LA SOLUZIONE SALINA IPERTONICA AL 3%

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Facoltà di Farmacia Corso di studio in Informazione Scientifica sul Farmaco e sui Prodotti Diagnostici LA SOLUZIONE SALINA IPERTONICA AL 3 % Evidenze scientifiche e nuove indicazioni terapeutiche Relatori Anna Aiello Il candidato Rita Viola Marianna Andreozzi ANNO ACCADEMICO 2010-2011

Dedica

Introduzione LA SOLUZIONE SALINA IPERTONICA AL 3% Evidenze scientifiche e nuove indicazioni terapeutiche La compromissione della clearance mucociliare è un fattore dominante non solo nella fibrosi cistica ma in tutte le patologie delle vie aeree e l elemento caratterizzante di tale disturbo è la perdita dell idratazione. E dimostrato che l esacerbazione delle patologie delle vie respiratorie deriva dal rallentamento della clearance mucociliare causata dalla disidratazione della ASL, spesso innescata da infezioni virali. Così la terapia per mantenere l idratazione dell ASL diventa importante, non solo nei pazienti con fibrosi cistica,ma in tutte le malattie respiratorie croniche. Le evidenze scientifiche in patologie quali la fibrosi cistica e la bronchiolite fanno immaginare un ruolo importante della soluzione salina ipertonica può essere questa una soluzione?

Indice 1. Le infezioni respiratorie 1.1 Introduzione 1.2 Vie aeree e clearance mucociliare 1.3 Principali patologie delle alte vie respiratorie 1.4 Soluzione salina ipertonica nelle infezioni delle basse vie respiratorie 2. Bronchiolite 2.1Patogenesi 2.2 Fattori di rischio 2.3Diagnosi 2.4 Trattamento 2.5 Soluzione salina ipertonica nella bronchiolite 3. Fibrosi cistica 3.1 Segni clinici e diagnosi 3.2 Trattamento 3.3 Soluzione salina ipertonica nella fibrosi cistica 4. Broncopneumopatia cronico ostruttiva 4.1Sintomi 4.2 Fattori di rischio 4.3 Diagnosi 4.4 Trattamento 4.5 Soluzione salina ipertonica nella BPCO 5. Asma 5.1Fattori di rischio e diagnosi 5.2 Trattamento 5.3 Soluzione salina ipertonica nell asma 6. Terapie farmacologiche

6.1 Sedativi 6.2 Terapia aerosolica 6.3 Agenti muco attivi 6.4 N-acetilcisteina 6.5 RhDnase 6.6 La medicina alternativa:omeopatia e fitoterapia 6.7 Lavaggio nasale:confronto isotonica-ipertonica Conclusioni

1. Le infezioni respiratorie 1.1 Introduzione Le malattie respiratorie croniche rappresentano un problema rilevante di salute pubblica in quanto costituiscono la seconda causa di morte su scala mondiale e la terza in Italia. Sono sotto diagnosticate e sottostimate pertanto sono molto più diffuse di quanto si ritenga. La bronco pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO )è senz altro quella più diffusa incrementata dall invecchiamento della popolazione e l abitudine al fumo,tanto che studi recenti preannunciano che per il 2020 essa diventi la terza causa di mortalità. 1 Elemento comune di queste malattie è un'ostruzione cronica delle vie aeree causata o da un coinvolgimento diffuso delle loro porzioni periferiche (piccole vie aeree) come avviene più spesso, o più raramente da ostruzioni localizzate delle porzioni centrali (grandi vie aeree). Le funzionalità respiratorie sono garantite fino a quando l albero tracheobronchiale e il tessuto polmonare mantengono inalterate le loro competenze atomo-funzionali. Una malattia da raffreddamento, rinite allergica, o patologie ostruttive possono compromettere l equilibrio e creare deficit della funzione respiratoria e della clearance muco ciliare. 1.2 Vie aeree e clearance mucociliare La clearance muco ciliare è un meccanismo di difesa che garantisce il trasporto del muco e la sua conseguente eliminazione dalle vie respiratorie. I requisiti necessari per l efficacia della clearance muco-ciliare sono la composizione ottimale del muco ed una attività ciliare regolare. Il muco è costituito da una miscela di secrezioni provenienti dalla ghiandole sottomucose,dalle goblet cells e da altre cellule superficiali. Il principale costituente è l'acqua (95%), seguito da proteine (3%) e lipidi, sostanze inorganiche (2%). Si dispone sulla mucosa in due strati :una fase sol che circonda le ciglia (periciliare),contenente acqua, proteine a basso peso molecolare quali IgAs e lisozima; e una fase gel (epifase) che è a contatto diretto con l aria inspirata, insolubile e ricca di sostanze ad elevato peso molecolare. L epitelio respiratorio è prevalentemente composto da cellule ciliate ( 80 % circa), mentre le cellule restati provvedono alla secrezione del muco 2 (G.Nappi). Ciascuna cellula ciliata presenta sulla sua superficie apicale circa 200-250 ciglia, il cui diametro è di circa 250 nm. La lunghezza delle ciglia varia da 5 a 8 µm riducendosi man mano che si procede verso la periferia dell albero bronchiale. Le 1 La gestione clinica integrata della BPCO Burson-Marsteller,edizione settembre 2011 2 Influenza della crenoterapia sulla clearance muco ciliare in pazienti affetti da sindrome rinosinustica.g. Nappi, I.G. Carrubba, S. De Luca, Universita degli studi di Milano

