Il razionale dello screening per cancro del colon retto Paolo Bruzzi Dipartimento di Epidemiologia e Prevenzione Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro GENOVA
Argomenti Epidemiologia descrittiva Fattori di rischio e prevenzione primaria Ruolo dei fattori ereditari Prospettive della prevenzione secondaria (diagnosi precoce)
Epidemiologia Descrittiva 1 tumore maligno per frequenza e secondo come causa di morte nei paesi occidentali >36000 nuovi casi e 20.000 decessi ogni anno in Italia >220.000 nuovi casi e >110.000 decessi ogni anno nell Unione Europea
Nuovi casi di tumore: sedi più frequenti Italia Maschi Polmone 21% Colon-retto 12.6% Vescica 10% Prostata 10% Stomaco 7% Femmine Mammella 28% Colon-retto 13.0% Endometrio 7% Stomaco 6% Polmone 5% GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Morti per tumore: sedi più frequenti Italia Maschi Femmine Polmone 28% Colon-retto 11.2% Prostata 8% Stomaco 7% Vescica 4% Mammella 17% Colon-retto 14.4% Polmone 8% Stomaco 7% Pancreas 6%
Frequenza del carcinoma colorettale per sede Dati d incidenza dei RT Italiani 1993-96
Epidemiologia descrittiva Area geografica (Razza?) Eta Sesso Periodo
Area geografica e razza Frequenza del carcinoma colorettale: enorme variabilita geografica nessun effetto della razza Stessa razza, incidenza diversa Modificazioni Temporali Studi sugli emigranti
Colorectal cancer worldwide (asrw) Incidence Mortality cases/100.000 cases/100.000 World 19.11 9.78 More developed areas 55.16 17.38 Less developed areas 7.29 5.75 GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Carcinoma colorettale (casi/100.000 ab. asr-w) Incidenza Mortalità America Settentrionale 40.58 15.93 America Centrale 9.49 4.85 America Meridionale 15.62 7.96 Giappone 43.15 17.63 Hong Kong 35.03 15.25 Cina 13.04 7.18 Europa Orientale 30.88 18.12 Europa Settentrionale 34.70 18.43 Europa Occidentale 42.07 20.12 Europa Meridionale 32.87 16.42 Italia 35.27 16.44 GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Variazioni internazionali nell incidenza Massimo minimo M/m Maschi Colon Hawaii: Japan. 37.2 The Gambia 0.7 53.1 Rectum Czech.,. 22.9 The Gambia 0.7 32.7 Femmine Colon Bermuda: Black 34.4 Algeria, Sétif 0.9 38.2 Rectum Israel: Born in Eur., 16.1 The Gambia 0.6 26.8
Eta L incidenza aumenta in maniera drammatica all aumentare dell eta
Incidenza per eta e sesso (SEER USA)
Carcinoma del colon e del retto Incidenza per età e sesso in Liguria 93-96 casi/100.000 ab. 400 350 300 250 200 150 100 50 0 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 fascia d'età M-colon M-retto F-colon F-retto
Mortalita per Eta e sesso
casi/100.000 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Mortalità per cancro colorettale Italia 1998 maschi femmine 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 fascia d'età 80+
Andamento Temporale dell Incidenza (USA)
Andamento temporale della mortalita (USA)
Incidenza per ceppo razziale Incidence SEER Data, US
Mortalita per sesso e razza
Sommario dei dati epidemiologici Malattia delle societa occidentali e dell eta avanzata Incidenza stabile o in diminuzione Mortalita in diminuzione in alcuni gruppi (razziali o sociali?) Variazione internazionale non attribuibile a fattori genetici
Rischio Cumulativo di malattia da 0 a 74 anni: Maschi =4-5% Femmine =3-4% Una persona ogni 25 e destinata a sviluppare carcinoma colorettale entro i 75 anni! Guarigioni: 50%
Carcinoma colorettale: malattia dovuta all ambiente Variazioni geografiche e temporali Variazioni negli emigranti Fattori di rischio individuali Esperimenti animali
Fattori di Rischio/Eziologici Eta! Attivita Fisica Farmaci? Fattori Dietetici Storia familiare Geni?
