INSUFFICIENZA RENALE CRONICA. Renato Alberto Sinico Dipartimento di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Milano Bicocca Clinica Nefrologica

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Renato Alberto Sinico Dipartimento di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Milano Bicocca Clinica Nefrologica

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA L'insufficienza renale cronica è definita come una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) inferiore a 60 ml/min/1,73 m 2 per almeno tre mesi. Rappresenta l evoluzione cronica di numerose nefropatie con diversa eziopatogenesi (diabete, nefroangiosclerosi, glomerulonefriti, ereditarie ).

Insufficienza renale cronica in monorene chirurgico in uomo di 60 anni non familiarità per nefropatia, familiarità per dislipidemia ex-fumatore fino al 2005 (10 sigarette/die) episodi di fibrillazione atriale parossistica (2010) S. delle apnee notturne, ipertrofia prostatica benigna nefrectomia sx per K (2014), creatininemia 1.12 mg/dl In esami di controllo del 15.05.2015, creatininemia 1.66 mg/dl, esame urine negativo. Altri esami: colesterolo 229, uricemia 7.34, glicemia 90, transaminasi, VES, EF, emocromo nella norma Terapia: cardioaspirin, tamsulozina, flecainide

ipertensione Cause aterosclerosi Insufficienza cardiaca diabete Rene policistico glomerulonefriti

Domande da fare al paziente Ha preso altri farmaci (FANS, antibiotici, altri)? Ha avuto un episodio di disidratazione prima di eseguire gli esami? Ha eseguito accertamenti radiologici con MdC? Ha avuto episodi di ritenzione urinaria? E nato prematuro?

Cause ostruzione Tossicità da aminoglicoside Mezzo di contrasto Abuso analgesici

Factors affecting developmental programming of hypertension and kidney disease. Valerie A Luyckx, et Al. Effect of fetal and child health on kidney development and long-term risk of hypertension and kidney disease. Volume 382, Issue 9888, 2013, 273 283.

Come definireste l insufficienza renale del paziente Compatibile con l età e lo stato di monorene Lieve Moderata Grave

Come viene stadiata l insufficienza renale cronica Creatininemia Urea Clearance della creatinina Calcolo GFR Calcolo GFR più esame urine/albuminuria

Come viene stadiata l insufficienza renale cronica Creatininemia Urea Clearance della creatinina Calcolo GFR Calcolo GFR più esame urine/albuminuria (egfr 44 ml/min, vn 80-120)

L INGANNO DELLA CREATININEMIA se... se... Creatininemia: 1,2 mg/dl Cl. creat = 120 ml/min Creatininemia: 1,2 mg/dl Cl. Creat = 25 ml/min Ricordarsene quando si prescrivono farmaci eliminati per via renale

INVECCHIAMENTO E FUNZIONE RENALE VFG (ml/min/1,73 mq) Coresh J, et al. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12. Età (anni)

CREATININA ricordare 1) La sola creatininemia non misura adeguatamente la funzione renale. 2) La funzione renale si misura con la Clearance Creatinina normalizzata a 1,73 mq di Superficie corporea 3) Dopo i 40 anni, si perde ~1 ml di Cl. Creatinina/anno 4) Per una buona misura della Clearance Creatinina, è necessario che raccolta delle urine sia completa e corretta 5) Se è impossibile la raccolta corretta delle urine, usare le formule (non validate per egfr>60 ml/min) 6) L andamento nel tempo della Clearance Creatinina o dell inverso della Creatininemia permette di valutare la velocità di evoluzione della MRC

CLEARANCE DELLA CREATININA ASPETTI PRATICI Finchè il VFG è >60 ml/min: Misurare la Clearance Creatinina (normalizzata a 1,73 mq Sup. Corp.) Non usare formule (non validate per VFG>60 ml/min) Per evitare errori di determinazione: Insegnare al paziente a raccogliere bene le urine di 24 ore. Per ridurre rischio di errata interpretazione: E preferibile usare sempre lo stesso laboratorio. Per evitare interferenza da fatti intercorrenti: Considerare se erano in corso di malattie febbrili o farmaci (i controlli di patologie croniche vanno eseguiti in stato di benessere )

