Corioamnionite e prematurità

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1 Corioamnionite e prematurità Pasquale Martinelli Dipartimento di Ginecologia, Ostetricia e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Napoli Federico II

2 Corioamnionite

3 Prevalenza di corioamnionite 1-4% di tutte le gravidanze Gibbset al, AJOG % parti pretermine 1-13% parti a termine Infettiva Non infettiva Yoon BH et al, AJOG 2001 Seong HS et al, AJOG 2008 >50% settimane ~5% >37settimane Redline RW, Seminars in Fetal&Neonatal Medicine 2012

4 Cause di parto pretermine L infezione delle membrane amniocoriali e della placenta rappresenta una delle principali cause di parto pretermine Goldenberg et al, Lancet 2008

5 1927 Harris e Brown segnalarano la presenza di batteri nel LA di gravide operate di TC dopo un travaglio > 6h (AJOG) 1930 Kobak identifica la batteriemia quale causa di infezione intramniotica e placentite 1950 Knox & Hoerner rilevano la presenza di segni istologici d infiammazione nel sito di rottura delle membrane 1970 MacVicar specula sull associazione tra corioamnionite clinica e istologica e invasione batterica della cavità amniotica 1986 Schulman definisce l esistenza di un associazione tra vaginosi batterica e pprom Romero e Gibbs identificano la batteriuria sintomatica o asintomatica come una causa di possibile trasmissione di patogeni alla cavità intramniotica

6 Corioamnionite Infiammazione delle membrane amniocoriali NEJM 2000 Fattori di rischio: Prolungata rottura prematura delle membrane amniocoriali Infezioni da Streptococco o Ureaplasma Esplorazioni vaginali ripetute Travaglio di lunga durata Nulliparità Anestesia epidurale Vaginosi batteriche e infezioni sessualmente trasmissibili Immunodepressione Droga e/o alcool

7 Classificazione delle corioamnioniti Clinica: basata sul rilievo di manifestazioni cliniche: febbre > 37,5 C, tensione uterina, dolore addominale, perdite purulente vaginali, tachicardia materna (> 100 bpm) e fetale (> 160 bpm) leucocitosi (> cell/mm 3 ) Istologica: evidenze microscopiche di infiammazione delle membrane AC: infiltrazione di granulociti ed altre cellule infiammatorie e macrofagi

8 Corioamnionite istologica Risposta materna Stadio 1 (early): Subcorionite/corionite acuta Stadio 2 (intermediate): Corioamnionite acuta Stadio 3 (late): Corioamnionite necrotizzante Coriamnionite subacuta Severa: Microascessi subcoriali Risposta fetale Stadio 1 (early): flebite cordonale/vasculite corionica Stadio 2 (intermediate): arterite cordonale Stadio 3 (late): Funisite necrotizzante Severa: Microascessi subcoriali Redlineet al, Placenta 2005

9 Colonizzazione batterica coriodeciduale (endotossine ed esotossine) Risposta tissutale fetale PG deidrogenasi (CAM e placenta) Risposta materna CHR fetale Citochine e chemochine a livello deciduale Cortisolo PG Infiltrazione di neutrofili Contrazioni miometriali Rottura delle mebrane MPP Modificazioni cervicali Parto pretermine Goldenberg et al, NEJM 2000

10 Salpingiti Peritoniti Appendiciti Sepsi Transitoria batteriemia (infezioni dentali) L. monocytogenes Inoculazione diretta di batteri presenti sull epidermide Normale flora batterica Organismi aumentati in numero per alterazione del microambiente vaginale Organismi provenienti da altri siti (Candida, GBS) Goldenberg et al, Lancet 2008

11 Organismi responsabili di corioamnionite Microrganismo % di CA confermata dall esame colturale U. Urealyticum 47% M. Hominis 30% Bacteroides 30% G. Vaginalis 25% E. Coli 8% Tita et al, Clin Perinat 2011

12 Gold standard Esame colturale del liquido amniotico risultati non si ottengono in meno di 24-48h -NECESSITA D INTERVENTO IMMEDIATO- non è noto il valore predittivo di outcome materno-fetale avverso alcuni patogeni richiedono specifici terreni di coltura che ne rendono difficile la realizzazione

13 Studi mediante PCR Prevalenza MIAC 30-50% più alta rispetto a quella definita dal solo esame colturale 24-67% di MIAC coinvolgono più patogeni

