L analisi del rischio e le sue applicazioni al settore farmaceutico

1. CAPITOLO L analisi del rischio e le sue applicazioni al settore farmaceutico Gruppo di Studio: Macchine e impianti processi farmaceutici Commissione Tecnica AFI Coordinatore: Leonello Sabatini Collaboratori: Luca Dagrada Luca Falce Stefania Gennari Silvano Lonardi Egidio Lumini Bruno Radice (Lesatec) (General Planning) (Nerviano Medical Sciences) (General Planning) (AFI) (AFI) (Takeda Italia Farmaceutici) ALLEGATO DI FIGURE, TABELLE E GRAFI A COLORI. L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 1

6 CONCETTI BASE DELL ANALISI DEL RISCHIO 6.3 Cenni sui criteri di accettazione del rischio. 1 Ipotes i Farm e r 10000 1000 100 10 1 100000 1000000 10000000 100000000 1 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 10000000 100000000 0,1 0,01 0,001 0,0001 0,00001 0,000001 0,0000001 0,00000001 entità del danno probabilità 0,1 0,01 0,001 0,0001 0,00001 0,000001 0,0000001 0,00000001 entità del danno probabilità fig. 6.3: criterio di Farmer fig. 6.4: criterio di Farmer con k=-1,6 L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 2

100000000 8 10000000 7 (probabilità)*10exp8 1000000 100000 10000 1000 100 10 6 5 4 3 2 1 1 1 10 1000000 100000 10000 1000 100 entità del danno 10000000 100000000 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 ent i t à del da nno fig. 6.5 criterio di Farmer modificato fig. 6.6 : matrice di valutazione 6.4 Valutazione qualitativa del rischio. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 9 9 18 27 36 45 54 63 72 81 90 8 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 7 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 6 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 3 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 fig. 6.7 Matrice cromatica 7 LA GESTIONE DEI RISCHI NELLA PRODUZIONE DEI FARMACI L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 3

7.2 Schema di gestione del rischio nel settore farmaceutico Inizio programma gestione rischio C O M U N I C A Z I O N E D E L R I S C H I O Identificazione del rischio Analisi del rischio Valutazione del rischio Riduzione del rischio Accettazione del rischio Risultati del processo di gestione del rischio Revisione dei risultati Non fig. 7.1- diagramma di flusso per la gestione del rischio L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 4

8 LE TECNICHE DI ANALISI IN USO 8.3. Analisi di pericolo e funzionalità HAZOP (Hazard and Operability Analysis) 8.3.1 - Generalità sul metodo Parola guida Deviazione Italiano Inglese Significato Esempio Nessuno No Negazione delle intenzioni di progetto Cosa accade se il processo non avviene Nessun flusso o segnale Inverso Reverse Opposto delle intenzioni di progetto Se avviene il contrario di quanto atteso Flusso inverso Più di More of Variazione quantitativa in eccesso rispetto alle intenzioni di progetto Se si verifica qualcosa in più di quello previsto Meno di Less of Variazione quantitativa in difetto rispetto alle intenzioni di progetto Se si verifica qualcosa in meno di quello previsto Parametro oltre il valore normale Parametro al di sotto del valore normale Parte di Part of Variazione qualitativa rispetto alle intenzioni di progetto Se una parte del processo si comporta in modo differente Composizione errata Più che More than Variazione quantitativa rispetto alle intenzioni di progetto Diverso da Other than Fuori dalle intenzioni di progetto Se avviene qualcosa di diverso da quanto atteso Altro Also Se oltre a quello che deve avvenire avviene un fatto aggiuntivo Prima Early Se una sequenza inizia al momento sbagliato; prima di, presto Dopo Late Se una sequenza inizia al momento sbagliato; dopo di, in ritardo tab. 8.1 - Parole chiave del HAZOP. L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 5

8.3.3 Esempio applicativo del metodo Selezionare una sezione dell impianto Sono stati esaminati tutti i si Selezionare un nodo non esaminato n si Sono state esaminate tutte le parole chiave per Selezionare una parola chiave non n Ci sono cause per questa deviazione non precedentemente s si no Sono associate conseguenze significative? Esaminare le si possibili cause Registrare le conseguenze Individuare i sistemi di protezione esistenti no Avendo considerato le conseguenze e protezioni, è necessario un possibile intervento si Definire i possibili interventi correttivi Diagrama di flusso della applicazione della procedura HAZOP L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 6