ciglia dell epitelio respiratorio sono dotate di movimento e di norma battono ad una frequenza di circa 12 Hz (zona nasale) consentendo il drenaggio del muco, presente nelle vie aeree, verso l esterno. La detersione delle vie aeree si realizza sostanzialmente tramite due meccanismi: l'attività muco ciliare con un funzione primaria e la tosse capace di rimuovere sostanze irritanti. Essa è un meccanismo involontario stimolato dall'eccitazione di specifici recettori presenti lungo le pareti delle vie respiratorie e può insorgere anche come causa secondaria di specifiche malattie o derivare dal contatto con allergeni. Le alterazioni del muco, soprattutto in senso di incremento volumetrico, possono facilmente inficiare il battito ciliare: ciò è tipico di molte pneumopatie croniche (BPCO, asma, fibrosi cistica, etc.) in cui si incrementano numero ed attività delle ghiandole mucosecernenti. Nei casi di ipersecrezione il muco si dispone a placche sulla superficie ciliare, e la presenza di muco in eccesso sottintende solitamente un processo patologico broncopolmonare. L'ipersecrezione bronchiale pertanto concorre a cronicizzare ed aggravare la malattia attraverso una serie di alterazioni anatomofunzionali che partendo dall'infiammazione portano al ristagno delle secrezioni. Questo comporta la creazione di un circolo vizioso che facilita la colonizzazione batterica, l'infezione cronica, le frequenti riacutizzazioni e nuovamente ipersecrezione e ristagno. A tal riguardo gioca un ruolo importante anche l'interazione continua muco-batteri, che finisce per alterare le difese dell'ospite: il ristagno muco favorisce l'aderenza batterica alla mucosa, la deposizione delle sostanze terapeutiche a monte delle zone bersaglio (nelle vie aeree centrali), ostacola la diffusione agendo come barriera e limitando di conseguenza la biodisponibilità delle sostanze terapeutiche. 1.3 Principali patologie alte vie respiratorie Le infezioni responsabili delle alte vie respiratorie colpiscono il distretto rino-sinusofaringeo, in quanto sede di tre siti fisiopatologici:in senso antero-posteriore,il complesso ostio-meatale (COM),il recesso sfenoetmoidale(rse) e il rinofaringe(rf).la corretta ventilazione di queste tre centraline fisiopatologiche garantisce il benessere di tutto l albero bronchiale. Nel momento in cui si ha un blocco di questo sistema la clearance mucociliare è compromessa e viene favorita la colonizzazione batterica. La congestione nasale rappresenta il primo segno di flogosi,a cui seguono complicanze infettive per una proliferazione batterica secondaria. Le affezioni delle alte vie respiratorie comprendono un gruppo eterogeneo di patologie classificate generalmente in riniti,rino-sinusiti,e rino-faringiti,le cui origini possono essere infettive e/o allergiche. Le alterazione che ne conseguono sono comuni :ristagno di muco,riduzione del Ph e delle Igs,alterazione clearance muco ciliare e iperreattività della mucosa. La terapia inalatoria sembra essere ad oggi la più appropriata per ripristinare i meccanismi funzionali dell albero bronchiale perché trova indicazione in tutte le flogosi(acute,croniche).

1.4 Soluzione Salina Ipertonica nelle infezioni delle basse vie respiratorie La nebulizzazione della soluzione ipertonica è stata utilizzata per le indagini diagnostiche mediante induzione dell espettorato. Si tratta di un metodo non invasivo e sicuro per valutare l infiammazione delle vie aeree. La capacità dell induzione dell espettorato con la soluzione ipertonica è stata dimostrata in recenti pubblicazioni, un eventuale costrizione delle vie respiratorie puo essere superata somministrando un agonista B2 adrenergico(esempio salbutamolo) 3. L induzione dell espettorato è sicura e il rischio di bronco costrizione sono accettabili purchè siano adottate precauzioni adeguate. Inoltre studi condotti sui bambini con fibrosi cistica hanno confermato la sicurezza dello sputo indotto senza rilevare un aumento di mediatori infiammatori rispetto ai campioni di espettorato naturale 4. Negli ultimi anni la soluzione ipertonica è stata valutata per i suoi effetti terapeutici quali attivazione della clearance mucociliare e azione anti-edemigena e dal momento che il suo utilizzo è ampliamente confermato e supportato nelle affezioni delle alte vie, si valuteranno l efficacia e le evidenze cliniche nelle affezioni delle basse vie respiratorie. 5 Si tratta di una nuova possibilità terapeutica nata dalle evidenze in due patologie: bronchiolite e fibrosi cistica. I benefici valutati in queste patologie hanno fatto vincere la diffidenza verso l ipersalina sospettata di essere irritativa e spasmogena ed aperto a nuove valutazioni:attività antiossidante,immunostimolante, antiedemigena e antinfiammatoria. 3 Safety of sputum induction.pizzichini E, Pizzichini MM, Leigh R, Djukanović R, Sterk PJ. Eur Respir J Suppl. Sep 2002 4 La sicurezza e l'uso di induzione dell'espettorato nei bambini con fibrosi cistica. Suri R, Marshall LJ, Wallis C, Metcalfe C, Shute JK, Bush A. Dipartimento di Pediatria respiratorie, Royal Brompton Hospital, London, UK.Pediatr Pulmonol. 2003 Apr; 35 (4) :309-13. 5 Le flogosi ricorrenti del distretto rino-sinuso-faringeo A. Francesco Caprisco,G. Ciprandi, A. Varricchio,2008.