FORMULE PER STIMARE LA CLCR Se la raccolta delle urine non è corretta errore di ClCr. Formule per stimare ClCr in base a: creatininemia, dati anagrafici e antropometrici Formula di Cockroft-Gault Uomini Cl. Creat. = (140-età) x peso ideale (kg) 72 x Creatininemia Donne Cl. Creat. = idem x 0,85 Poi va normalizzata per la superficie corporea Formula MDRD Cl. Creat. = 1,86 x Creat -1,154 x età -0.203 x K1 x K2. razza bianca: K1 = 1,00; razza nera: K1 = 1,21 maschio: K2 = 1,00; femmina: K2 = 0,742 Formula CKD-EPI GFR = 141 x min(creat/κ,1) α x max(creat/κ,1) 1.209 x 0.993 Età x C C: maschio/bianco = 1; femmina = 1.018; nero = 1.159 k: maschi = 0,9; femmine = 0.7 α: maschi: 0,411; femmine: 0.329

DEFINIZIONE

Quali altri ulteriori accertamenti chiedereste? Ecografia addome Calcemia Proteinuria 24 ore Elettroforesi proteine urinarie più immunofissazione

Quali altri accertamenti chiedereste? Ecografia addome: escludere uropatia ostruttiva, calcoli, riduzione della corticale Calcemia: metastasi ossee, mieloma Proteinuria 24 ore: escludere proteine anomale Elettroforesi proteine urinarie più immunofissazione: caratterizzare eventuali proteine anomale

Esame chimico delle urine

Proteinuria: per rivelarla DIPSTICK Test: E l esame più usato per rivelare livelli anormali di proteine nelle urine Rivela valori di proteinuria >20 mg/dl (200 mg/l) Riconosce prevalentemente l albumina Non riconosce altre proteine (es. catene leggere) E influenzato dalla concentrazione delle urine

Proteinuria: per quantificarla PROTEINURIA/24 ORE La misurazione con metodo colorimetrico o turbidimetrico della proteine su urine raccolte nelle 24 ore è il test più usato per quantificare la proteinuria. E cruciale la precisione della raccolta delle urine nelle 24 ore (spesso non corretta). In condizioni fisiologiche, nell adulto: Proteinuria <150 mg/24 ore o Proteinuria <100 mg/g creatinina

Accertamenti Ecografia addome negativa Calcemia 9,5 mg/dl Proteinuria 24 ore: 150 mg Elettroforesi proteine urinarie più immunofissazione: negativa x CM Non CM siero e/o urine Ecolordoppler arterie renali: stenosi ostiale della renale destra pari al 55-60%, flusso conservato ma demodulato a valle. Diagnosi: insufficienza renale cronica stadio III in monorene chirurgico e nefropatia vascolare

NELL IRC LA PERDITA DEL GFR E IRREVERSIBILE LA MALATTIA TENDE AD AVERE UNA PROGRESSIONE. OLTRE UN CERTO LIVELLO DI DANNO RENALE, IL PAZIENTE ARRIVA ALL INSUFFICIENZA RENALE CRONICA TERMINALE ANCHE SE SONO STATE ELIMINATE LE CAUSE SOTTOSTANTI

FATTORI CHE DETERMINANO LA PROGRESSIONE DELL IRC Dieta Iper PTH Anemia Dislipidemia Acidosi Metabolica Proteinuria Fattori genetici Fattori bioumorali Ipertensione Arteriosa

Riduzione della massa nefronica Iperfiltrazione compensatoria dei nefroni residui Ipertensione glomerulare Glomerulosclerosi

