Nuovi anticoagulanti orali Mauro Miselli
Il processo emostatico Risposta dell organismo ad una offesa interruzione di continuità dell endotelio Uno dei più efficaci meccanismi di auto- regolazione dell organismo Evita perdite di sangue pur mantenendo nello stesso tempo la necessaria fluidità del sangue nel compartimento intravascolare l estensione del coagulo viene limitata it t alla sede della lesione Porta alla lisi successiva del coagulo
Bilancia emostatica Ipercoagulabilità Ipocoagulabilità Normale Trombosi Emorragie
Fattori coinvolti nell emostasi Vasi Proteine della coagulazione Piastrine Fibrinolisi / inibitori
Fattori coinvolti nell emostasi emostasi Vasi vasocostrizione vasi danneggiati Cellule endoteliali e subendotelio Piastrine formazione tappo piastrinico Fattori coagulazione formazione tappo fibrina Fattori della fibrinolisi risoluzione del coagulo Inibitori Sistema macrofagico-monocitario monocitario i Distretto arterioso (flusso veloce: trombo piastrinico) i i Distretto venoso (flusso lento: coagulo completo)
Fibrillazione ill i atriale (FA) Ait Aritmia i cardiaca più iùf frequente. Lo stimolo elettrico che si sviluppa negli atri si frantuma e dà vita a centinaia i di impulsi i al minuto. Come conseguenza, gli atri si attivano in maniera caotica e la loro contrazione è disorganizzata. Questa contrazione irregolare non permette il corretto funzionamento del cuore: il sangue non viene pompato efficacemente e ristagna nelle cavità superiori del cuore.
Fibrillazione atriale (FA) Peso rilevante in termini salute pubblica Prevalenza: 1,7%. Incidenza: 3 nuovi casi/1.000 persone/anno Corrisponde a circa 1 milione di persone in Italia (Fonte FCSA, Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche, anno 2011) Invecchiamento popolazione numeri destinati a raddoppiare prossimi 30 anni (Go AS et al. JAMA 2001;285:2370) Età media 77 anni (Di Pasquale G et al. (Di Pasquale G et al. Int J Cardiol 2012)
La prevalenza aumenta con l età letà 9 8 Prev valenza FA (%) 7 6 5 4 3 2 3,8% 8,0% 1 1-2% 0 Popolazione generale >60 anni >80 anni Di Pasquale G et al. Int J Cardiol 2012 August
FA prevalentemente Non Valvolare 10% 5% FA FA 30% 55% Protesi o malattia valvolare
FA aumenta rischio di ictus FA associata a stato pro-trombotico1 Aumenta 5 volte rischio ictus ischemico i 2 Responsabile 15% tutti ictus e 30% ictus in ultra80enni Rischio ictus uguale, indipendentemente da FA parossistica o persistente 3,4 Ictus cardioembolico associato a tasso mortalità a 30 giorni del 25% 5 e mortalità ad 1 anno del 50% 6 1. Watson et al. Lancet 2009; 373:155 166. 2. Wolf PA et al. Stroke 1991;22:983-988. 3. Rosamond W et al. Circulation 2008;117:e25-146. 4. Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187. 5. Lin H- J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764. 6. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.
