Fibrillazione atriale e terapia antitrombotica

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1 Fibrillazione atriale e terapia antitrombotica Quale il rischio è associato alla fibrillazione atriale? Quale soggetto è a rischio? Quale farmaco è appropriato? Quando è appropriato? Quale rischio aggiuntivo è associato alla terapia? Quali sono le prospettive future?

2 La prevalenza di fibrillazione atriale nella popolazione generale incrementa in funzione dell età Framingham Heart Study Stroke 1991; 22: CHS, Cardiovascular Health Study AM J Cardiol 1994; 74:

3 La fibrillazione atriale si associa ad un elevato rischio di ictus e ad una maggiore mortalità AHA Guidelines Circulation 2001; 101:

4 Il rischio trombotico è relato alle modalità di presentazione della fibrillazione atriale? Meccanismi dell attivazione coagulativa nella fibrillazione atriale Alterazione dell emodiamica intracardiaca, flusso ematico rallentato nell auricola sinistra (documentazione ecografica) Stato protrombotico in relazione ai fattori di rischio per fibrillazione atriale Aumento di fattore von Willebrand Aumento di β-tromboglobulina Aumento di d-dimero

5 Il rischio trombotico è relato alle caratteristiche del soggetto con fibrillazione atriale Il rischio individuale di trombosi sistemica e cerebrale nei soggetti con fibrillazione atriale è stato definito dall analisi retrospettiva di grandi studi clinici controllati (AFI, SPAF I-II-III) I fattori di rischio identificati sono: Età elevata Genere femminile Precedente ictus o TIA Ipertensione arteriosa Diabete mellito Scompenso cardiaco congestizio Cardiopatia ischemica

6 La definizione di uno score di rischio è applicabile e giustificata Fattori di rischio per ictus Schema CHADS 2 C = Congestive heart failure (recente scompenso cardiaco) H = Hypertension (ipertensione arteriosa) A = Age (età > 75 anni) D = Diabetes mellitus (diabete mellito) S 2 = Stroke (pregresso ictus o TIA) SCORE (da 0 a 6) 1 Punto per i primi e 2 per Stroke Gage BF et al. JAMA 2001; 285:

7 E possibile prevedere quali soggetti sono più a rischio di ictus? CHADS 2 Score Pazienti (n=1733) Adjusted Stroke Rate (per 100 persone-anno) (95% CI) 1.9 ( ) 2.8 ( ) 4.0 ( ) 5.9 ( ) 8.5 ( ) 12.5 ( ) 18.2 ( ) Gage BF et al. JAMA 2001; 285:

8 Validazione degli schemi di stratificazione del rischio per la prevenzione primaria degli ictus Ictus per 100 pazienti per anno in base al rischio Schema Basso Intermedio Alto Gage BF et al Circulation 2004; 110:

9 Antipiastrinici (aspirina) VIIa-TF Dicumarolici X IX Eparine a basso peso molecolare Fundaparinux IXa-VIIIa Xa-Va Protrombina Trombina Dicumarolici Dicumarolici Eparina ad alto peso molecolare Antitrombinici diretti Fibrinolitici Fibrinogeno Fibrina

10 DICUMAROLICI La warfarina, composto dicumarolico, agisce inibendo la conversione della vitamina K nel suo 2,3 epossido. La vitamina K è responsabile della carbossilazione di fattori della coagulazione II, VII, IX, X, proteina C ed S. La sua attività è prevenuta dal fitonadione (vitamina K1) che è meno sensibile all attività della warfarina. L attività antitromboica (legata all inibizione di II e X) è dissociata dall attività anticoagulante in vitro (legata all inibizione di VII). La precoce riduzione dei livelli di proteina C è ritenuta il fattore responsabile della necrosi cutanea dovuta alla warfarina.

