di come la tecnologia venga utilizzata dagli operatori all interno della realtà ospedaliera di riferimento. Una variabile rilevante che può avere impatto sull organizzazione dell Azienda Ospedaliera nel suo complesso risulta essere il tempo medio di attesa per l effettuazione di una prima visita oculistica e di un iniezione intravitreale per pazienti con edema maculare diabetico. L analisi nei tre centri di riferimento ha, pertanto, consentito di poter generalizzare il dato a livello regionale e di poter valutare sia la performance di strutture di grandi dimensioni, sia strutture di medie 19

20 dimensioni, che prendono in carico rispettivamente il 36% e il 64% della popolazione complessiva all interno del contesto regionale di riferimento Impatto Organizzativo Quantitativo L opzione terapeutica Desametasone non richiede un investimento addizionale, qualora adottata, in termini di impatto organizzativo; non comporta alcuna integrazione in termini di dotazione organica e di personale (sia esso infermieristico e di supporto o medico), di spazi, apparecchiature e software, rispetto a quelle già dedicate all effettuazione di iniezioni intravitreali per altre maculopatie o con differenti tecnologie. Inoltre, l introduzione della tecnologia innovativa non comporterebbe un carico di lavoro maggiore né per il personale medico né per il personale assistenziale, anzi potrebbe fornire la possibilità di ridurlo parzialmente, ma ciò non è apprezzabile a livello quantitativo, attraverso una possibile monetizzazione, bensì a livello qualitativo, in termini di percezione. L implementazione di tecnologie alternative non prevede l esigenza di investimenti addizionali in corsi di formazione ad hoc per il personale direttamente coinvolto nell erogazione della prestazione (sia esso personale assistenziale e ausiliario, sia esso personale medico); i centri intervistati hanno dichiarato che prevedono un periodo di affiancamento sia per il personale medico sia per il personale assistenziale solo per l insegnamento della metodologia adeguata per effettuare l iniezione, indipendentemente dalla tecnologia utilizzata. Il metodo di somministrazione dei due farmaci presi in considerazione, infatti, è il medesimo. Tale affiancamento riveste quindi un ruolo importante all atto dell introduzione delle iniezioni quali nuove prestazioni, ma non in una fase di introduzione di nuove alternative tecnologiche, dove il personale è già formato adeguatamente e consapevole delle necessità. I clinici hanno dichiarato però, che, pur in assenza di un vero e proprio investimento in itinere per la formazione, diviene essenziale dedicare del tempo alla comunicazione delle differenti alternative e informare tutto il personale in tema di aggiornamenti legislativi e normativi o di prassi clinica. Nello specifico, è emerso che, in alcuni casi, le riunioni hanno una cadenza settimanale, in altri, invece, hanno cadenza quadrimestrale: in entrambi i casi, la durata è di circa un ora, o poco più, e gli argomenti di riferimento non si limitano all edema maculare diabetico, ma più trasversalmente a tutte le patologie trattate. Occorre infatti specificare che queste riunioni non vengono esplicitamente indette per l edema maculare diabetico, ma hanno uno scopo informativo di carattere generale e sono più che altro rivolte all aggiornamento in tema di normativa e di monitoraggio delle procedure, o, ancora per la corretta rendicontazione delle prestazioni tanto ambulatoriali quanto di degenza ordinaria. Mediamente le riunioni hanno durata di 60 minuti e prevedono il coinvolgimento diretto del solo personale medico (al bisogno viene convocato anche il personale assistenziale, come, ad esempio, il coordinatore infermieristico). 20