Strumenti per la valutazione del rischio embolico ed emorragico Quantificazione rischio (espressa in eventi/anno) con punteggi basati su studi epidemiologici CHADS2: primo strumento elaborato (utilizzato negli studi registrativi dei NAO) CHA2DS2-VASc: specifico per paz con FA HAS-BLED BLED: rischio emorragico individuale Confronto punteggi rischio embolico vs rischio emorragico profilo beneficio/rischio individualizzato
Rischio embolico individuale CHADS2 Punteggio fattori rischio Pregresso ictus/tia 2 Ipertensione 1 Età 75 anni 1 Scompenso cardiaco 1 Diabete 1 Nessuno precedenti 0 Punteggio CHADS2 Rischio ictus % pz/anno 0 1,9 1 2,8 2 4,0 3 5,9 4 8,5 5 12,5 6 18,2
Rischio embolico individuale CHA2DS2-VASc Punteggio Rischio ictus Pregresso ictus/tia 2 Età 75 anni 2 0 0,78 1 2,01 Età 65-74 anni 1 Sesso femminile 1 Scompenso cardiaco 1 Ipertensione 1 Diabete 1 Vasculopatia 1 2 3,71 3 5,92 4 9,27 5 15,26 6 19,74 7 21,50 Nessuno precedenti 0 8 22,38 9 23,64
Cut off per AO Criteri inclusione studi NAO: CHADS2 1 American College of Chest Physicians (You JJ et al. Chest 2012; 141(2Suppl):e531S-75S) TAO con CHADS2 1 European Society of Cardiology (Camm AJ et al. Eur Heart 2012; 33:2919-47) Eur Heart J TAO in paz con CHA2DS2-VASCc 2 Canadian Cardiovascular Society: (Skanes AC et al. J Cardiol 2012; 28:125-36) TAO in - tutti i pz con CHADS2 2 - >parte paz con CHADS2 1 (Skanes AC et al. Can
Rischio emorragico individuale in TAO HAS-BLED Pregresso ictus/tia 1 Età 65 anni 1 Storia emorragia 1 Ipertensione e arteriosa 1 Farmaci interferenti emostasi Alcool 1 INR instabile 1 Ridotta funzionalità epatica o renale Nessuno precedenti 0 1 1 Rischio emorragie Punteggio maggiori %pz/anno 0 1,13 1 1,02 2 188 1,88 3 3,74 4 8,70 5 12,50 6-9 Non valutabile
Lictus L ictus correlato a FA può essere prevenuto 2/3 ictus possono essere prevenuti mediante un adeguato trattamento anticoagulante con un antagonista della vitamina K (VKA) (INR 2,0 3,0) 1 Effetto di VKA rispetto al placebo Ictus ischemico Morte Metanalisi i 29 trials su 28.044 pz: warfarin con dosaggio ben 26% controllato determina una riduzione del tasso di ictus ischemico e di mortalità per 64% tutte le cause 1 1. Hart RG, et al. Ann Intern Med 2007;146:857-867.
Cos è l INR linr INR è un esame di laboratorio che consente di individuare il grado di inibizione della coagulazione da parte degli AVK L anticoagulazione si considera efficace se l INR è tra 2 e 3
ANTITROMBOTICI nella FIBRILLAZIONE ATRIALE TAO vs Controlli ASA vs Controlli TAO vs ASA ) 0 ativo (% chio rela zione risc Riduz -10-20 -30-40 -50-60 -22-40 -70-64 Hart RG et al. Ann Int Med 2007;146:857-67
Limitazioni della terapia con AVK Risposta imprevedibile Finestra terapeutica ristretta tt (INR 2,0 3,0) 30) Numerose interazioni con il cibo La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la Numerose interazioni rendono difficile il da usare con i farmaci nella pratica clinica Azione a lenta insorgenza/cessazione Farmaco-resistenza Monitoraggio routinario della coagulazione Frequenti aggiustamenti di dose Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAZIONI ALIMENTARI
Prescrizione sub-ottimale di AVK L uso dei farmaci AVK presenta diversi problemi gestionali In Italia, solo un terzo dei pz che richiederebbero un trattamento con AVK riceve effettivamente questi farmaci Mazzaglia G et al. Thromb Haemost 2010; 103:968-75