Proteinuria Ruolo della progressione dell IRC in funzione della proteinuria AIPRY REIN GFR (ml/min) 70 60 50 40 30 20 10 0 Proteinuria < 1 g/24h Proteinuria 1-3 g/24h Proteinuria > 3 g/24h 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Tempo (anni)

Impatto dei livelli di colesterolemia sulla progressione dell IRC 301 type 1 diabetics with nephropathy Follow-up: 7 years 8 P<0.001 Decline in GFR ml/min/yr 6 4 2 0 4,2 5,1 5,7 6,2 7,3 Quintiles of cholesterol (mmol/l) Hovind P el al., Kidney Int, 2001

Si stima che circa 300.000.000 di persone abbiano una malattia renale cronica.

Il costo diretto annuo del trattamento di un paziente in emodialisi è circa 43.800,00; a questi costi diretti, sanitari e non sanitari, andrebbe aggiunta la quantificazione dei costi indiretti. Nel 2001 in Italia l 1,8% del budget totale per le cure sanitarie è stato speso per pazienti in ESRD che rappresentano lo 0,083% della popolazione generale. La possibilità di ritardare di almeno 5 anni la progressione del danno renale per il 10% dei soggetti dallo stadio III allo stadio IV e di ritardare sempre di 5 anni l invio dei pazienti in dialisi, permetterebbe al SSN di risparmiare risorse per 2,5 miliardi di euro. Ministero della Salute. Documento d indirizzo per la Malattia renale cronica

Baumgarten M, Gehr T. Chronic kidney disease: detection and evaluation. Am Fam Physician. 2011;84(10):1138-48.

3.4 Rischio Relativo 2 2.8 1.4 IRC No lieve moderata severa avanzata N Engl J Med 2004; 351: 1296-305.

Go et al., N Engl J Med, 2004

SINTOMI DELL IRC 1 a fase La funzione renale è superiore al 50%. Mancano sintomi e segni della insufficienza renale, fatta eccezione per l alterazione di alcuni esami.

SINTOMI DELL IRC 2a fase Riduzione della funzionalità renale tra il 50% - 30% In questa fase può comparire: nicturia e anemia.

SINTOMI DELL IRC 3a fase Riduzione della funzionalità renale tra il 30% - 10% Si accentuano i sintomi della fase precedente ed inoltre, come conseguenza della ridotta eliminazione renale, si determina nel sangue un aumento di ioni idrogeno (acidosi) e di fosforo. La riduzione dell eliminazione dell acqua e del sodio, possono causare gonfiori alle gambe e ipertensione.

SINTOMI DELL IRC 4a fase Riduzione della funzionalità renale inferiore al 10% Si determina una condizione di intossicazione cronica dell organismo detta uremia in cui tutti gli organi e apparati possono essere danneggiati. In questo caso subentrano il coma e la morte se non si interviene con una terapia sostitutiva (dialisi o trapianto).

SINTOMI DELL IRC 4a fase Midollo osseo La mancata produzione renale di eritropoietina determina anemia (diminuzione dei globuli rossi nel sangue) e conseguente sensazione di stanchezza, pallore, tachicardia e mancanza di fiato.

CAUSE DI ANEMIA NELL IRC Riduzione dell eritropoiesi Ridotta produzione di eritropoietina Tossine uremiche Deficit di ferro Deficit di folati e/o vitamina B12 Stato infiammatorio Accumulo di alluminio Malnutrizione proteico-calorica Terapia emotrasfusionale ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell angiotensina II Riduzione della sopravvivenza eritrocitaria Tossine uremiche Ipersplenismo

SINTOMI DELL IRC 4a fase Osso e articolazioni La carenza di vitamina D, la riduzione della eliminazione di fosforo e di ioni idrogeno, causano danno all osso e alle articolazioni, con comparsa di dolori articolari, maggiore facilità alle fratture e difficoltà alla guarigione delle stesse.