21 I clinici, inoltre, sono concordi circa la necessità di informare il paziente e il caregiver relativamente agli aspetti correlati all effettuazione dell iniezione intravitreale e alle avvertenze necessarie per la fase del post-procedura. Normalmente questa fase informativa richiede un investimento di tempo pari a 5 minuti circa. A fronte dei dati reperiti in questa sezione, non è possibile pertanto quantificare a livello economico un risparmio o un maggiore investimento nel caso di inserimento di una nuova alternativa terapeutica per l effettuazione di iniezioni. Non avendo, dunque un diretto impatto sul budget, si è proceduto a verificare l impatto sulla capacity e quindi sulla possibilità di produrre prestazioni sanitarie, andando a verificare l impatto organizzativo quantitativo anziché in termini di maggiore o minore investimento economico, in termini di maggiore o minore capacità organizzativa di rispondere alla domanda sanitaria, con un impatto ovviamente sulla accessibilità ai trattamenti Impatto organizzativo & Sala Operatoria: quale incremento di capacity? Dal reperimento e dalla rielaborazione dei dati relativi ai tempi di sala dedicati alle iniezioni intravitreali e al numero di pazienti trattati nell orizzonte temporale di una settimana tipo, si è evinto come il tempo medio per l effettuazione di una singola iniezione intravitreale è pari a 6,15 minuti in un centro di medie dimensioni e a 5 minuti in un centro di grandi dimensioni; non ci è dato sapere la motivazione di questo scostamento, ma si può ipotizzare che le due performance siano dipendenti da due principali fattori: i) un diverso flusso organizzativo per la preparazione e per l ingresso in sala del paziente e ii) un differente numero di professionisti sanitari coinvolti nella preparazione ed effettiva erogazione della prestazione, proporzionale al volume di iniezioni da effettuare. In termini assoluti non si apprezza tale scostamento, ma se noi lo consideriamo come variazione in un range minimo e massimo, le strutture di grandi dimensioni presentano un risparmio del 23% delle tempistiche per ciascuna iniezione. Tutti i centri intervistati hanno dichiarato di effettuare questa prestazione in diversi giorni della settimana: un centro dedica due giorni, lungo tutto l arco della giornata, mentre gli altri due centri erogano prestazioni di iniezione intravitreale nel corso di 4 giorni a settimana, ma con orari più contenuti. In sintesi è possibile rilevare come nei centri di medie dimensioni la sala operatoria venga occupata, a livello settimanale, per circa minuti per l effettuazione di iniezioni intravitreali, mentre nei centri di grandi dimensioni sono tra i 630 e gli 810 i minuti dedicati per questa attività. Occorre specificare che nessuno dei centri intervistati dedica un giorno specifico per l effettuazione dell iniezione unicamente ai pazienti affetti da edema maculare diabetico, pertanto il minutaggio medio dei tempi di sala operatoria (pari a minuti) deve essere calcolato e rivisitato sulla base della prevalenza dell edema maculare diabetico sul totale delle maculopatie complessivamente trattate. Analizzando quanto impattano i pazienti affetti da retinopatia diabetica sul totale delle iniezioni effettuate, è stato possibile attestare come esso vada da un 21

22 minimo del 20% a un massimo del 28% della popolazione totale, sia nei centri di medie dimensioni sia nei centri di grandi dimensioni. Potremmo, quindi, calcolare che il tempo organizzativo settimanale dedicato all effettuazione delle iniezioni per la specifica problematica dell edema maculare diabetico sia pari a un minimo di 48 minuti settimanali e un massimo di 226,8 minuti settimanali, come si evince dalla sotto riportata tabella. Tabella 13 Minuti settimanali dedicati, in sala operatoria, al trattamento dell edema maculare diabetico Minuti dedicati Proiezione Min Proiezione Max 67, ,4 201,6 226,8 Partendo dai dati sopra riportati, si calcola il minutaggio medio annuale moltiplicando il dato settimanale per 48 settimane sulle 52 classiche, ipotizzando una contrazione dell attività di sala operatoria per 4 settimane durante il corso dell anno, in concomitanza con festività estive e/o invernali (ovviamente per questa che è un attività tipicamente da effettuarsi in regime di elezione). Pertanto, il minutaggio medio annuale destinato a questa tipologia di pazienti varia da un minimo di a un massimo di ,4 minuti. Tabella 14 Minuti annuali dedicati, in sala operatoria, al trattamento dell edema maculare diabetico Minuti dedicati Proiezione Min 2.304, , , , ,00 Proiezione Max 3.225, , , , ,40 Sulla base di questi dati, è opportuno valutare come potrebbe cambiare in futuro il minutaggio in sala operatoria necessario per garantire il trattamento degli edemi maculari diabetici che dovessero presentarsi, sia come primo trattamento, sia come ritrattamento, con una ipotesi quindi di incremento della popolazione eleggibile al trattamento farmacologico. Il tasso di prevalenza della patologia è pari a 15,19%. Questa valutazione è stata effettuata distinguendo il minutaggio necessario, suddiviso per modello organizzativo e quindi per grandezza del centro ospedaliero di riferimento, considerando due categorie differenti: centro clinico di medie dimensioni e centro di grandi dimensioni. Infatti, una delle principali differenze che genera una variabilità nelle performance è il modello organizzativo applicato all interno del blocco operatorio. Nei centri di grandi dimensioni sembrerebbe che una attribuzione verticale delle sale (intere giornate dedicate) crei una maggiore efficienza rispetto a una gestione orizzontale (alcune ore dedicate), consentendo, a parità di risorse, di rispondere con maggiore rapidità alla domanda dei pazienti. 22