8.4 Analisi dell albero dei guasti FTA (Fault Tree Analysis ) Fig. 8.1 Simbologia per la costruzione dell albero dei guasti 8.4.4 Esempio applicativo del metodo fig. A2.1 - Schema del reattore e relativi sistemi di protezione. NFR Evento Top NFE NRD Grafo 1 L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 7

A B C H NFR Evento Top E D F Grafo 2 NRD NFE G 8.5 Analisi dell albero degli eventi - ETA ( Event Tree Analysis) 8.5.3 Esempio applicativo del metodo si Evento iniziale no 1 Protezione (l = A 2 Protezione (l = B 3 Protezione (l = C D Fig. 8.2 - Possibili progressioni dell'incidente (albero degli eventi). 8.6 Analisi dei modi di guasto e degli effetti/analisi dei modi di guasto, degli effetti e criticità FMEA/FMECA (Failure Modes, Effects, and Criticality Analysis) 8.6.1 - Generalità sul metodo L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 8

Valore del Rischio Valore del Rischio o RPN Azioni da programmare 1-2 Rischio molto basso Consigliate 2-4 Rischio basso semplici e non urgenti 4-10 Rischio moderato semplici e urgenti 10-20 Rischio alto importanti e urgenti 20-25 Rischio molto alto importanti e indilazionabili tab. 8.2 8.6.3 Esempi di applicazione del metodo Esempio 1 Probabilità - P: Punteggio Gravità - G: 1 2 3 4 5 5 5 10 15 20 25 4 4 8 12 16 20 3 3 6 9 12 15 2 2 4 6 8 10 1 1 2 3 4 5 fig. 8.3: matrice FMECA di valutazione del rischio Valutazione Qualitativa Probabilità Descrizione 1 Nulla nessun contatto con il prodotto 2 Bassa contatto solo nei passaggi iniziali di formazione della molecola 3 Moderata contatto con il prodotto negli stadi precedenti la purificazione indifferentemente dal metodo 4 Elevata contatto con il prodotto finale ma con gas filtrato 5 Massima contatto con il prodotto finale Punteggio Valutazione Qualitativa Gravità Descrizione 1 Nulla il prodotto non è ancora presente 2 Bassa il prodotto non è formato completamente 3 Moderata il prodotto è formato ma non è ancora purificato ed è in soluzione 4 Elevata il prodotto è formato, non è ancora purificato ma è allo stato solido 5 Massima il prodotto è formato e purificato L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 9

1 2 3 4 5 5 5 10 15 20 25 4 4 8 12 16 20 3 3 6 9 12 15 2 2 4 6 8 10 1 1 2 3 4 5 IPR Colori Azioni 1 IPR 6 Verde Nessun rischio 7 IPR 16 Giallo Rischio accettabile 17 IPR 25 Rosso Rischio inaccettabile, campionamento da eseguire L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 10

Impianto 01 - P&I XX-00-001 Impianto Item Processo Modo di contaminazione Effetto della contaminazione Probabilità Gravità IPR Filtro essiccatore DF 01-01 Essiccamento API Contatto diretto con API Materiale inquinato 5 5 25 Reattore R 01-01 Compensazione vuoto Contatto con la soluzione Materiale inquinato ma ancora da purificare 3 3 9 Reattore R 01-02 Inertizzazione Contatto con reagenti / intermedi Materiale inquinato ma ancora da purificare 3 3 9 Reattore R 01-03 Inertizzazione Contatto con reagenti / intermedi Materiale inquinato ma ancora da purificare 3 3 9 GB Glove Box (segue) 01-02 Inertizzazione Nessuno Nessuno 1 1 1 L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 11

Impianto Item Processo Modo di contaminazione Effetto della contaminazione Probabilità Gravità IPR Glove Box GB 01-03 Inertizzazione Nessuno Nessuno 1 1 1 Estrattore D 01-01 Compensazione vuoto Contatto con intermedi Materiale inquinato ma ancora da purificare 3 3 9 Glove Box GB 01-04 Inertizzazione Contenimento reattore Nessuno Nessuno 1 1 Glove Box GB 01-01 Scarico materiale essiccato Contatto diretto con API Materiale inquinato 4 5 20 L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 12

