Immunità mediata da IgE e allergie Domenico Panico Gennaro Porcelli Premessa: questo file è aggiuntivo, ma non sostitutivo al capitolo 20 dell ABBAS, quindi si raccomanda di consultarlo dopo lo studio del testo consigliato. Reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di ipersensibilità di tipo I, II, III, fanno parte di quelle reazioni causate da anticorpi. Gli anticorpi possono causare reazioni di ipersensibilità in 3 modi: opsonizzazione e fagocitosi: gli anticorpi si legano sulla superficie di una cellula opsonizzandola direttamente o tramite la cascata del complemento e poi successivamente uccise mediante recettori per Ig o recettori per il complemento. ( anemia emolitica autoimmune e porpora trompocitopenica autoimmune ne sono esempi)
infiammazione: gli anticorpi legati agli antigeni (immunocomplessi) si depositano a livello dei tessuti e reclutano neutrofili e macrofagi che causano una forte infiammazione con rilascio di citochine specifiche ( sindrome di Goodpasture e febbre reumatica ne sono esempi) funzioni cellulari anomale: gli anticorpi si possono legare a recettori o a proteine e interferire nelle loro funzioni ( es. anticorpo che lega il recettore dell acetilcolina nella miastemia gravis, anticorpo che lega il recettore di rilascio dell ormone tiroideo nel morbo di Graves ecc..) Gli anticorpi IgE compaiono all inizio e alla fine della risposta immunitaria. Nel corso di una risposta primaria a un antigene, grazie al fenomeno dello scambio di classe le IgM sono mutate in IgG o IgE. La maggior parte delle cellule B produce IgG3, mentre una minoranza IgE. Le cellule B che hanno subito uno switching verso le IgE lasciano il centro germinativo per diventare plasmacellule, e a causa di ciò, le IgE che producono in una fase precoce, hanno poche se non addirittura nessuna mutazione somatica con la conseguenza che l affinità per l antigene è bassa o non misurabile. Lo switching verso i quattro isotopi delle IgG avviene nello stesso ordine col quale sono collocati i geni della regione C nel locus delle catene pesanti H; quindi IgG3 < IgG1 IgG2 < IgG4 (ORDINE PER MUTAZIONI SOMATICHE). La IgG4 è l ultima immunoglobulina ad essere prodotta; essa non fissa il complemento ed è legate prevalentemente al recettore inibitorio FcγRIIB. Quindi il ruolo di IgG4 è quello di neutralizzare l antigene nella risposta allergia competendo con gli altri isotipi anticorpali poiché IgG4 ha la più alta affinità rispetto ai precedenti citati. Alcune cellule B, capaci di produrre IgG ad alta affinità possono andare incontro a uno scambio di classe ulteriore che porta alla produzione di IgE in una fase tardiva nella reazione del centro germinativo. Ciò porta alla produzione di plasmacellule che secernono IgE con alta affinità per attivare mastociti basofili ed eosinofili. Le IgE hanno due caratteristiche: Proprietà peculiari delle ige - Non restano nel sangue ma si concentrano nei tessuti ove si legano ai recettori ad alta affinità FcγRI presenti sui mastociti
- Avere una struttura tridimensionale a gambero, piegata e asimmetrica opposta rispetto a quella delle IgG. Il motivo di questa differenza risiede nel motivo Cε2 che non ha un equivalente nelle IgG e sostituisce la cerniera flessibile delle IgG con una struttura più rigida che le permette di legarsi al recettore con affinità elevata anche in assenza di antigene e di catturarlo efficacemente successivamente. RICORDA: Le IgM e le IgE sono le uniche immunoglobuline a non avere la porzione a cerniera. Recettore FcεRI e FcεRII FcεRI è è un tetramero che comprende una catena α deputata al legame delle IgE e da tre catene(una β e due γ) deputate alla trasduzione del segnale. Tale recettore è coinvolto nel mediare le funzioni effettrici delle IgE, mentre il recettore FcεRII ha numerose funzioni nella produzione delle IgE e nel mantenimento in circolazione di esse. FcεRII (CD23) è un omotrimero che possiede un dominio lectinico di tipo c e un lungo gambo esteso. Il trimero somiglia a un piccolo bouquet di fiori e i tre gambi attirano sul lato citoplasmatico molecole deputate alla trasduzione del segnale. Questo recettore è capace di legare tre ige,una per ogni catena,con una bassa affinità ma una alta avidità. FcεRII svolge le sue funzione sia come recettore di membrana sia nella sua forma solubile. Una proteasi importante ADAM10,facente parte della famiglia delle sheddases presente sulla superficie cellulare,può scindere il polipeptide CD23 in due forme: monometrica e trimerica. La forma trimerica ha una attività citochina-simile che nel corso della reazione del centro germinativo è capace di formare un trimero con il recettore della cellula B e il corecettore (CR2) promuovendo il differenziamento delle cellule B in plasmacellule secernenti ige.
Trasferimento di IgE da madre a feto. A differenza delle IgG che riescono a passare attraverso la placenta, non è stato ancora riscontrato che le IgE possano effettuare lo stesso meccanismo. Durante la gravidanza le IgE sono presenti nel liquido amniotico che il feto ingerisce in quantità come sorgente di nutrimento. Poiché l epitelio intestinale del feto è permeabile, le IgE materne guadagnano l accesso alla mucosa fetale e al tessuto linfoide associato. Le IgE materne possono così stimolare il feto a produrre IgE della specificità antigenica prodotte dalla madre. Approcci per trattare e prevenire le malattie allergiche Le allergie sono affrontate mediate tre approcci : - Il primo è basato sulla prevenzione e consiste nel modificare le abitudini e l ambiente nel quale il paziente vive. - Il secondo è basato sull utilizzo di anticorpi monoclonali contro le IgE. Un esempio è l Omalizumab che ha tre vantaggi. Il primo è quello di legarsi alle IgE e prevenire il legame con FcεRI ; il secondo è quello che l omalizumab non può legare le IgE che sono già legate FcεRI,consentendo di non agire come surrogato di allergene. Un ulteriore beneficio è che le IgE legate a questo anticorpo monoclonale sono incapaci di legarsi FcεRII prevenendo la differenziazione in plasmacellule secernenti IgE. Un altro anticorpo monoclonale è il Mepolizuman che è invece un anti IL-5; esso riduce il numero di eosinofili attivati. - Il terzo è la desensibilizzazione,in cui i pazienti sono trattati con dosi crescenti di allergene;il trattamento è efficace quando si ottiene la produzione di anticorpi allergeni specifici di isotipo igg4 e di aumentati livelli di IL-10 che spengono la risposta. N.B. il Prof ci tiene molto alle proprietà di un buon allergene che sono: basso peso molecolare, grado di glicosilazione, alta solubilità nei fluidi corporei e termo stabilità (gli allergeni infatti si dividono in termostabili, come l ovomucoide, e termolabili come la uovoalbumina). Gli allergeni sono anche enzimi come nel caso di Der p 1 (genere-specie-numero di scoperta) che è una cistein-protesica che degrada le Z-O dell epitelio facilitando l entrata dell allergene nell organismo, oppure la fosfolipasi A2 del veleno dell ape.