11 Il ciclo della vitamina K è legato alla carbossilazione dell acido glutamnico in proteine della coagulazione vitamina K-dipendenti Hirsh, J. et al. Circulation 2003;107:

12 La valutazione dell efficacia degli anticoagulanti orali è stata eseguita in numerosi studi clinici Anticoagulanti orali verso controllo AOC vs controllo AOC (annual rate) Controllo (annual rate) RRR % P AFASAK 2,7 6,2 56 <0,05 SPAF I 2,3 7,4 67 0,01 BAATAF 0,4 3,0 86 0,002 CAFA 3,4 4,6 26 0,25 SPINAF 0,9 4,3 79 0,001 EAFT 8,5 16,5 47 0,001

13 ASPIRINA Inibitore irreversibile e competitivo della cicloossigenasi tipo 1 (COX-1) legando SER529 (ARG120 è il sito di legame degli altri FANS) Inibitore parziale della COX-2 Previene la sintesi di trombossano A2 nelle piastrine dalla dose di 30 mg/die Attiva entro 1 ora alla dose di mg per os (3-4 ore per l aspirina gastroprotetta) Attiva alla dose di 75 mg nel trattamento cronico

14 La valutazione dell efficacia dell aspirina è stata eseguita in numerosi studi clinici Aspirina verso controllo Aspirina vs controllo Aspirina (annual rate) Controllo (annual rate) RRR % P AFASAK 1 5,2 6,2 16 NS SPAF I 3,6 6,3 42 0,02 EAFT 15,5 19,0 17 0,12 ESPS 13,8 20,7 33 0,16 LASAF 2,6 2,2 15 NS 125 mg/die LASAF 0,7 2,2 68 0, mg/die

15 La valutazione dell efficacia di differenti trattamenti antrombotici è stata eseguita in numerosi studi clinici Anticoagulanti orali verso aspirina OAC vs aspirina OAC (annual rate) Aspirina (annual rate) RRR % (annual rate) P ASAFAK 1 2,7 5,2 48 <0,05 SPAF II 1,3 1,9 33 0,24 <75 SPAF II 3,6 4,8 27 0,39 >75 ASAFAK 2 3,4 2,7 21 NS PATAF 2,7 3,1 19 NS

16 Vi è un beneficio nell uso di aspirina nella fibrillazione atriale The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD pub2. DOI: / CD pub2

17 La riduzione del rischio cardio-vascolare associato all uso di farmaci antipiastrinici nella fibrillazione atriale è simile a quello osservato in tutte a ltre condioni di rischio (inclusi infarto del miocardio, angina instabile ecc ) Antiplatelet Trialists Coll. BMJ 2002; 324: Il beneficio dell aspirina ed altri farmaci antipiastrinici è indipendente dal meccanismo della trombosi? E funzione dell intensità del rischio cardiovascolare complessivo?

18 Il trattamento antitrombotico conferisce la miglior protezione in pazienti con fibrillazione atriale Trattamenti confrontati Dose individualizzata di anticoagulante orale verso nessuna terapia antitrombotica Aspirina verso nessuna terapia antitrombotica RRR (95% CI), % 68 (50-79) 21 (0-38) Dose individualizzata di anticoagulante orale verso aspirina 52 (37-63) Outcome è l ictus ischemico; gli studi compresi nella metanalisi non sono simili tra loro Atrial Fibrillation Investigation Arch Intern Med 1997; 157:

19 Confronto anticoagulanti orali aspirina, altri farmaci e basse dosi di warfarina L evidenza di un diverso meccanismo d azione di warfarina e di aspirina e di una loro efficacia nella fibrillazione atriale ha motivato la valutazione del possibile sinergismo di azione L associazione tra warfarina a baso dosaggio ed aspirina a baso dosaggio ha dato risultati negativi (SPAF III) Non vi sono evidenze che altri farmaci antipiastrinici siano superiori all aspirina (indobufene) Non evidenza di efficacia per dosi di warfarina con INR <2

20 EPARINE Sono la base assieme ai dicumarolici della profilassi e del trattamento del trombo-embolismo sono usate come trattamento ponte nella fibrillazione atriale. Le eparine hanno rapida azione. Le eparine sono polimeri saccaridici che legano nel plasma l Antirombina III (ad alte concentrazioni legano anche il cofattore eparinico II). La specificità del legame con AT-III aumenta nelle eparine a basso peso molecolare. L attività del complesso AT-III/eparina è diretta verso la forma attivata di numerosi fattori della coagulazione. Principale bersaglio è il fattore Xa. Sono necessari polimeri di almeno 13 unità saccaridiche per ottenere un effetto antitrombinico.