Impianto 02 - P&I XX-00-002 Impianto Item Processo Modo di contaminazione Effetto della contaminazione Probabilità Gravità IPR Filtro essiccatore DF 02-01 Essiccamento API Contatto diretto con API Materiale inquinato 5 5 25 Reattore R 02-01 Compensazione vuoto Contatto con la soluzione Materiale inquinato ma ancora da purificare 3 3 9 GB Glove Box 02-02 Inertizzazione Nessuno Nessuno 1 1 1 Estrattore D 02-01 Compensazione vuoto Contatto con intermedi Materiale inquinato ma ancora da purificare 3 3 9 Glove Box GB 02-01 Scarico materiale essiccato Contatto diretto con API Materiale inquinato 4 5 20 L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 13

Esempio 2 Valutazione Qualitativa Punteggio Probabilità 1 Nulla 2 Bassa 3 Media 4 Alta 5 Certa Tabella delle probabilità Descrizione Nessun contatto con il prodotto, materiali e apparecchiature necessari alla produzione Contatto non diretto tra fluido e apparecchiature con il prodotto/materiali Contatto diretto con prodotto/materiali o apparecchiature ma in fasi produttive seguite da step di "purificazione" Contatto diretto con prodotto/materiali e apparecchiature ma fluido filtrato Contatto diretto con prodotto/materiali e apparecchiature ma fluido non filtrato Punteggio Valutazione Qualitativa Rilevabilità 1 Certa 2 Alta Descrizione Esistenza di monitoraggio fluidi dopo ogni fornitura e dopo ogni intervento di manutenzione e periodico. Esistenza di monitoraggio dopo ogni intervento di manutenzione e periodico. 3 Media Esistenza di monitoraggio periodico. 4 Bassa Esistenza IPC in stop prima dell aggiunta del principio attivo. 5 Nulla Non esistenza di IPC e di monitoraggi Tabella delle Rilevabilità L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 14

Valutazione Qualitativa Punteggio Gravità 1 Nulla 2 Bassa 3 Moderata 4 Alta 5 Altissima Tabella delle Gravità Descrizione Assenza di prodotto e contenitori contaminabili La quantità di prodotto contaminabile non è nulla e non esiste la possibilità diretta di contaminazione, solo quella crociata La quantità di prodotto contaminabile non è trascurabile, ma non esiste la possibilità diretta di contaminazione, solo quella crociata La quantità di prodotto contaminabile non è nulla ed esiste la possibilità diretta di contaminazione La quantità di prodotto contaminabile non è trascurabile, ed esiste la possibilità diretta di contaminazione IPR Colori Azioni 1 8 Verde Nessun rischio 8< 30 Giallo Rischio accettabile con i controlli previsti 30< 125 Rosso a) per l aria compressa: Rischio inaccettabile, controlli da incrementare Impianto Item Processo Modo di contaminazione Effetto della contaminazione P D G IPR Glove Box Dispensino VX 01 Asciugatura Contatto Indiretto Contaminazione API 2 2 4 16 Glove Box Sampling VX 01 Asciugatura Contatto Indiretto Contaminazione API 2 2 4 16 Infialatrice 1 VX 01 Pulizia Nessuno Nessuno 1 2 1 2 L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 15

Infialatrice 2 VX 01 Pulizia Nessuno Nessuno 1 2 1 2 Infialatrice 3 VX 01 Pulizia Nessuno Nessuno 1 2 1 2 Sperlatrice 1 VX 01 Pulizia Nessuno Nessuno 1 2 1 2 Sperlatrice 2 VX 01 Pulizia Nessuno Nessuno 1 2 1 2 b) per l azoto Impianto Item Processo Modo di contaminazione Effetto della contaminazione P D G IPR Glove Box Dispensino VX 02 Inertizzazione Contatto Diretto Contaminazione API 3 2 5 30 Glove Box Sampling VX 02 Inertizzazione Contatto Diretto Contaminazione API 3 2 5 30 Locale preparazione VX 01 Inertizzazione tank Contatto diretto Contaminazione Prodotto 3 2 5 30 Locale preparazione VX 02 Asciugatura tank Contatto Indiretto Contaminazione materiali 3 2 4 24 Infialatrice 1 VX 02 Inertizzazione Contatto Diretto Contaminazione Prodotto 4 2 5 40 Infialatrice 2 VX 02 Inertizzazione Contatto Diretto Contaminazione Prodotto 4 2 5 40 (segue) L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 16