2. Bronchiolite La Bronchiolite è una broncopatia ostruttiva acuta ad eziologia virale, a carattere prevalentemente epidemico stagionale; si manifesta come una virosi discendente dell'albero respiratorio e colpisce i bambini di età inferiore ai due anni. I virus responsabili di tale infezione sono: 1. Respiratorio Sinciziale (RSV) (50-90%) 2. Parainfluenzale (5-20%) 3. V. Influenzale 4. Adenovirus 5. Rhinovirus 6. Metapneumovirus(hMPV) Le infezioni da Rsv sono molto piu frequenti e spesso per i bambini inferiori ai 60 giorni e con sintomi gravi è previsto il ricovero ospedaliero. 6. 2.1 Patogenesi Il RSV è un virus a RNA appartenente alla famiglia dei Paramyxovirus; si suddivide nei sottotipi A e B, sulla base delle differenze antigeniche delle glicoproteine di membrana F e G. La glicoproteina G è responsabile dell aderenza del virus alle cellule respiratorie mentre la proteina F permette la penetrazione del virus nella membrana della cellula ospite. Il RSV infesta le cellule cilindriche epiteliali del naso e in 2-4 giorni può raggiungere le vie aeree inferiori; non dà viremia. Una volta penetrato nelle vie aeree del lattante, il virus si localizza a livello delle diramazioni più piccole, determinando infiammazione (infiltrato peribronchiale di linfociti e monociti) e necrosi cellulare. Alla necrosi dell'epitelio fa seguito un processo di rigenerazione di cellule che si accumulano all'interno del piccolo lume, insieme alle cellule della flogosi. Contemporaneamente, si assiste alla comparsa di edema della sottomucosa e dell'avventizia,dunque ne consegue una ostruzione delle piccole vie, con la comparsa di zone di atelectasia, di iperinsufflazione e spesso di piccole aree di addensamento. 7 6 Infezione da virus respiratorio sinciziale nei bambini Dawson-Caswell M, Muncie HL Jr. Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, USA. mdawso@lsuhsc.edu.am Fam Physician. 2011 Jan 15;83(2):141-6. 7 Bronchiolite Rossella Pecoraro, Lucia Spicuzza, Salvatore Leonardi Broncopneumoallergologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria Università degli Studi di Catania, Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology, Anno III numero 1 - gennaio 2010

2.2 Fattori di rischio Questa malattia colpisce soprattutto i bambini di età inferiore ai 2 anni, costringendo spesso al ricovero ospedaliero quando contratta nei 6mesi. I fattori di rischio sono : prematurità, cardiopatie,broncodisplasia,pneumopatie croniche, immunodeficit, malattie metaboliche/neurologiche gravi, età <6settimane.I l virus determina nei bambini di eta <3mesi nati prematuramente rischio di apnea e grave distress respiratorio. La maggior parte recupera senza complicazioni e non hanno ulteriori episodi di respiro sibilante(wheezing),ma è stato rilevato che nel 30-40 % dei casi si sviluppa una condizione di iperreattivita bronchiale. 2.3 Diagnosi La diagnosi è essenzialmente clinica e deve essere orientata sia al riconoscimento dei segni clinici della malattia sia alla valutazione della loro intensità.e necessario pertanto considerare aspetti quali l età del bambino,stagionalità,sintomi clinici. Tra i sintomi clinici si osservano: rinite, tosse, dispnea, respiro sibilante(wheezing); in casi più gravi cianosi, episodi di apnea e tachicardia. Per tanto è utile valutare la saturazione(sao2), la frequenza respiratoria e cardiaca. Inoltre la diagnosi può essere effettuata mediante test eziologici quali isolamento colturale del virus in colture cellulari specifiche,ricerca di anticorpi specifici e test immunoenzimatici. Infine l esecuzione della radiografia può essere utile quando si sospetta la presenza di aree di addensamento (atelettasia) o per escludere anomalie congenite o altre patologie polmonari. La radiografia e i test di laboratorio non sono normalmente raccomandati,perché poco efficaci,ma possono essere utilizzati come strumento di supporto. 8 8 Radiografia al torace nelle infezioni respiratorie acute Swingler GH, Zwarenstein M. Cochrane Database Syst Rev. 2009 7; (4): CD001268. School of Child Adolescent e la salute, Università di Cape Town, ICH Building, Children Hospital della Croce Rossa bambini, Klipfontein Road, Rondebosch, Cape Town, South Africa, 7700