Gli AVK hanno un ristretto range terapeutico ti Ictus ischemico i Emorragia intracranica Eventi /1 1.000 paz zienti/an nno 80 60 40 20 Target INR (2.0 3.0) L effetto anticoagulante dei VKA è ottimale quando le dosi terapeutiche vengono mantenute t entro un range molto stretto 0 <1.5 1.5 1.9 2.0 2.5 2.6 3.0 3.1 3.5 3.6 4.0 4.1 4.5 >4.5 Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026. International Normalized Ratio (INR)
Qualità della terapia con AVK Più elevata % tempo con pz in range terapeutico (INR tra 2 e 3), maggiori i probabilità bilità successo trattamento Indice qualità trattamento con AVK è TTR (Time in Therapeutic Range). Si calcola con un programma su un tempo di terapia stabile di almeno 6 mesi: n.controlli in range/n. totale controlli Efficacia clinica ottimale per TTR >70%; accettabile per TTR 61-70% (Gallagher AM et al. Thromb Haemost 2011; 106:968-77) Pz con TTR <60%: maggiore mortalità annua (4,2% <60%: maggiore mortalità annua (4,2% vs 1,7%), più emorragie maggiori (3,9% vs 1,6%) e più ictus ed embolie periferiche (2,1% vs 1,1%) 1,1%) (White HD et al. Arch Intern Med 2007; 167:239-45)
Personalizzazione AVK Range terapeutico ottimale (INR 2-3) Valori vicini a 3: pz a rischio embolico elevato e basso rischio emorragico Valori vicini a 2: pz fragili e con rischio emorragico alto Piccolo trial su pz >75 anni con FA: trattamento intensità ridotta (INR target 1,8; range 1,5-2) vs standard (INR target 2,5, range 2-3) 3) = efficacia e sicurezza, meno emorragie e significativa a frequenza en controlli INR (Pengo V et al. Thromb Haemost 2010; 103:442-9)
Rischio emorragico VKA associati ad rischio emorragico (particolarmente temuto negli anziani) Emorragie maggiori 1,1/100pz/anno; fatali 0,25/100pz/anno, intracraniche 0,44/100pz/anno [TTR 68%; paz con FA 20%, età media 61-4anni) (Palareti G et al. Lancet 1996; 348:423-8) Dati recenti (4.093 paz età media 84anni), 73% in TAO (TTR medio 62%), follow up >2 anni: emorragie maggiori 1,87/100pz/anno; intracraniche 0,55/100pz/anno (Poli D et al. Circulation 2011; 124:824-9)
I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
Schirmer SH et al. JACC 2010; 56: 2067-76
Caratteristiche farmacologiche AVK e NAO
Efficacia comparabile AVK
Sicurezza comparabile AVK
Dalla ricerca alla pratica Problemi di trasferibilità Obiettivo primario studi: non-inferiorità Popolazioni molto selezionate (NO pz in doppia antiaggregazione, con insufficienza renale o epatica) Età media paz 70-73 73 anni; ultra75enni 31%-40% Eterogeneità centri partecipanti: >1.000 per studio, di molti paesi (40-50) con contesti socio assistenziali TTR medio 55% (rivaroxaban), 62% (apixaban), 64% (dabigatran). Dove TTR 70% nessun vantaggio a favore NAO. Per eventi principali (decessi+ictus+embolie+ima+morti CV) vantaggio (non SS) a favore di warfarin
Eterogeneità intertrial CADS2 >3 CADS2 =1 Studio RE- LY ~30% ~30% Studio ARISTOTELE ~30% ~30% Studio ROCKET 71%
Metanalisi 3 trials principali p Adam SS et al. Ann Intern Med 2012; 157:796 SS mortalità totale t (RR 0,88) e ictus emorragici i (RR 0,48), ma non ictus ischemici (RR 0,89) = 8 decessi in meno e 4 ictus emorragici ogni 1.000/pz trattati per 2 anni
Rischio emorragico paz >75 anni Analisi sottogruppi studio RE-LY: significativa interazione con età (<75 anni minor rischio emorragico; 75 rischio analogo o superiore) (Eikelboom JW et al. Circulation 2011; 123:2363-72) Tipo emorragia warfarin Dabigatran Dabigatran RR 110mg/die 150mg/die 110mg vs W 150mg vs W Maggiore 4,37 4,43 5,10 1,01 (% paz/anno) 1,18 Intracranica 1,00 0,37 0,41 0,37 (% paz/anno) 042 0,42 Gastrointest. 1,59 2,19 2,80 1,39 (% paz/anno) 1,79