Impianto Item Processo Modo di contaminazione Effetto della contaminazione P D G IPR Infialatrice 3 VX 02 Inertizzazione Contatto Diretto Contaminazione Prodotto 4 2 5 40 Stacco Integrità filtri VX 01 Pressurizzazione Contatto Diretto Contaminazione Prodotto 4 2 5 40 Locale Lavaggio VX 01 Asciugatura componenti Contatto Indiretto Contaminazione Materiali 3 2 4 24 Stacco pressurizzazione tank VX 03 Pressurizzazione Contatto Diretto Contaminazione Prodotto 4 2 5 40 Stacco pressurizzazione serbatoio WFI VX 05 Inertizzazione Contatto Diretto Contaminazione Materiali 3 2 5 30 L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 17

8.8 Analisi cause conseguenze - CCC (Cause Consequence Chart ) 8.8.1 - Generalità sul metodo CAUSA DELLO EVENTO EVENTO CONSEGUENZE EVENTO 10 APPLICAZIONI DEI METODI 10.1 Metodologia generale per l analisi del rischio da contaminazione microbica aeroportata per un impianto di produzione di forme farmaceutiche sterili. 4 Ipotesi Farmer 1 10 100 1000 10000 1 3 f(probabilità) 2 1 probabilità 0,1 0,01 0,001 0 0 1 2 3 4 entità del danno 0,0001 entità del danno fig. 10.2 Matrice di valutazione fig. 10.1 Criterio di Farmer 10.1.3 - Valutazione del rischio L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 18

10.2.2 Modalità di applicazione del HACCP CARATTERISTICHE VALORE DI ACCETTAZIONE CONTROLLO STRUMENTAZIONE Dimensione Forma Circolare Visivo Strumentale Calibro digitale MITUTOYO Diametro 7 mm Strumentale Calibro digitale MITUTOYO Spessore Da 2.7 a 3.00 mm Strumentale Calibro digitale MITUTOYO Peso Peso compressa 130 mg Strumentale Bilancia analitica METTLER TOLEDO PG 203/S HACCP Scheda n 1 Data 31-02 2005 Eseguito da Mario Rossi CARATTERISTICA DIMENSIONE HAZARD CAUSA PRIMA CAUSA PUNTO CRITICO Forma Forma errata Punzoni e matrici sbagliate Errore di montaggio formato Prelievo punzoni e matrici dal magazzino ricambi Diametro Diametro inferiore Punzoni e matrici Errore di montaggio Idem CS sbagliate Diametro superiore Punzoni e matrici sbagliate formato Errore di montaggio formato Idem CS L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 19

Valutazione HACCP Scheda n 1 Eseguito il 31-2-05 M.Rossi Evento Punto critico Controllo Rischio Errore di montaggio Prelievo punzoni e Controllo compresse a inizio Accettabile formato matrici dal magazzino ricambi produzione Adeguato Errore di montaggio Idem CS Controllo a inizio produzione Accettabile formato Adeguato Errore di montaggio Idem CS Controllo a inizio produzione Accettabile formato Sistema caricamento difettoso Controllo in fase di montaggio Manutenzione preventiva 10.2.4 Modalità di applicazione del metodo FMECA Adeguato Controllo a inizio produzione Adeguato Sistema esistente e proceduralizzato Adeguato Accettabile Accettabile ( 6.2) Realizzazione scheda di registrazione FMECA FMECA Scheda n 1 Date 31 Febbraio 2005 FASE Operazioni Eseguito da Action/ Equipment Verifica condizioni macchina Verifica pulizia macchina Verifica impianti di condizionamento 6.1 FASE DI DISPENSAZIONE 6.1.1 - Operazioni di controllo locali e apparecchiature Mario Rossi Risk evaluation Failure mode Failure effects Failure Criticality Risk probability Level Bilancia non Peso eccipienti 4 9 36 calibrata non corretto Banco di pesatura Eccipienti 4 8 32 sporco inquinati da altri prodotti Impianto CDZ Possibilità di cross 4 8 32 fermo Sistema di depolverazione mal funzionante contamination Eccessiva esposizione dell operatore alle polveri Possibilità di cross contamination 4 8 32 4 8 32 Remarks L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 20

