Focus sul test BRCA Laura De Marchis Ambulatorio tumori eredofamiliari UOC di Oncologia Medica B Umberto I, Azienda Universitaria Ospedaliera, Roma Sapienza Università di Roma
BRCA 1 e 2 Roma, 11 giugno 2018 GENI ONCOSOPPRESSORI (caretakers): funzioni nella riparazione del DNA e nella regolazione della trascrizione genica in risposta ad un danno non direttamente responsabili della genesi neoplastica ma dell instabilità genica che predispone le cellule al rischio di trasformazione maligna
Mutazioni nonsenso. Se il nuovo codone che si forma dalla sostituzione codifica per il segnale di stop avremo una proteina più corta della precedente (dipende dal punto in cui è avvenuta la sostituzione) AAG Lisina A UAG Codone di stop (inserzione) Delezione o inserzione di una base: frame shift /splice site A U G A G G A C U C C C G G A U U A Met Arg Thr Pro Gly Leu Asp Ser Arg Iso Mutazioni di senso. Nella maggior parte dei casi la nuova tripletta codifica per un diverso aminoacido CCU Prolina GCU Alanina La proteina avrà quindi lo stesso numero di aminoacidi ma una sequenza che differisce per un aminoacido
Homozygous deletion exon 1-6 1 5 4 3 2 6 Specificity of MLPA probes is very high. 1 5 4 3 control 2 6
What is the function of BRCA 1 and BRCA 2? Tumor suppressor genes involved in DNA repair Autosomally transmitted (chromosomes 17 and 13) When mutated: higher incidence of hereditary breast and ovarian cancer (HBOC syndrome)
DNA mechanism repair
What is the function of BRCA 1 and BRCA 2? HOMOLOGOUS RECOMBINATION
HRD Repair Roma, 11 giugno 2018
Mechanisms of chemosensitivity in BRCA carriers
What is the function of BRCA 1 and BRCA 2? Tumor suppressor genes involved in DNA repair Autosomally transmitted (chromosomes 17 and 13) When mutated: higher incidence of hereditary breast and ovarian cancer (HBOC syndrome)
What is the function of BRCA 1 and BRCA 2? Tumor suppressor genes involved in DNA repair Autosomally transmitted (chromosomes 17 and 13) When mutated: higher incidence of hereditary breast and ovarian cancer (HBOC syndrome)
Risk of Breast Cancer in BRCA 1/2 carriers BRCA1 :72% (65-79) BRCA2: 69%(61-77) Kuchembaecker K.B. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112
Risk of Ovarian Cancer in BRCA 1/2 carriers BRCA1 :44% (36-53) BRCA2 :17% (11-25) Kuchembaecker K.B. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112
Numbers of ovarian cancer in Italy 5200 new cases in 2016 in Italy Roma, 11 giugno 2018 3302 deaths in 2013 80 % III e IV stage Artium 2016
OC subtypes: mutations Roma, 11 giugno 2018 Romero I et al. Endocrinology 2012; 153: 1593-1602
BRCA mutation frequency in 1001 patients with non mucinous ovarian cancer 14,1% BRCA1:62% Alsop K JCO vol 30 n. 21 2012
Molecular profiling of serius ovarian cancer BRCA mut 32% gbrca+:14% sbrca+:7% mthbrca:11% HRR 18% HRR deficient 50% Robert L Hollis, Charlie Gourley. Cancer Biol Med 2017. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0092
Reasons to perform BRCA1/2 test in ovarian cancer patients
ClinCancerRes;24(4);777 83. 2017AACR. 27,5 % HHR mut 12,4 %BRCA1 6,5% BRCA2 6,8% Other HHR+ 0,8% BRCA/HHR+ Phase II trial of trabectedinin BRCA-mutated and/or BRCAnessphenotype recurrent ovarian cancer patients: the MITO 15 trial Lorusso D., Annof Oncol2016 PFS OS ----- BRCA mut BRCA neg
BRCA 2 35% Non carrier 30% BRCA1 25% Bolton, JAMA 2012
BRCA mutation : not limited to younger patients, with family history and specific histotypes At least 25% of BRCA 1-2 mutation carriers are >60 yrs old Approximately 35%-40% of BRCA 1-2 mutation carriers do not have a family history of cancer Histologic type (except mucinous) is not a sufficient criterion for BRCA testing Malander S, et al. European journal of cancer 2004;40:422-8; Risch HA, et al. Journal of the National Cancer Institute 2006;98:1694-1706.; Soegaard M, et al. Clinical cancer research 2008;14:3761-3767; Walsh T, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2011;108:18032-18037; Alsop K, et al. Journal of clinical oncology 2012;30:2654-2663.; Song H, et al. Human molecular genetics 2014;23:4703-4709.
BRCA mutation can be germline or somatic
gbrca1/2: 75% ghr:25% Pennington
Somatic BRCA test Roma, 11 giugno 2018
Somatic BRCA test Roma, 11 giugno 2018
Vergote EJC, 69 (2016); 127-134
BRCA mutation can be germline or somatic Atto di indirizzo per la prevenzione secondaria del tumore al seno, gestione delle donne ad alto rischio e follow up delle donne post-trattamento Gruppo di lavoro Alto rischio Maurizio Genuardi Istituto di Medicina Genomica, Università Cattolica del Sacro Cuore - UOC Genetica Medica, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli Paola Grammatico Direttore UOC Laboratorio di Genetica Medica, Università Sapienza, AO San Camillo-Forlanini Emanuela Lucci Cordisco Istituto di Medicina Genomica, Università Cattolica del Sacro Cuore Laura De Marchis Università Sapienza, Azienda Universitaria Policlinico Umberto I Daniela Terribile Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli
Consulenza genetica ALLEGATO 3 -CRITERI DI ELEGIBILITA AL TEST BRCA 1. STORIA PERSONALE di: CM diagnosticato entro i 35 anni o entro i 40 anni in caso di storia familiare non informativa* CMTN diagnosticato entro i 60 anni CO epiteliale (escluso istotipo mucinoso e tumori borderline), delle tube di Falloppio, e primitivo peritoneale CMM CMB o CMI, di cui almeno uno diagnosticato entro l età di 50 anni CM e CO (anche mucinoso e borderline) 2a. STORIA PERSONALE di CM diagnosticato entro i 50 anni ed almeno 1 PARENTE di 1 GRADO con: CM diagnosticato entro i 50 anni CMTN diagnosticato entro l età di 60 anni 2b. STORIA PERSONALE di CM (qualsiasi età) e almeno 1 PARENTE di 1 GRADO con: CO CMB o CMI, di cui almeno uno diagnosticato entro l età di 50 anni CMM (anche 2 ) CMTN diagnosticato entro l età di 60 anni
Per gentile concessione Testa A. PV 05/05/2018 Roma, 11 giugno 2018