2.4 Trattamento La terapia della bronchiolite è controversa riguardo all uso di broncodilatatori, steroidi, adrenalina, antibiotici, anticorpi monoclonali 9. Tuttavia nessuno di questi trattamenti ha avuto un impatto significativo sui sintomi e il decorso della malattia. Le principali vie di controllo approvate in maniera unanime sono l idratazione e l ossigenoterapia. Qualora si verificassero condizioni come aumento della frequenza respiratoria,febbre e inappetenza è necessario procedere con l idratazione del soggetto mediante la somministrazione di liquidi per via orale o endovenosa 10 L ossigenoterapia è indicata per soggetti che presentano la SaO2 < 91-92% e richiedono controlli in loco con pulsossimetria. La SaO2 ideale deve essere del 94% infatti la terapia può essere interrotta se è superato persistentemente tale valore. La riduzione del periodo di ospedalizzazione grazie all ossigenoterapia è confermata da studi clinici. 11 Unico trattamento farmacologico ad avere dimostrato efficacia rispetto a placebo e altri broncodilatatori è la somministrazione di adrenalina per via inalatoria. 12. 9 Bronchiolite Smyth RL,Openshaw PJ. Division of Child Health, Scuola di Medicina della Riproduzione e dello Sviluppo, Università di Liverpool, Alder Hey Children Hospital, il Liverpool L12 2AP, Regno Unito. rlsmyth@liv.ac.uk 10 Diagnosi e test in bronchiolite: una revisione sistematica. Bordolano WC, Viswanathan M, re VJ, SF Sutton, AM Jackman, Sterling L, Lohr KN.Dipartimenti di Pediatria e Chirurgia, Divisione di Medicina d'urgenza, Duke University Medical Center, DUMC Box 3096, Durham, NC 27710, USA. Clay.Bordley @ duke.edu. Arch Pediatr Adolesc Med. feb 2004, 158 (2) :119-26 11 Effect of oxygen supplementation on length of stay for infants hospitalized with acute viral bronchiolitis. Unger S, Cunningham S. Department of Respiratory and Sleep Medicine, Royal Hospital for Sick Children Edinburgh, Sciennes Rd, Edinburgh, EH9 1LF, United Kingdom. Pediatrics. 2008 Mar;121(3):470-5. 12 Epinefrina per bronchiolite Lisa Härtling, Kelly Russell F, Hema Patel,Terry Klassen P, Yuanyuan Liang NOV 2003

L utilizzo è previsto per: Forme severe Effetto anti-edema Breve durata d azione Aumento della Pressione Parziale di O2 Aumento SaO2 Diminuzione delle resistenze totali inspiratorie ed espiratorie Possibilità dell effetto Rebound Ci sono prove sufficienti per sostenere l uso di adrenalina per il trattamento della bronchiolite per pazienti ricoverati e altre suggeriscono che l adrenalina può essere preferita al salbutamolo e placebo tra i pazienti ambulatoriali. A conferma dell efficacia di adrenalina è stato effettuato un ulteriore studio 13 I risultati concludono che l epinefrina ha ottenuto una risposta clinica leggermente maggiore rispetto al salbutamolo, dovuta alla vasocostrizione alfa-adrenergica in grado ridurre la congestione nasale.si evidenziano anche miglioramenti a breve termine nel punteggio clinico,ma non ci sono effetti significativi sulla saturazione dell ossigeno e il tasso di ricovero ospedaliero. Numerosi studi sono stati effettuati per stabilire l efficacia dei corticosteroidi per via inalatoria o via sistemica, sia da soli, che in associazione ai B2 agonisti sui seguenti parametri: durata degenza,punteggio clinico, frequenza respiratoria, SatO2, riaccessi in ospedale. 14 Gli studi sugli steroidi hanno rilevato che: Non sono efficaci per via aerosolica ; Non sono utili nelle forme lievi anche nella somministrazione per via sistemica. La terapia combinata invece adrenalina-desametasone sembra avere risultati sulla riduzione dei ricoveri ambulatoriali,ma le evidenze sono ad oggi limitate. La terapia broncodilatatrice risulta parzialmente efficace nei bambini per la ridotta quota di muscolatura liscia presente nel lattante e nemmeno la presenza di flogosi 13 A meta-analysis of randomized controlled trials evaluating the efficacy of epinephrine for the treatment of acute viral bronchiolitis. Hartling L, Wiebe N, Russell K, Patel H, Klassen TP. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003 Oct;157(10):957-64. Review 14 Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. Fernandes RM, Bialy LM, Vandermeer B, Tjosvold L, Plint AC, Patel H, Johnson DW, Klassen TP, Hartling L.Cochrane Database Syst Rev. 2010 Oct 6;(10):CD004878