Rischio emorragico in paz > >75 anni Tipo emorragia warfarin rivaroxaban Emorragie maggiori + (4,43%) emorragie clinicamente rilevanti 23,3% 25,8% apixaban Emorragie maggiori 5,2% 3,3% Maggior rischio emorragico con NAO nei paz >75 anni con buon controllo della terapia con AVK (Adam SS et al. Ann Intern Med 2012; 157:796 )
Aspetti innovativi Effetto anticoagulante a rapido (entro alcune ore), che scompare entro 24 ore Gestione dei pazienti semplificata (non necessari controlli coagulativi routinari e dosi personalizzate) Poche interazioni con gli alimenti Interazioni farmacologiche più limitate
i problemi da risolvere Non possibili controlli coagulativi per verificare livello anticoagulazione. Ciò non consente di - avere informazioni su effetto anticoagulante in alcune importanti situazioni ioni cliniche (emorragie, interventi chirurgici urgenti) - verificare compliance paz) Assenza di trattamenti in grado di antagonizzare rapidamente l effetto anticoagulante Problemi in caso di ridotta funzione renale Scarsa esperienza in anziani (>80 anni) Interazioni farmacologiche potenzialmente gravi
Come monitorare trattamento Rivalutazione periodica paz (1 controllo a 1 mese e successivamente ogni 3-6 mesi) Informazioni da raccogliere Verifica grado di adesione a terapia Eventuale tuae comparsa di eventi e trombotici/emorragici Valutazione funzione renale Anamnesi farmacologica recente
In quali paz gli AVK sono preferibili? Paz > 80 anni già in TAO con buon controllo terapeutico ti Paz in doppia antiaggregazionre Paz con pregressa emorragia maggiore gastrointestinale
NAO SI Paz con difficoltà logistico-organizzative g ad eseguire un regolare monitoraggio di INR o condizioni cliniche particolari che rendano gravosa terapia con AVK (es. NPT, dosi molto basse AVK<8,25mg/sett) Pazienti con pregressa emorragia cerebrale (in paz con rischio trombotico molto elevato) Pazienti già in trattamento con AVK in presenza di controllo non ottimale della terapia (TTR<60%)
NAO NO Paz con ridotta funzionalità renale (VGF <30ml/min) Paz con FA e valvulopatia clinicamente rilevante o protesi valvolare cardiaca Paz in trattamento con farmaci con interazioni clinicamente rilevanti coi NAO Paz in cui è prevedibile una bassa aderenza terapeutica
NAO indicazione specifica
Aderenza al trattamento Spiegare l importanza di assumere il farmaco continuativamente Non sospenderlo in caso di emorragie trascurabili (es. emorragia congiuntivale) Non agire autonomamente quando si hanno Non agire autonomamente quando si hanno problemi di assunzione
Cosa fare quando E stata dimenticata una dose? <6 ore (dabigatran, apixaban) e <12 ore (rivaroxaban) > 6 ore (dabigatran, apixaban) e >12 ore (i (rivaroxaban) Il paziente deve assumere la dose saltata Il paziente deve saltare la dose e riprendere lo schema successivo E stata assunta una dose doppia? Saltare la dose successiva (dabigatran, apixaban) Continuare senza modifiche posologia (rivaroxaban) Vi è incertezza sulla assunzione della dose? Nessuna dose aggiuntiva (dabigatran, apixaban) Assumere dose aggiuntiva (rivaroxaban)
Pradaxa Non schiacciare le capsule estraendole dal blister (sollevare foglio alluminio posteriore) Non aprire le capsule
Pradaxa Quando i pellet sono assunti privi della capsula di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa), la biodisponibilità orale può aumentare del 75 % rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran. Perciò i pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenuto (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) RCP