RISCHIO VALORE rischio trascurabile R 5 rischio eccez. Basso 5< R 10 molto basso 10 < R 20 Basso 20 < R 30 moderato 30 < R 40 elevato 40 < R 50 molto elevato 50 < R 60 eccezionalmente elevato 60 < R 70 catastrofico. 70 < R 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 9 18 27 36 45 54 63 72 81 90 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Come altrove già riportato una valutazione di questo tipo permette una articolazione P 5 5 10 15 20 25 4 4 8 12 16 20 3 3 6 9 12 15 2 2 4 6 8 10 1 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 G 10.4 Applicazione della tecnica F.T.A. allo studio di una deviazione di un parametro di controllo L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 21

E.i.t. E.s.a. E.d. Evento Top E.d.p E.d.c E.d.i. E.e.a Grafo 1 E.i.t. E.s.a E. E.d. Evento E.d. E.d. E.d.i E. Grafo E. E.i.t E.s. E.d. Evento Urto Inv. P Grafo 3 L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 22

E.i.t. E.s.a E.d. Evento Urto Inv. Al. P Grafo As. E.i.t. E.s.a A. E.d. Evento Urto Inv. Al. P As. Grafo 5 E.e U. Inv E.i.t. E.s.a Evento Sequenz a /albero A. Al. Grafo As. L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 23

In E.i. E.s. A. A Evento A E. U. E. E. Graf E. E. L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 24

Ro Evento Ro E.i.t. E.s.a Ro Ed Ro. </>P A Grafo 8 Evento Ro Ro E.i.t. Ro E.d. Seque nzae.s Ro. Ed Grafo L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 25

Gu Gt Gs Ga Ro A Grafo Ed E.i.t. E.i. E.i. E.i. E.i. E.i.P E.e U. Inv E.i.t. E.s.a As. Sequenz a E.d.H. Evento Grafo L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 26

Ga Ap Ga Ap Ga G Ap Gu Gt Gs Ro E.i. E.i.P A Ed E.i. Grafo E.i.t. E.i. E.i. Ga Ap Ga Ap Ga Ap G Gu Gs Ro Ei A Ed Grafo E.i.t. E.i. E.i. L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 27

Ga Ga Ap Ga Ap Ga E.i. Ap E.i.P Ro Grafo E.i.t. L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 28

A. 1 RICHIAMI DI STATISTICA A. 1.1 Definizione delle grandezze statistiche utilizzate 50 40 frequenza 30 20 10 0 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 Altezza, cm Fig. A. 1.1 : Istogramma frequenze/altezze 0,3 Frequenza Relativa 0,2 0,1 0 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 Altezza, cm Fig. A. 1.2 : Istogramma frequenze relative/altezze Densità frequenza relativa 0,08 0,06 0,04 0,02 0 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 Fig.A1.3: istogramma densità f.r. /altezza. L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 29

densità di probabilità 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 distribuzione normale 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 altezze Fig. A1.4 : esempio di distribuzione continua: distribuzione normale A. 1.2 Distribuzione normale 0,07 distribuzione normale densità di probabilità 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 x1 µ altezze Fig. A. 1.5 : valutazione delle probabilità su di una distribuzione L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 30

distribuzione normale standard densità di probabilità 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0-6 -4-2 0 2 4 6 z Fig. A. 1.6 : distribuzione normale standard A. 1.3 Accettabilità dei dati e limite di confidenza distribuzione normale 0,07 densità di probabilità 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 s=0,025 s=0,025 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 altezze x1 x2 Fig. A. 1.7: intervallo di confidenza al 95% L analisi del rischio e le sue applicazioni in campo farmaceutico 31

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