neutrofila giustifica l impiego di corticosteroidi inalatori. Inoltre il numero ridotto di partecipanti inclusi nello studio e l incapacità di mettere in comune tutti i risultati clinici impediscono di formulare raccomandazioni forti 15 La terapia antibiotica invece non essendo supportata da prove certe non è raccomandata,a meno che non vi siano complicazioni quali polmonite batterica secondaria e insufficienza respiratoria 16. Tutt oggi nuove terapie sono state introdotte per la risoluzione di questa patologia,ciò nonostante i risultati clinici sono contestabili. Tra queste la ribavirina, surfactant e palivizumab. La ribavirina è un nucleoside sintetico ad azione antivirale,usato per via inalatoria in bambini ospedalizzati per infezioni da VRS. Il suo uso è controverso sia per quanto riguarda l efficacia della molecola,sia per il costo della terapia. Trials clinici 17 dimostrano che la ribavirina puo ridurre la durata della ventilazione meccanica,l incidenza di wheezing post-bronchiolite e la degenza ospedaliera. In assenza di RCT validi l effetto della ribavirina deve essere ancora dimostrato,pertanto attualmente non deve essere usata nella terapia di routine della bronchiolite. Nei bambini affetti da bronchiolite è stata riscontrata una riduzione dei livelli di proteina A e di fosfatidilcolina denaturata del surfactante. Nei soggetti intubati e ventilati meccanicamente la somministrazione di surfactante esogeno naturale si è dimostrata moderatamente efficace,pertanto va riservata ai casi piu gravi. I dati 15 Inalazione corticosteroidi durante acuta bronchiolite nella prevenzione del wheezing post-bronchiolite. Fiore DJ, Ermers M, L Bont, van Woensel JB, Van Aalderen WM.Dipartimento di Pediatria, Medical Center Zaandam, Piazza Regina Juliana 58, Amsterdam, Paesi Bassi, 1500 EE Zaandam 16 Antibiotici per bronchiolite nei bambini. Spurling GK, Doust J, Del Mar CB, L Eriksson. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Giu 15; (6): CD005189.Disciplina della medicina generale, Level 2, Edith Cavell Building, University of Queensland, Royal Hospital di Brisbane, Brisbane, Queensland, Australia, 4029.Cochrane Database Syst Rev. 2011; (6): CD005189 17 Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. Ventre K, Randolph AG.Primary Children's Medical Center, Division of Critical Care Medicine, 100 N. Medical Drive, Salt Lake City, Utah 84113, USA. kathleen.ventre@hsc.utah.edu. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD000181

attualmente disponibili sul tensioattivo non sono sufficienti a fornire stime attendibili sui suoi effetti nella bronchiolite virale acuta. 18 Il palivizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1,in grado di ridurre i ricoveri ospedalieri di neonati con infezione da virus sinciziale. Lo studio controllato ha valutato la sicurezza, la tolleranza e l esito clinico di una dose endovenosa (15mg/kg) 19.Il farmaco è ben tollerato e sicuro e ad oggi rimane l unico prodotto autorizzato per ridurre la gravità della malattia nei pazienti pediatrici ad alto rischio. 20 2.5 Soluzione salina ipertonica nella bronchiolite Negli ultimi anni ha riscontrato ampi consensi una nuova scelta terapeutica: la soluzione salina ipertonica sterile al 3 %.L utilizzo della soluzione ipertonica trova il razionale nella peculiare ostruzione bronchiolare grazie all azione antiedemigena e al miglioramento della clearance mucociliare bronchiale. Studi clinici 21 hanno provato che la soluzione salina ipertonica nella bronchiolite agendo sul trasporto mucociliare e favorendo l eliminazione dei detriti intracellulari possa determinare una riduzione della carica virale e dell'infiammazione all'interno delle vie respiratorie. Dunque questo comporterebbe una riduzione della proliferazione batterica secondaria e a un miglioramento della qualità della vita quindi dei tempi di ospedalizzazione. Inoltre, l inalazione di una soluzione salina ipertonica stimola espettorazione e tosse, aiutando così ad espellere il muco al di fuori dei bronchi e a migliora la funzionalità delle vie aeree nei bambini contagiati. 18 Tensioattivi anomalie nei neonati con grave bronchiolite virale. Dargaville PA, South M, McDougall PN.Dipartimento di Neonatologia, Royal Children Hospital, Melbourne, Australia.Arch Dis Child. 1996 Aug;75(2):133-6 19 Sicurezza e la farmacocinetica della terapia palivizumab in bambini ospedalizzati con infezione da virus respiratorio sinciziale. Sáez X-Llorens, Moreno MT, Ramilo O, Sánchez PJ, Top FH Jr, Connor EM ; MEDI-493 Gruppo di Studio.Divisione di Malattie Infettive, Ospedale del Niño, Università di Panama School of Medicine. Pediatr Infect Dis J. ago 2004, 23 (8) :707-12. 20 Sicurezza e la farmacocinetica della terapia palivizumab in bambini ospedalizzati con infezione da virus respiratorio sinciziale. Sáez X-Llorens, Moreno MT, Ramilo O, Sánchez PJ, Top FH Jr, Connor EM ; MEDI-493 Gruppo di Studio.Divisione di Malattie Infettive, Ospedale del Niño, Università di Panama School of Medicine. Pediatr Infect Dis J. ago 2004, 23 (8) :707-12 21 Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP.Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD006458