PATOGENESI IPERPARATIROIDISMO

METABOLISMO MINERALE ALTERATO IN IRC Stadio della CKD GFR (ml/min/1,73 m 2 ) P Ca PTH Vitamina D Stadio 1 90 Stadio 2 60 89 Stadio 3 30 59 Stadio 4 15 29 Stadio 5 < 15 o dialisi o National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1): S46-S75

Diagnostica CKD-MBD Stadio 3-4 Stadio 5-5D Ca e P 3-12 mesi 1-3 mesi Fosfatasi Alcalina (ALP) 3-12 mesi 6-12 mesi PTH 3-12 mesi 3-6 mesi 25(OH)D (Vitamina D) (calcidiolo) Rx lat. torace addome Ecocardio Basale, poi in funzione del valore basale e della terapia Basale, poi monitoraggio calcificazioni vascolari ogni 2 anni (o in base a clinica) In funzione val. basali e terapia Monitoraggio calcificazioni vascolari Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1 S130

SINTOMI DELL IRC 4a fase Cuore e vasi L insufficiente eliminazione di acqua e sale determina edemi ed ipertensione. Un aggravamento della situazione può portare ad un grave danno del cuore (scompenso cardiaco-pericardite) con comparsa di dispnea e dolore toracico. Frequenti le aritmie che possono essere anche causate da disturbi elettrolitici (iperpotassiemia).

Apparato cardiovascolare Ritenzione di acqua e sodio Scompenso cardiaco Ipertensione arteriosa Ipertrofia ventricolare sinistra

Apparato cardiovascolare Iperpotassiemia Accelerata aterosclerosi Aritmie e morte improvvisa Cardiopatia ischemica

SINTOMI DELL IRC 4 a fase Stomaco e intestino L accumulo di scorie, quali l urea e la creatinina, si manifesta con perdita dell appetito, nausea e talora vomito. Sistema nervoso L uremia è caratterizzata da interessamento del sistema nervoso con comparsa di modificazioni dell umore, disturbi del sonno, tremori, singhiozzo, fino ad arrivare al coma se non si procede ad una terapia sostitutiva.

SINDROME UREMICA Sindrome causata da un accumulo nel sangue di tossine, che determinano la comparsa di alterazioni in vari organi e apparati.

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Terapia

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Terapia Nefropatia di base Rallentare evoluzione insufficienza renale Terapia sintomatica

Evidenza che: FARMACI ANTIPERTENSIVI NELLE MALATTIE PROTEINURICHE ACE-inibitori Antagonisti recettoriali dell Angiotensina II sono i più efficaci nel ridurre: - la proteinuria effetto indipendente dal valore di riduzione della P.A. più efficaci a dosi superiori a quelle standard - la progressione della MRC

Kaplan-Meier estimation of renal survival among patients on ramipril or conventional treatment Ruggenenti P, et Al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with nonnephrotic proteinuria. Lancet. 1999;354(9176):359-64

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Terapia Nefropatia di base Rallentare evoluzione insufficienza renale Terapia sintomatica

LA NUTRIZIONE NELLA MRC 1. Ha un ruolo importante in tutti gli stadi della MRC 2. Ipertensione, obesità, dislipidemia e scarso controllo glicemico nei diabetici influenzano la progressione della malattia renale. 3. La progressiva perdita di funzione renale causa ritenzione di cataboliti azotati e disregolazione dei livelli di elettroliti ed acqua. 4. una dieta a basso contenuto di proteine, ma adeguato al VFG ed allo stato nutrizionale, riduce il carico di lavoro renale e quindi ha un potenziale effetto protettivo sui reni. NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY JULY 2007 VOL 3 NO 7