21 L Azione antitrombinica dell eparina richiede una sequenza di almeno 13 unità saccaridiche Hirsh, J. et al. Chest 2001;119:64S-94S

22 UH e LMWH Studi primari ed OR per sanguinamenti maggiori e ricorrenza di tromboembolismo Gould, M. K. et. al. Ann Intern Med 1999;130:

23 Eparina frazionata non è inferiore ad anticoagulanti orali nel prevenire il tromboembolismo Applicabile come trattamento ponte Prevenzione in corso con LMWH dopo cardioversione elettrica Stellbrink C et al. Circulation. 2004;109:

24 Esistono specifiche limitazioni e controindicazioni all uso di farmaci antitrombotici Agli studi clinici controllati hanno preso parte soggetti che non presentavano (SPAF I III): Demenza Creatinina superiore a 3 mg/dl Anemia con Hb inferiore a 10 g/dl Pressione superiore a 180/100 mmhg Grave alcolismo cronico Pregresso ictus emorragico Precedente grave emorragia in corso di trattamento con anticoagulanti orali ed INR nei limiti Predisposizione a traumi cranici Necessità di assumere FANS Tutte queste condizioni sono frequenti in soggetti con fibrillazione atriale La controindicazione all uso di anticoagulanti orali è presente in una larga parte della popolazione (fino al 40%)

25 L uso di farmaci antitrombotici è associato ad un significativo incremento del rischio emorragico L uso di anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale si accompagna ad un maggior rischio di grave emorragia (fino a 2,6 % per anno verso 0,7% nel controllo) Fattori determinanti del rischio emorragico sono L intensità del trattamento Le caratteristiche del paziente: comorbidità (ipertensione, neoplasia, insufficinaza renale e cardiaca), età avanzata, precedente emorragico, Trattamenti concomitanti uso di FANS

26 Il rischio di emorragia cerebrale è funzone dell intensità dell anticoagulazione Freiberg WM et al. Arch Intern Med 1995;155: Il rapporto rischio/beneficio è ottimale per valori di INR compresi tra 2 e 3

27 L uso di farmaci antitrombotici è associato ad un significativo incremento del rischio emorragico L uso di aspirina nella fibrillazione atriale si accompagna ad un certo incremento del rischio emorragico, non sempre apprezzabile. Fattori di rischio per emorragia gastroenterica sono: La dose (aspirina 100 mg/die RR 2,3, 95% CI 1,7-3,2) con maggior rischio per dosi più elevate Le caratteristiche del paziente Non vi sono sostanziali evidenze che basse dosi di aspirina determinino un rischio maggiore rispetto ad altri farmaci antipiastrinici.

28 Raccomandazioni AHA 2001 per il trattamento antitrombotico nella fribrillazione atriale Condizione clinica Età inferiore a 60 anni, non malattia cardiaca (lone AF) Età inferiore a 60 anni, malattia cardiaca non fattori di rischio Età maggiore di 60 anni non fattori di rischio Età maggiore di 60 anni diabete o CHD Età maggiore di 75 anni, soprattutto se donne, insufficienza cardiaca, ipertensione o tireotossicosi Terapia Aspirina 325 mg/die o nessuna terapia Aspirina 325 mg/die Aspirina 325 mg/die Anticoagulanti (INR 2-3) con aspirina Anticoagulanti (INR 2-3) Grado di evidenza B 1 AHA Guidelines Circulation 2001; 101:

29 Raccomandazioni AHA 2001 per il trattamento antitrombotico nella fribrillazione atriale Il trattamento antitrombotico in soggetti con valvulopatia reumatica o protesi valvolari e fibrillazione atriale deve essere basato sull uso di anticoagulanti orali con valori di INR non inferiori a 2-3 (raccomandato INR 2,5-3,5 o maggiore) Le stesse raccomandazioni vanno applicate per soggetti con precedente tromboembolismo o persistenza di trombo intracardiaco all ecografia transesofagea AHA Guidelines Circulation 2001; 101:

30 1.0 Terapia antitrombotica a lungo termine per la fibrillazione atriale, anticoagulanti ed antipiastrinici 1.1 Fibrillazione Atriale Linee guida ACCP In pazienti con fibrillazione atriale persistente ( sostenuta, o permanente ) o parossistica (intermittente) ad alto rischio di ictus (cioè con precedente ictus, TIA o embolia sistemica, età > 75 alterazione moderata o severa della funzione ventricolare sinistra e/o scompenso congestizio, storia di ipertensione arteriosa o diabete mellito), raccomandiamo TAO, come warfarina (target INR 2.5; range, ) [Grade 1A]. The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

31 Linee guida ACCP Terapia antitrombotica a lungo termine per la fibrillazione atriale, anticoagulanti ed antipiastrinici In pazienti con FA persistente AF o parossistica, da 65 a 75 anni, in assenza di altri fattori di rischio, raccomandiamo terapia antitrombotica (Grado 1A). Sia un anticoagulante orale come warfarina (target INR 2.5; range, ), o aspirina, 325/die, sono accettabili alternative in un gruppo che ha un rischio intermedio di ictus In pazienti con AF persistente o parossistica, di età <65 senza altri fattori di rischio, raccomandiamo aspirina 325 mg/die (Grado 1B). The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

32 Rate verus Rhythm control Quando è indicata la terapia anticoagulante? Evidenze cliniche sperimentali indicano che il rischio cardiovascolare nei soggetti affetti da fibrillazione atriale non è ridotto dalla conversione a ritmo sinusale, né è ridotta l incidenza di eventi ischemici. AFFIRM N Engl J Med 2002: 347; RACE N Engl J Med 2002: 347: Potrebbe esservi indicazione al trattamento con anticoagulanti in soggetti ad alto rischio indipendentemente dal ripristino del ritmo sinusale. Ulteriori studi potrebbero indicare quali pazienti ad alto rischio possono fare a meno del trattamento con antitrombotici The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement POSSIBILI SPIEGAZIONI: Elevata frequenza di recidive di FA (40-60% dopo 1 anno) Episodi parossitsici non documentati Danno vascolare indipendente dalla fibrillazione

33 Linee guida ACCP Per pazienti con FA da 48 ore o più raccomandiamo TAO, come warfarina (target INR 2.5; range, ), per 3 settimane prima di una cardioversione elettiva e per almeno 4 settimane dopo riuscita cardioversione (Grade 1C+). Commento: La continuazione dell anticoagulazione oltre le 4 settimane è da decidere sulla base di precedenti episodi di FA e sui fattori di rischio Più di un episodio di FA va considerato come una FA persistente The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

34 Linee guida ACCP Per pazienti con FA da 48 ore o più, candidati ala cardioversione farmacologica o elettrica, un alterantiva è la somministrazione immediata di eparina non frazionata ev (target PTT 60 s [range, s], o warfarina per almeno 5 giorni (target INR 2.5 [range, 2.0 to 3.0] al momento della cardioversione) ed uno screening TEE. Se non sono visibili trombi e la cardioversione ha successo, raccomandiamo anticoagulazione (target INR 2.5; range, ) per almeno 4 settimane. Se è visibile un trombo alla TEE, la cardioversione deve essere posticipata ed il trattamento proseguito indefinitamente. Una TEE deve essere eseguita prima di ritentare una cardioversione (tutti Grado 1B). The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