Nei bambini colpiti da bronchiolite virale si verifica un aumento della secrezione di muco,edema della sottomucosa,aumento dei livelli di ATPasi di conseguenza si ha: -riduzione della concentrazione di ATP extracellulare -perdita dell inibizione del canale ENaC(aumenta l assorbimento di Na) -perdita del controllo nella secrezione di Cl. Il muco in condizioni normali agisce come un serbatoio assorbe acqua in risposta ad un eccessiva idratazione e incrementa la clearance muco ciliare piu del normale. Questa iperfunzionalità è dimostata in soggetti sani che hanno inalato la soluzione salina ipertonica. Al contrario evidenze cliniche hanno suggerito che quando la disidratazione dell ASL si verifica in risposta ad un infezione da RSV le concentrazioni extracellulari di ATP sono ridotte,il muco non è più in grado di rilasciare acqua alterando cosi lo strato di liquido periciliare. 22 La somministrazione della soluzione salina può essere una terapia appropriata per ottenere : miglioramento dell idratazione dell ASL assorbimento di acqua dalla mucosa e sottomucosa (per ridurre l edema), aumento della frequenza del battito ciliare aumento della concentrazione ionica nel muco e riduzione della repulsione. L iperosmolarità della superficie liquida delle vie aeree puo indurre il rilascio di mediatori capaci di migliorare l attività ciliare. Buoni risultati inoltre sono stati ottenuti con il trattamento combinato di epinefrina e soluzione ipertonica nei bambini ricoverati per bronchiolite 23. Sono stati coinvolti cinquanta due neonati che hanno ricevuto l inalazione 1,5mg di epinefrina in 4ml della soluzione salina 0,9 % o 1,5mg di epinefrina in 4ml di soluzione ipertonica al 3%. Questa cura è stata ripetuta tre volte al giorno fino alle dimissioni con miglioramenti del punteggio clinico.e possibile dunque confermare che l inalazione della soluzione salina 3% / 1,5 mg di adrenalina riduce i sintomi e la durata dell'ospedalizzazione del 25% rispetto al soluzione salina 0,9% / 1,5 mg di adrenalina. In un secondo studio controllato,in doppio cieco ne è stata rafforzata l evidenza. 24 22 Hypertonic Saline or High Volume Normal Saline for Viral Bronchiolitis: Mechanisms and Rationale Avigdor Mandelberg, and Israel Amirav.Pediatric Pulmonology (2010) 23 Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis. Mandelberg A, Tal G, Witzling M, Someck E, Houri S, Balin A, Priel IE.Pediatric Pulmonary Unit, The Edith Wolfson Medical Center, Holon, Israel. avigdorm@netvision.net.il Chest. 2003 Feb;123(2):481-7. 24 Hypertonic saline/epinephrine treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis reduces hospitalization stay: 2 years experience. Tal G, Cesar K, Oron A, Houri S, Ballin A, Mandelberg A.Pediatric Pulmonary Unit, Wolfson Medical Center, Holon, Israel. Isr Med Assoc J. 2006 Mar;8(3):169-73

3. Fibrosi cistica Un altra patologia che colpisce le basse vie del tratto respiratorio è la fibrosi cistica. La fibrosi cistica è una malattia di origine genetica dovuta alla presenza nel corredo genetico dell'individuo di due mutazioni del gene CFTR.Si conoscono oggi più di 1800 mutazioni del gene CFTR,ma più frequente è la mutazione Delta F508 (o F508del). Ciò comporta alterazioni dei canali del Na + e Cl - : difetto nella secrezione di Cl- mediato da camp e eccessivo assorbimento di Na +. 25 3.1 Segni clinici e diagnosi La fibrosi cistica è caratterizzata da ipersecrezioni dense che danneggiano particolarmente l'apparato respiratorio e quello digestivo. I sintomi più comuni sono: tosse ricorrente, ripetute infezioni delle vie aeree, diarrea persistente e magrezza (o difficoltà di crescita nell'infanzia). Questi sintomi non sono specifici della fibrosi cistica, per questo spesso viene confusa con altre malattie. Bronchi e polmoni sono interessati da bronchiti e broncopolmoniti ricorrenti, sostenute da batteri particolari: Pseudomonas aeruginosa e Stafilococco aureo in particolare. La permanenza di questi batteri determina infezione e infiammazione cronica dei polmoni con un deterioramento progressivo e un declino graduale della funzionalità respiratoria.alterazioni caratteristiche dell'apparato respiratorio sono le bronchiectasie (dilatazioni flaccide dei bronchi); le atelettasie (zone polmonari addensate per collasso degli alveoli a causa dell'ostruzione completa di qualche bronco); l'enfisema ostruttivo (intrappolamento d'aria in alcune zone del polmone a causa di ostruzioni parziali di alcuni bronchi). 26 La diagnosi di fibrosi cistica si fa in base al test del sudore, un test che misura la concentrazione di sale nel sudore(in mmol/l),perché i livelli di elettroliti aumentano nei pazienti CF.Uno studio 27 definisce linee guida da seguire durante il test che può 25 Pharmacologic Treatment of Abnormal Ion Transport in the Airway Epithelium in cystic fibrosis.joseph Robinson, William D. Bennett and Richard C. Boucher Michael R. Knowles, Kenneth N. Olivier, Katherine W. Hohneker Chest 1995;107;71S-76S 26 www.fibrosicisticaricerca.it 27 French guidelines for sweat test practice and interpretation for cystic fibrosis neonatal screening Sermet-Gaudelus I, Munck A, Rota M, Roussey M, Feldmann D, Nguyen-Khoa T. Groupe de travail "Dépistage néonatal" de la Fédération des centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose. Arch Pediatr. 2010 Sep;17(9):1349-58. Epub 2010 Aug 16.