14 Fattori che influenzano la MIAC 1. Entità dell esposizione Senza PROM con PROM Di Giulio et al, Plos One 2008 Di Giulio et al, 2010

15 Fattori che influenzano la MIAC 2. Fattori materno-fetali Sistema immunitario materno e fetale Competenza cervicale Proprietà di barriera delle membrane e proprietà antimicrobiche del liquido amniotico 3. Fattori legati al patogeno Adesione Formazione del biofilm Virulenza 4. Fattori combinati Equilibri a livello del microambiente vaginale Di Giulio et al, 2012

16 Microbiota vaginale Candida E. Coli Trichomonas Enterobatteri Lactobacilli Enterococci STRAGA

17 La flora microbica vaginale rappresenta la principale fonte di microbi responsabili di MIAC I stadio Infezione cervicovaginale

18 2461 amniocentesi Corioamnionite istologica 6 Aborti 9 Ureaplasma + 2 parti prematuri Prenat Diagn, 1992

19 P <0,0001 MIAC= Microbial Invasion of the CA membranes (esame colturale positivo)

20 Kim et al, 2009 Ipotesi alternativa proposta IV I II III

21 Corioamnionite Stato infiammatorio materno Complicanze materne Fetal Inflammatory Response Syndrome (FIRS) Rilascio di prostaglandine Modificazioni cervicali Citochine e chemochine IL-1,6,8 TNF-alpha e MMP Danno multiorgano Parto pretermine Morbilità e mortalità neonatale Tita et al, Clin Perinatol 2010

22 Romero et al, Seminarsi n Fetal&Neonatal Medicine 2006

23 Wolfgang et al, Neonatology 2011

24 Corioamnionite e danno neonatale

25 Survival rate (%) P<0, gravidanze complicate da pprom Incidenza di CA: 13%

26 % Corioamnionite 393 gravidanze complicate da pprom P<0,001

27 pprom with CA pprom without CA cor 95% CI aor 95% CI RDS 53,8% 27,3% 3,1 1,4-7,1 2,6 0,9-5,9 BPD 12,5% 3,2% 4,3 1,1-18,31 2,5 0,4-13,65 Blood trasfusion 16,7% 2,7% 7,1 1,8-28,9 6,8 1,63-28,0 IVH 13% 2,7% 5,4 1,2-24,3 5,1 1,1-23,8 LPV 8,7% 1,1% 8,7 1,2-65,1 7,8 1-61,2

28 FIRS: Fetal Inflammatory Response Syndrome IL-6 >6 pg/ml Romero et al, Seminars in Neonatal Medicine 2006

29 Corioamnionite e sepsi neonatale Studio Coorte N Tipo di studio Rischio di sepsi Dempsey 2005 <30 w 392 Retrospettivo Andrews W 457 Prospettivo Hendson W; BW 1250gr 721 Prospettivo Strunk 2012 <30w 838 Retrospettivo Dester 2000 BW<1250 gr 287 Retrospettivo = Lahra 2009 <30w 798 Retrospettivo = Bersani et al, J of Maternal fetal & Neonatal Medicine 2012

30 Corioamnionite e sepsi neonatale 838 neonati <30 settimane EOS no sì HR CI 95% Pvalue HCA 289 (36%) 14 (56%) 2,31 1,03-5,15 0,036 HCA 289 (36) 14 (56) 2.31 ( ).036 LOS Coagulasi-negative sì HR CI 95% Pvalue HCA 303(36%) 0,74 0,57-0,95 0,02 CA promuove lo sviluppo del sistema immunitario fetale? Strunket al, Paediatrics 2012

31 Paralisi cerebrale Leucomalacia periventricolare Emorragia intraventricolare

32 CA e SN fetale Burt et al, American Journal of Reproductive Immunology 2012

33 CA e SN fetale citochine proinfiammatorie fetali dei fattori neurotrofici e dell apoptosi NO e PGE e difetti di vascolarizzazione VEGF Angiogenesi ENCEFALOPATIA CONNATALE Horvath B et al, European Journal ofobstetrics&gynecology and ReproductiveBiology 2012

34 84 studi

35 Corioamnionite e sviluppo polmonare fetale Corioamnionite Promuove maturazione polmonare Danno polmonare acuto RDS Broncodisplasia