35 Linee guida ACCP Per pazienti con FA di durata < 48 h, suggeriamo cardioversione senza anticoagulazione (Grado 2C). Tuttavia se non contrindicazioni iniziare eparina ev (target PTT 60 s; range, s) o LMWH (alle dosi piene per il trattamento della TVP) da subito (Grado 2C). Commento: Per soggetti a rischio di ictus è importante essere certi della durata <48 ore della FA. In questi soggetti l uso di TEE è razionale. Dopo la cardioversione la scelta e la durata del trattamento è basata su precedenti episodi di FA e sul rschio complessivo. The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

36 Per la cardioversione d emergenza, quando TEE non è possibile, suggeriamo eparina non frazionata (target PTT 60 s; range, s) da iniziare il più presto possibile, seguita da 4 settimane di TAO, come warfarina (target INR, 2.5; range, ) (Grado 2C). Commento: La continuazione dell anticoagulazione oltre le 4 settimane è da decidere sulla base di precedenti episrodi di FA e sui fattori di rischio Più di un episodio di FA va considerato come una FA persistente Per la cardioversione di flutter atriale suggeriamo anticoagulanti analogamente a quanto consigliato per la FA (Grado 2C). The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

37 Antipiastrinici (aspirina) VIIa-TF Dicumarolici X IX Eparine a basso peso molecolare Fundaparinux IXa-VIIIa Xa-Va Protrombina Trombina Dicumarolici Dicumarolici Eparina ad alto peso molecolare Antitrombinici diretti Fibrinolitici Fibrinogeno Fibrina

38 Nuovi farmaci per il trattamento del tromboembolismo Ximelagatran E un antritrombinico diretto, un pro-farmaco del melagatran, è un anti-trombinico diretto. Presenta un rapido assorbimento intestinale ed è rapidamante convertito nella forma attiva. La massima concentrazione di melagatran si verifica 1.6 to 1.9 ore dopo la somministrazione. Ha un emivita di 3-5 ore ed è escreto non metabolizzato per via urinaria (80%). Va somministrato 2 volte al giorno. Non è necessario il monitoraggio della sua attività farmacologica. Altri farmaci non saggiati nelle fibrillazione atriale Bivaluridina, antitrombinico diretto Fundaparinux, pentasaccaride, eparina

39 Ximelagatran non è inferiore alla warfarina nella prevenzione del tromboembolimso sistemico nella fibrillazione atriale Hankley G Stroke. 2004;35:389-91

40 Ximelagatran verso warfarina nella fibrillazione atriale (Sportif V) La frequenza di eventi maggiori (ictus ischemico o emorragico ed eventi embolici sistemici) è stata: 1.6% per anno con ximelagatran 1.2% per anno con warfarina (differenza ass. 0.45%; 95% CI: % %; P<.001 per l ipotesi di non inferiorità). Il confronto per tutti gli eventi ha dimostrato una non significativa differenza del 0.10% annuo (95% CI: -0.97% to 1.2%; P =.86). Nessuna differenza per sanguinamenti maggiori. I sanguinamenti totali sono minori con ximelagatran (37% vs 47% per anno; 95% CI per la differenza: -14% % ;P<.001). I livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) sono aumentati di più di 3 volte nel 6% dei casi con ximelagatran, di solito entro 6 mesi e di solito dimunivano indipendentemente dalla sospensione dl trattamento; tuttavia si sono verificati un caso di danno epatico fatale ed un altro caso suggestivo. Albers GW JAMA Feb 9;293(6):690-8

41 Il trattamento antitrombotico nella fibrillazione atriale. Questioni non risolte L applicazione delle raccomandazioni e la prescrizione del trattamento antitrombotico non sono ottimali (sottoutilizzati nelle età più avanzate). La definizione dei fattori di rischio individuali e dell entità del rischio per tromboembolismo sistemico e cerebrale nella fibrillazione atriale necessita di ulteriori valutazioni (miglioramento dei criteri di stratificazione del rischio). I farmaci disponibili non sono ottimali per efficacia e tollerabilità (il farmaco ideale non è in vista). L indicazione al trattamento antitrombotico e la intensità del trattamento da usare in alcune condizioni di elevato rischio, indipendentemente dal ripristino del ritmo sinusale, non sono stati definiti.