essere effettuato sui bambini di peso>3kg e che abbiano almeno 3settimane vita. Il sudore è stimolato nei soggetti attraverso la somministrazione transdermica di pilocarpina mediante ionoforesi: livelli di cloruro <30mmol/L esclude fibrosi cistica,a 60mmol/L o più supporta la diagnosi di fibrosi,valori compresi tra 30 e 60mmol/L sono anomali e richiedono altre indagini. La diagnosi di fibrosi cistica oggi in Italia si fa soprattutto in base a procedure di screening neonatale della malattia, piuttosto che in base ai sintomi. 3.2 Trattamento La terapia farmacologia si fonda essenzialmente su antibiotici volti a curare le infezioni respiratorie e da Pseuomonas Aeuriginosa per contenere la carica microbica e migliorare il corso della malattia. La tobramicina per via inalatoria si è dimostrata efficace in tali condizioni sia per i suoi benefici clinici che per la sicurezza del farmaco. 28 L inalazione offre la facilità della somministrazione per periodi prolungati diminuendo gli episodi di ricovero ospedaliero e l uso di antibiotici sistemici nei pazienti affetti da fibrosi cistica. Inoltre studi recenti 29 suggeriscono che l inalazione della polvere di mannitolo aumenta la funzione polmonare e riduce la frequenza di esacerbazioni nella fibrosi. Il mannitolo agisce con meccanismi diversi tra cui rilevante è l azione ipertonica ne consegue un aumento del gradiente osmotico e richiamo di acqua dal tessuto idratando così le vie aeree. 3.3 Soluzione salina nella fibrosi cistica Studi recenti hanno dimostrato che la soluzione salina ipertonica è ben tollerata, migliora la funzionalità polmonare,riduce la riacutizzazione e migliora la qualità della vita dei soggetti CF. Nella fibrosi cistica la mutazione del CFTR provoca alterazioni dei canali del Na + e Cl - con insufficienza della clearance muco ciliare. 28 Tobramycin for the treatment of bacterial pneumonia in children. Bothra M, Lodha R, Kabra SK.All India Institute of Medical Sciences, Department of Pediatrics, New Delhi 110029, India +91 11 2659 4610 ; skkabra@hotmail.com. Expert Opin Pharmacother. 2012 Mar;13(4):565-71. Epub 2012 Feb 1 29 Inhaled mannitol for the treatment of cystic fibrosis. Hurt K, Bilton D.Department of Cystic Fibrosis, Royal Brompton Hospital, Sydney Street, London, SW3 6NP, UK. Expert Rev Respir Med. 2012 Feb;6(1):19-26.

In condizioni normali l altezza del liquido periciliare (7micron) consente alla ciglia attraverso il battito ciliare di spostare lo strato di muco sovrastante garantendo l idratazione. L equilibrio tra la secrezioni di cloro controllata dal CFTR e l assorbimento di Na + mediato dal ENaC mantiene lo strato periciliare intatto sostenendo la funzionalità della clearance mucociliare. In assenza di CFTR la secrezione di Cl è ridotta insieme all assorbimento di Na +. Lo squilibrio di ioni attivi favorisce la riduzione netta di sale e acqua dalla superficie delle vie aeree.lo stato di Asl si riduce così a 4micron e compromette il battito ciliare. Il ripristino della normale clearance muco ciliare nelle vie aeree può avvenire agendo su questi meccanismi di trasporto ionico alterati:aumentando la secrezione di Cl- e/o diminuendo l assorbimento di Na+.L aggiunta di osmoliti al dominio apicale,come la soluzione salina ipertonica genera una forza osmotica necessaria al richiamo di liquidi nell epitelio delle vie aeree, permeabile all acqua(l epitelio così abbassa le resistenze e aumenta le acquaporine). 30 Il gradiente di concentrazione di NaCl prodotto dal deposito della soluzione nebulizzata nell ASL viene dissipato lentamente,questo perche nelle vie aeree affette da CF sono attivi solo i canali del Na + rispetto alle vie aeree sane che esprimono i canali del Na + e Cl -. 30 Pharmacologic treatment of abnormal ion transport in the airway epithelium in cystic fibrosis Knowles MR, Olivier KN, Hohneker KW, Robinson J, Bennett WD, Boucher RC.Department of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill. Chest. 1995 Feb