Variazione nel mondo dell incidenza di cancro Polmone, vescica, testa-collo: fumo di sigaretta (& alcool) Stomaco, esofago: Asia, Sud America (Dieta Monotona ) Cervice uterina, (Fegato) : Paesi in via di sviluppo (fattori infettivi e/igiene) Mammella, Ovaio, Colon e retto, Prostata, Endometrio: Paesi Occidentali (dieta?) EMIGRANTI
Dieta e Carcinoma Colorettale Fattori Sospettati: Protezione - Fibre - Vitamine - Micronutrienti-calcio, selenio Aumento di rischio - Grassi } Carne, - Proteine - Calorie } Frutta, Verdura, Cereali non raffinati grassi animali
Dieta e carcinoma colorettale La dieta occidentale e responsabile di piu del 65-70% del CCR nei paesi occidenatli E difficile riconoscere quali singoli fattori dietetici sono responsabili di questo effetto Un pattern dietetico prudente e ricco di frutta e verdura e povero di carne, grassi, cibi raffinati e calorie I potenziali effetti preventivi si manifestano pero solo a lungo termine (decenni?) La stessa dieta prudente e utile nella prevenzione di molte malattie tumorali e cardiovascolari
Carcinoma colorettale: malattia dei geni Osservazioni su cellule cancerose Modelli di laboratorio Studi sui meccanismi Tumori ereditari
Rischio Familiare 1. Parenti di 1 o 2 grado affetti da CCR 2. Famiglie a elevato rischio EREDITARIO di Carcinoma Colorettale
Rischio familiare di CCR Common familial risk (15-20%) Uno o più casi di tumore colorettale o di adenoma con caratteristiche avanzate tra i consanguinei di primo e/o secondo grado - casualità - condivisione di abitudini di vita - mutazioni in geni non noti, frequenti e a bassa penetranza aumento del rischio di 2-3 volte di CCR
Sindromi ereditarie FAP HNPCC S. di Turcot S. di Muir-Torre S. di Peutz-Jegers Others
Sindromi ereditarie autosomiche dominanti Poliposi Adenomatosa Familiare-FAP e sue varianti: 1% dei CCR CCR ereditario non poliposico - HNPCC 2-3% dei CCR
FAP Poliposi Adenomatosa Familiare (1% dei CRC) Malattia ereditaria dominante (rara) Dopo la puberta, nel colon si sviluppano progressivamente centinaia/migliaia di polipi Se non trattata con la colectomia, CCR nel 100% dei casi prima dei 40(50) anni Secondi tumori in altre sedi Test genetico per scoprire i portatori della mutazione nel gene APC Consulenza genetica
Ca. colorettale ereditario non poliposico HNPCC (2-3% dei CCR) CCR ad esordio precoce: età media 44 anni Mutazioni nei geni del riparo del DNA portatori di mutazione: 50-80% sviluppano CCR consulenza genetica Test genetico
Ambiente o geni? Visione tradizionale Proportione del CRC dovuta all ambiente o all ereditarieta inherited familial? sporadic
E r e d i t a r i F a m i l i a r i Ambiente E Geni! Inheritance Environment Rischio di cancro attribuibile all ambiente e all ereditarieta
Prospettive offerte dalla genetica: 1. Identificazione dei rari individui a elevato rischio ereditario di cancro: OK 2. Identificazione dei soggetti suscettibili?!? 3. PREDIZIONE DEL RISCHIO INDIVIDUALE?!?
Distribution of susceptibility to a specific cancer in the general population High Susceptibility Low
Predizione del rischio individuale Utile? Desiderabile? Possibile? Complessita delle interazioni geniambiente Equazioni Non-lineari: esiti imprevedibili!
Genetica: conclusioni La genetica non ci permette oggi di identificare soggetti a rischio cosi basso di CCR da non meritare attenzione a scopo preventivo
Storia naturale del ca. colorettale La sequenza adenoma - carcinoma
La sequenza adenoma - carcinoma Hill M. Lancet 1978
Adenoma Colorettale Precursore quasi obbligato (>90%) del CRC Epidemiologia e fattori di rischio CRC Frequenza elevata (25% degli individui >60 anni) Passaggio a CRC - dimensioni, istologia (sede?) Problemi di diagnosi e classificazione Tempo per lo sviluppo di CRC Da un adenoma preesistente? Dopo toilette del colon?
Rischio di cancro in un adenoma non rimosso Probabilità di CCR 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 2.5% 8% 24% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 anni di follow up Stryker SJ, 1987
Caratteristiche degli adenomi e rischio di CCR Sede: segmenti distali Numero: 3 Caratteristiche istopatologiche: adenomi avanzati - diametro 10 mm - istotipo: tubulo-villoso o villoso - displasia: alto grado
Frequenza del carcinoma colorettale per sede 12.8% 7.2% 5.3% 9.8% 7% 2.4% 26.9% 28.5% Dati d incidenza dei RT Italiani 1993-96
La rimozione degli adenomi colorettali riduce significativamente il rischio di sviluppare carcinoma.
Cumulative Incidence of Colorectal Cancer in the National Polyp Study Cohort Winawer SJ. N Engl J Med 329:1977; 1993
In relazione alle caratteristiche biologiche e alla storia naturale, il cancro del colon retto è uno dei maggiori canditati a beneficiare di procedure di diagnosi precoce/screening.