36 Infiammazione del n degli alveoli, alterazione della parete arteriolare

37 Corioamnionite e NEC CA clinica (12 studi) OR 1.24,(CI 95% ) CA istologica (13 studi) OR 1.39 (CI 95% ) CA istologica con interessamento fetale (3 studi) OR 3.29 (CI95% ) Beenet al, The journal of Pediatrics2012

38 Infiammazione prenatale + Infiammazione postnatale (ventilazione meccanica, sepsi, ecc )

39

40 Gravidanza singola vs gravidanza Periodo di latenza Gemellari N=41 multipla 24w+0d 31w+6d Singole N=82 P value 3,6 6,2 0,86 CA clinica 9,8% 23,2% <0,05 CA istologica 35,9% 67,7% <0,05 Ehsanipoor RM, J Matern Fetal Neonatal Med 2012

41 Perché rappresentano un problema? Nel caso di PROM di uno dei due feti rischia anche l altro feto? E possibile ritardare il travaglio del II feto o i rischi sono troppo alti?

42 Review di 19 casi 31,6% di complicanze materne severe 1 caso di isterectomia da atonia postpartum Roman et al, Am J perinat 2011 CORIOAMNIONITE E UNA CONTROINDICAZIONE Fayad et al, 2003

43 28 GRAVIDANZE BIGEMINE Sopravvivenza del II gemello nel 79% dei casi MANAGEMENT Clampaggio alto del cordone del I gemello Riposo a letto Tocolisi Terapia antibiotica Profilassi corticosteroidea Cerchiaggio?

44 IV gravida, I para. Gravidanza gemellare bicoriale biamniotica 19w+5d PROM di uno dei due feti Indici infiammatori nella norma Eritromicina x os 24 h dopo T38,2 C rammollimento uterino leucocitosi PCR+ Dopo 44 H parto abortivo di un feto di 306 gr Lode et al, Acta Obstet Gynecol Scand 2012

45 La gravidanza dell altro feto si protrae per altri 76 gg! MANAGEMENT: NO TOCOLISI CS dopo 24 sett complete Controllo BCF Controllo T T vaginali 2 vv/sett - urinocoltura 1 v/sett Antibiotico terapia fino a normalizzazione di CRP e WBC (clindamicina ev fino a 26w)

46 L iniezione di LPS in una delle due cavità amniotiche è responsabile di infiammazione delle membrane, della placenta e dei polmoni fetali SOLTANTO nel feto esposto. Gantert et al, Neonatology 2012

47 Complicanze materne Rischio da 2 a 3 vv di taglio cesareo Rischio da 2 a 4 vv di endometrite, infezioni della ferita chirurgica, ascessi pelvici, batteriemia ed emorragia postpartum Il 10% dei casi si complica con batteriemia (e. Coli e GBS) Altre complicanze rare: shock settico, CID, ARDS Tita et al, Clin Perinat 2010

48 Complicanze materne Outcome Corioamnionite N=1965 No Corioamnionite N=14685 RR (95% CI) Atonia uterina 14,2% 5,7% 2,5 (2,2-2,84) Trasfusioni 4,5% 2,0% 2,25 (1,78-0,31) Ascessi pelvici 0,3% 0,1% 3,74 (1,28-10,92) Tromboflebite settica 0,6% 0,2% 2,74 (1,38-5,46) Rouse et al, AJOG 2004

49 Hernandez et al, Obstetrics & Gynecology 2012 Corioamnionite e rischio di Isterectomia postpartum 558 isterectomie postpartum /324,654 parti ( ) * * *

50 Hernandez et al, Obstetrics & Gynecology 2012 Infezione Infiltrato leucocitario e rilascio di citochine infiammatorie Alterata contrattilità uterina

51 MANAGEMENT

52 Expectant vs active management Prematurità e rischi GAcorrelati Corioamnionite Prolasso cordonale Distacco di placenta Infezioni connatali Morte neonatale

53 DIAGNOSI DI CORIOAMNIONITE ACUTA ESPLETAMENTO IMMEDIATO DEL PARTO

54 Corioamnionite clinica Febbre: sintomo principale Febbre >38 C per >h in travaglio o un episodio di T>38,3 C richiede sempre una particolare attenzione! E presente nel %dei casi di CA clinica Tachicardia materna e fetale: riportate nel e 40-70% dei casi di CA clinica rispettivamente Rammolimento uterino e liquido amniotico maleodorante/purulento: 4-25% dei casi di CA clinica DIAGNOSI: presenza di febbre >38 C+ altri 2 segni Tita etal, Clin Perinat 2011