Secondo lo studio condotto da Elkins and Bye 31 grazie all azione della soluzione ipertonica l ASL può aumentare 20volte subito dopo l inalazione e rimanere 4volte maggiore dopo 4 ore dall inalazione. Ciò consentirà di ripristinare il battito ciliare e un efficiente clearance con una velocità di trasporto anche maggiore di quella fisiologica. L uso regolare della soluzione migliora a lungo termine la funzionalità polmonare e la qualità della vita dei pazienti CF ed essendo un trattamento poco costoso è ben accettato. Inoltre attraverso altri studi è emerso che la soluzione da sola migliora la FEV1, FVC e i sintomi respiratori rispetto ai pazienti pre-trattati con amiloride. 32 Nei soggetti affetti da fibrosi cistica la riduzione di acqua nell ASL e la conseguente concentrazione di mucine da un lato crea un biofilm dove i germi possono proliferare riducendo l intervento di meccanismi difensivi. L infiammazione che ne deriva è caratterizzata da un aumento di neutrofili che rilasciano proteasi ed elastasi che danneggiano l epitelio. I neutrofili inoltre liberano molecole di Dna e actine citoscheletriche che legano mucoproteine e aumentano ulteriormente la viscosità e la densità del muco.la soluzione ipertonica dissocia il DNA dalle mucoproteine e permette l azione delle proteasi 33.La sua inalazione ripristina l idratazione delle vie aeree. 31 Inalato soluzione salina ipertonica come terapia per la fibrosi cistica" Elkins MR, PT Bye.Royal Prince Alfred Hospital, Australia. Curr Opin Pulm Med. 2006 Nov 32 Mucus clearance and lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline. Donaldson SH, Bennett WD, Zeman KL, Knowles MR, Tarran R, Boucher RC.University of North Carolina at Chapel Hill Cystic Fibrosis Research and Treatment Center, Chapel Hill 27599, USA. scott_donaldson@med.unc.edu N Engl J Med. 2006 Jan 19; Cochrane Database Syst Rev. 2009 33 Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease Boucher RC. CF/Pulmonary Research and Treatment Center, The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599-7248, USA. rboucher@med.unc.edu. J Intern Med. 2007 Jan;261(1):5-16

Inoltre un altra azione della soluzione ipertonica nebulizzata è quella di diminuire IL- 8 nell espettorato dei pazienti affetti da fibrosi 34. In questo recente studio viene valutato l effetto antinfiammatorio della soluzione ipertonica al 7% nei soggetti Cf che hanno mostrato alti livelli di IL-8,importante chemochina infiammatoria. Quest ultima presente nelle secrezioni respiratorie è protetta dalla degradazione proteolitica dal legame ai glicosaminoglicani, rimanendo così attiva. I risultati evidenziano che la soluzione ipertonica interrompe l interazione tra glicosaminoglicani e IL-8,rendendo quest ultima suscettibile alla degradazione proteolitica. In questo modo si riduce anche la chemiotassi neutrofila e si facilita la risoluzione dell infiammazione. Da un ulteriore studio si è evidenziato 35 un aumento dei livelli di glutatione (GSH) e isocianato(scn) nello strato fluido di rivestimento epiteliale dopo somministrazione della soluzione ipertonica. Si tratta di due fattori tiolici protettivi CFTR-dipendenti nei confronti del danno ossidativo. Nella fibrosi l alterazione del gene CFTR determina elevata attività della mieloperossidasi (MPO) e produzione di acido ipocloroso (HClO).Un eccesso di HClO nei polmoni senza un adeguata produzione di antiossidanti(gsh e SCN) può condurre a un danno epiteliale e una risposta infiammatoria non regolata. La terapia con soluzione salina ipertonica incrementa l idratazione dello strato fluido,migliora la clearance non solo nella fibrosi cistica,ma anche nella BPCO,asma e polmonite ;tuttavia il meccanismo esaminato in vitro è incerto. 34 Nebulizzata soluzione salina ipertonica diminuisce IL-8 nell'espettorato dei pazienti affetti da fibrosi cistica. Reeves EP, Williamson M, O'Neill SJ, Greally P, McElvaney NG.Respiratory Research Division, Department of Medicine, Royal College of Surgeons in Irlanda, Beaumont Hospital di Dublino 9, Irlanda. emerreeves@rcsi.ie. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Giu 1 35 Hypertonic saline increases lung epithelial lining fluid glutathione and thiocyanate: two protective CFTR-dependent thiols against oxidative injury Gould NS, Gauthier S, Kariya CT, Min E, Huang J, Brian DJ.Department of Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO 80045 USA. Respir Res. 2010 Aug 27