DIETA IPOPROTEICA NELLA MRC In MRC, la restrizione proteica determina un miglior controllo metabolico (provato da dati clinici) e un potenziale rallentamento dell inizio del trattamento dialitico (non sostenuto da dati sperimentali), ma va sempre evitato il rischio di malnutrizione proteica. DUE LIVELLI NON RIGIDI*: 0,6-0,8 g di proteine/kg peso/die; sicura se: - almeno 50% di proteine di alto valore biologico (origine animale) - apporto energetico: 35 kcal/kg peso/die se età<65 anni 30-35 kcal/kg peso/die se età >65 aa 0,3 g proteine/kg peso/die - va supplementata con aminoacidi essenziali o chetoanaloghi (utilizzata prevalentemente in anziani non-diabetici), in centri specializzati *apporto definito dal medico in base alla situazione clinica e metabolica

PRINCIPALI CAUSE DI ANEMIA IN IRC Carenza di eritropoietina (poiché il rene è danneggiato) Ridotta emivita degli eritrociti (70-80 gg vs. 120) Tossine uremiche (riducono la resistenza globulare) Possibile carenza di: ferro Vitamina B12 Acido folico Piastrinopatia (facilita emorragie) Emorragie (GI, mestruazioni, ecc)

ERITROPOIETINE SINTETICHE

OBIETTIVI DELLA TERAPIA NEI PAZIENTI CON ANEMIA DA IRC La Hb dovrebbe essere mantenuta tra 11 e 12 g/dl senza superare intenzionalmente i 13 g/dl sia in dialisi che nella fase predialitica. Secondo l opinione del ERBP Work Group appare ragionevole mantenersi al limite inferiore del target, in mancanza di evidenze al contrario. Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT 2009;24:348 354

PRIMA DI INIZIARE L EPO E DURANTE IL TRATTAMENTO Valutare se le riserve marziali sono sufficienti: Ferritina: 100 ng/ml nei pazienti con MRC non in dialisi 200 ng/ml in dialisi (Linee guida KDOQI 2006) (se >500; sospendere somministrazione di Fe) Saturazione della transferrina: 30-50% Terapia: KDOQI Am J Kidney Dis 2006;47(5 Suppl 3):S16 S18 ERBP. Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 348 354 somministrazione di Fe e.v. nei pazienti in dialisi (ridotto assorbimento per os). Per os 3-4-5 della MRC non in dialisi

MALATTIA MINERALE-OSSEA IN IRC Con il progredire della MRC, alla riduzione del VFG, si associa un alterazione del metabolismo minerale ed osseo caratterizzata da: bassi livelli di: calcio (Ca) ridotto assorbimento calcitriolo (Vit. D attiva) ridotta produzione renale elevati livelli di: paratormone (PTH) da ipocalcemia fosforo (P) da ridotta escrezione renale alterazione del rimodellamento e della struttura dell osso accelerata calcificazione vascolare elevato rischio di morte per cause cardiovascolari

TRATTAMENTO DI CKD-MBD Decidere sull andamento dei dati di laboratorio piuttosto che sul singolo dato Stadio Obiettivi CKD3 5D: mantenere Ca e P nell intervallo di normalità limitare assunzione di P (evitare latticini) limitare l assorbimento di P (chelanti del fosforo non contenenti alluminio) correggere l eventuale deficit di Vit. D CKD3 5D Se PTH aumenta e non è controllabile: Vit. D (Calcitriolo o analogo di Vit. D: Paracalcitolo) CK5D: Se PTH aumenta e non è controllabile: calciomimetico Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1 S130

Baumgarten M, Gehr T. Chronic kidney disease: detection and evaluation. Am Fam Physician. 2011;84(10):1138-48.

EMODIALISI (90%) Pazienti incidenti in dialisi circa 170 ppm, in Lombardia circa 1600/anno; Pazienti prevalenti in dialisi circa 7500.

DIALISI PERITONEALE (10%)

TRAPIANTO RENALE REGISTRO LOMBARDO DI DIALISI E TRAPIANTO Pazienti in lista d attesa per trapianto di rene: 1316 Trapianti renali Anno 2007: 207