55 Leucocitosi WBC>15000/mm3 Presente nel 70-90% dei casi di CA clinica Aspecifica Il controllo routinario dei leucociti nella PROM inassenza di segni clinici di CA non è raccomandato Tita etal, Clin Perinat 2011

56 Markers proinfiammatori CRP:marker aspecifico va valutato insieme ad altri segni e sintomi CRP>2mg/dl o rapido incremento Van de Laar et al, 2009

57 Markers dosabili nel liquido amniotico IL-6 (>11,30 ng/ml) è il marcatore che correla meglio con la positività dell esame colturale Leucociti (>50 cell/mm3) Glucosio (<14 mg/dl) MMP8 e 9 Scarso VPP (<50%) Difficilmente utilizzabili nella pratica clinica Fishman, Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2012

58 Parto vaginale vs parto cesareo La Corioamnionite non rappresenta una controindicazione al parto spontaneo La presenza d infezione intrauterina aumenta il rischio di taglio cesareo gravidanze singole >24 w Uso di ossitocici aor2,4 (CI95%2,1-2,8) Eccessiva durata dello stadio 1 aor1,6 (CI95% 1,4-1,8) Anomalie dello Stadio 1 aor2,3 (CI95% 2-2,7) Anomalie dello stadio 2 aor 1,8 (CI95%1,5-2,1) Emorragie dopo parto vaginale aor 1,8 (CI95% 1,5-2,1) Emorragie dopo tagli cesareo aor1,5 (CI95% 1,2-2,8) Obstetrics &Gynecology 2000

59 Terapia antibiotica Nel sospetto di CA acuta un adeguata terapia antibiotica va iniziata quanto prima Non esistono molti studi che confrontano differenti regimi terapeutici ACOG & American Academy of Pediatrics (AAP) 2002 Ampicillina 2 gr ev ogni 4-6 ore o penicillina 5 milioni di unità ev ogni 4-6 h + Gentamicina (1,5 mmg/kg evogni 8 ore) Nei pazienti allergici: clindamicina 900 mg ev ogni 8 h Nel caso di TC: aggiungere antibiotico vs patogeni anaerobi Clindamicina Metronidazolo Cefalosporina di 3 generazione ad ampio spettro

60 Endometrite post cesareo Metronidazolo N=112 Placebo N=112 RR (CI95%) 7% 17% 0,42 (0,19-0,92) Obstetrics & Gynecology 2001

61 Iniziare quanto prima la terapia antibiotica in travaglio Associare un antibiotico contro patogeni anaerobi al momento del clampaggio del cordone nel caso di TC Assicurare una singola dose di antibiotico postpartum è sufficiente nella maggior parte dei casi Terapie più prolungate vanno considerate in caso di fattori di rischio associati (obesità, rottura prolungata delle membrane)

62 Profilassi corticosteroidea 1995 NIH consensus conference conclude che la Corioamnionite è una controindicazione alla somministrazione dei corticosteroidi. Le pazienti con infezioni intramniotiche sono tradizionalmente escluse da RCT sulla terapia corticosteroidea. Corticosteroidi Immunosoppressione Esacerbazione dell infezione materno-fetale

63 2006 CORIOAMNIONITE 0,91 [0,70-1,18]

64 Profilassi corticosteroidea è indicata nella PROM fino a 32 w L efficacia nelle PROM tra settimane non è chiara, ma la somministrazione di corticosteroidi può essere benefica, soprattutto in presenza di una documentata immaturità polmonare

65 7 studi osservazionali (NO RCT) OR CI 95% Mortalità 0,45 0,30-0,68 RDS 0,53 0,40-0,71 Pervietà del dotto arterioso 0,56 0,37-0,85 Emorragia intraventricolare 0,35 0,18-0,66 Emorragia intrav. Severa 0,39 0,19-0,82 Leucomalacia 0,35 0,14-0,85

66 Assenza di markers ideali Non sempre sono presenti segni clinici Team multidisciplinare A volte il travaglio è la prima manifestazione Segni clinici altamente aspecifici Esame colturale di difficile realizzazione

67 CONCLUSIONI la CA è una complessa sindrome clinica che può compromettere madre e feto e va trattata con risolutezza l invasione microbica può accadere anche prima di una ampia diffusione del coriondecidua e dell amnios è molto importante preservare l integrità funzionale della cervice uterina il cui muco contiene peptidi naturalmente antimicrobici