Diagnosi Precoce Applicazione di test diagnostici in assenza di sintomi Scopi: Diagnosticare e rimuovere lesioni precancerose e cancerose prima che diano sintomi Effetti: Riduzione della mortalita e dell incidenza
Razionale per lo screening per CRC Elevata mortalita Lunga storia naturale delle lesioni precancerose (decenni) e cancerose precoci Diagnosticabilita delle fasi precoci Test diagnostici di media/alta accuratezza ma di bassa accettabilita Possibilita di INTERROMPERE la storia naturale della malattia
Test di screening per CCR A. Rettoscopia, CDC: Sconsigliati B. Test per la ricerca del sangue occulto fecale Bassa performance, alta accettabilita: test annuale C. Colonscopia totale/rettosigmoidoscopia Altissima Perform. scarsa accettabilita, costi OGNI 10-15-20 ANNI? D. Colonscopia virtuale Sperimentale: accettabilita?
Frequenza del carcinoma colorettale per sede >75% Dati d incidenza dei RT Italiani 1993-96
Storia naturale del c. colorettale (senza terapia) 1000 250 50 carcinomi 50 (100%) Individui Adenomi colorettali decessi
Storia del c. colorettale fino al 1950 (chirugia dei casi sintomatici) 1000 Individui 250 Adenomi 50 carcinomi colorettali 40 (80%) decessi Chirugia
Storia del c. colorettale fino al 1980 (CDC, rettoscopia, Hemoccult, fibre ottiche) Diagnosi tempestiva 1000 Individui 250 Adenomi 50 carcinomi colorettali 30 (60%) decessi Chirugia
Storia del c. colorettale dopo il 1990 (chemioterapia) Diagnosi tempestiva 1000 Individui 250 Adenomi 50 carcinomi colorettali 25 (50%) decessi Chirugia Chemioterapia
Scenario ideale nel c. colorettale Diagnosi Precoce 1000 Individui 250 Adenomi 0 carcinomi colorettali 0 decessi Chirugia Rimozione endoscopica
Limiti della diagnosi precoce Esami falsamente negativi Neoplasie intercorrenti Errori terapeutici Danni iatrogeni (es. perforazioni) COSTI PARTECIPAZIONE DELLA POPOLAZIONE
Storia possibile del c. colorettale 1000 Individui Non idonei RIFIUTI Esame Diagnostico Negativo Adenoma Cancro Falsi Negativi Recidive Decessi per CCR
Storia possibile del c. colorettale Diagnosi Precoce 1000 Individui 250 Adenomi 20-30 carcinomi colorettali <10 decessi Chirugia Rimozione endoscopica Chemioterapia
Scenario ipotetico Situazione attuale in Italia >36000 nuovi casi e >19.000 decessi Situazione possibile <20000 nuovi casi e <8000 decessi ogni anno
Diagnosi precoce individuale vs screening organizzato Diagnosi precoce Individuale Decisione del paziente di eseguire un test diagnostico specifico a scopo preventivo COSTI? GARANZIE? Screening organizzato Programma preventivo di sanita pubblica COSTI/BENEFICI! EFFICIENZA! GARANZIE! Protocolli rigidi ma disumanizzati
Esempio: screening mammografico Mammografia con due proiezioni eseguita ogni 2 anni a partire dai 50 anni Convocazione individuale/appuntamento Esame eseguito da tecnici/lettura successiva Enfasi sulla riduzione dei falsi positivi Minima comunicazione con i partecipanti Modello: vaccinazione
Probabilita cumulativa di un individuo di 55 aa di morire per qualsiasi causa o per CRC a varie eta 70 Mort. Cum. % 60 50 40 30 20 10 0 Mortalita' per CRC Mortalita' per tutte le altre cause 55 60 65 70 75 80 85
Conseguenze - Sul piano individuale, il CRC e una neoplasia che tende a colpire in eta avanzata, con effetti modesti sull attesa di vita dei candidati allo screening - Di conseguenza la scelta individuale di sottoporsi o meno a screening, e sul tipo di test (inclusa la Total Colonoscopy) non puo che essere interamente soggettiva e deve essere rispettata e favorita - SULLA BASE DI UN INFORMAZIONE APPROFONDITA E OBIETTIVA-
The best screening test for colorectal cancer a personal choice -. Woolf SH. N Engl J Med 2000;343:1641-3.
Eccezioni Sindromi ereditarie Protocolli specifici Soggetti con precedente adenoma Follow-up colonoscopico Soggetti con storia di CRC in familiari 1 Anticipazione di 10 anni delle raccomandazioni