Farmaci che, pur non possedendo effetto analgesico diretto, vengono utilizzati per ridurre il dolore e/o migliorare la qualità della vita

FARMACI ADIUVANTI 1 Farmaci che, pur non possedendo effetto analgesico diretto, vengono utilizzati per ridurre il dolore e/o migliorare la qualità della vita 1

FARMACI ADIUVANTI EFFETTO ANALGESICO INTRINSECO ANTIDEPRESSIVI ANTICONVULSIVANTI ANESTETICI LOCALI STEROIDI BIFOSFONATI CLONIDINA NEUROLETTICI FARMACI AGISCONO NMDA (KETAMINA) MIORILASSANTI ANTISTAMINICI 2

FARMACI ADIUVANTI EFFETTO ANALGESICO INDIRETTO ANTIEDEMA ANTISPASTICI ANTISECRETORI ANTITOSSE MIORILASSANTI ANSIOLITICI ANTIBIOTICI ANTIACIDI 3

FARMACI ADIUVANTI CONTRASTANTI EFFETTI COLLATERALI LASSATIVI ANTIEMETICI PSICOSTIMOLANTI STIMOLANTI LA MINZIONE 4

BENZODIAZEPINE Le BDZ si legano a siti specifici espressi sui recettori GABA-A nel SNC, esaltando, a tale livello, gli effetti inibitori del GABA (acido gamma-amino-butirrico) sintetizzato a livello degli interneuroni GABAergici. Il legame con il recettore GABA-A determina iperpolarizzazione postsinaptica attraverso l ingresso di anioni cloro. 5

Sinapsi GABAergica interneurone inibitore GABAergico GABA-T Ac. glutammico GABA GAD GABA reuptake membrana postsinaptica recettore GABA recettore GABA 6

BENZODIAZEPINE Tutte le BDZ (anche se con diversa potenza) realizzano i seguenti effetti comuni: Riduzione dell ansia e dell aggressività Sedazione e facilitazione del sonno Attività miorilassante Attività antiepilettica 7

MIDAZOLAM NOME COMMERCIALE: IPNOVEL MECCANISMO D AZIONE:depressore dell SNC con con attività sedativa, antiansiogena, antiepilettica, miorilassante. Aumenta il il GABA nel nel cervello. FARMACOLOGIA: benzodiazepina a breve durata d azione. I.M.- I.M.-SC SC :: inizio attività in in 15 15 minuti, picco dopo dopo 30 30 60 60 minuti. E.V.: effetto in in 3 5 minuti. OS: OS: effetto in in 10 10 minuti EMIVITA D ELIMINAZIONE: 1,2 1,2 12,3 12,3 ore. ore. 8

MIDAZOLAM INDICAZIONE IN CURE PALLIATIVE Agitazione terminale Sedazione a breve termine per procedure che causano stress Sedazione per controllare gli eventi terminali Delirio agitato refrattario alle dosi standard di neurolettici Mioclono, specialmente quando dovuto a tossicità da oppioidi Stati convulsivi e male epilettico 9

MIDAZOLAM DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Dose iniziale per chi non assume narcotici: 5 mg/im SC- IV per età di 60 anni; 2 2.5 mg/im-sc-iv per età di 60 anni Infusione sottocutanea continua: dopo un bolo di 2.5 mg s inizia con infusione di 5 10 mg nelle 24 ore fino a 30 60 mg nelle 24 ore (range 10 240 mg nelle 24 ore) 10

MIDAZOLAM DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Infusione endovenosa continua: Si inizia con l infusione di 2.5 mg diluiti in fisiologica o glucosata al 5% iniettati in 3 5 minuti e si continua con infusione di 5 10 mg nelle 24 ore fino a 30 60 mg nelle 24 ore (range 10 240 mg nelle 24 ore) 11

MIDAZOLAM EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI: dopo somministrazione E.V. depressione fino all arresto respiratorio dopo somministrazione I.M. cefalea e dolore nel sito di iniezione FORMULAZIONI: fl. da 5 mg/1ml per uso I.M., E.V., S.C. fl. da 15 mg/3ml per uso I.M., E.V., S.C. Le fiale diluite possono essere bevute Drugs and Therapeutics Bullettin Vol 43- n 9 Settembre 2005 12

MIDAZOLAM Può determinare la comparsa di effetti collaterali a carico del SNC come distonie, reazioni extrapiaramidali, tremori, mioclonie, atetosi e laringospasmo JPSM Vol 36; N 5 ; november 2008; e5 e6 13

MIDAZOLAM The buccal route for midazolam is well established in children for managing seizures and they prefer it to the intranasal route. We use the buccal route is our preferred route for rapid administration of midazolam in adults. Effects are usually seen within 10mins of administration, faster than the SC route. For single dose administration, and in the absence of severe oral pathology, the buccal route is much preferrable to the intranasal route. References 1) Vilke GM. Sharieff GQ. Marino A. Gerhart AE. Chan TC. Midazolam for the treatment of outof-hospital pediatric seizures. Prehospital Emergency Care. 2002; 6(2):215-7. (OS-86) 2) Chamberlain JM. Altieri MA. Futterman C. Young GM. Ochsenschlager DW. Waisman Y. A prospective, randomized study comparing intramuscular midazolam with intravenous diazepam for the treatment of seizures in children. Pediatric Emergency Care. 1997; 13(2): 92-4. (RCT-24) 14

DIAZEPAM NOME COMMERCIALE: VALIUM MECCANISMO D AZIONE: depressore del del sistema nervoso centrale, attività antiansiogena, antiepilettica, miorilassante. Farmacologia: benzodiazepina a breve-media durata d azione. I.M.: inizio attività dopo dopo 30 30 minuti, picco dopo dopo 60 60 90 90 minuti. L assorbimento IM IM è IRREGOLARE ED ED INCOMPLETO E.V.:Picco plasmatico 3 5 minuti. L iniezione EV EV deve deveessere fatta fatta lentamente (1ml (1ml = 5 mg mg in in oltre oltre1 minuto) poichè penetra nel nelcervello in in pochi secondi secondi, ma ma poichè altamente liposolubile si siridistribuisce rapidamente nei tessuti corporei e la concentrazione si riduce rapidamente. 15 rapidamente nei tessuti corporei e la concentrazione si riduce rapidamente.

DIAZEPAM FARMACOLOGIA: RETTALE: 10 10 mg mg adulto, 5 mg mg bambino Effetto clinico entro entro5 minuti, effetti plasmatici di dipicco 5-10 5-10 minuti, Durata d azione 20 20 --30 30 minuti Emivita plasmatica 14 14 --72 72 ore ore la la molecola madre, 30 30 200 200 ore ore i i metaboliti Non Non dovrebbe essere somministrato sottocute perché causa dolore. 16

DIAZEPAM INDICAZIONI IN CURE PALLIATIVE: Stati d agitazione Stati convulsivi e male epilettico Ansia cronica che accompagna o scatena la dispnea Spasmo muscolare hora somni 17

DIAZEPAM EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI: Dopo E.V. depressione respiratoria, anche se rara DOSAGGIO: 1 2 fl. pari a 10 20 mg. tre volte al dì. E.V.; STATO DI MALE EPILETTICO: 0.15 0.25mg/kg peso corporeo alla velocità d infusione non > 5 mg/minuto FORMULAZIONI: Fiale. da 10 mg/ml Nella sedazione terminale si arriva anche a 10 20 mg ogni 2-4 ore. 18

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI -Sono farmaci di prima scelta nel dolore neuropatico - L effetto antidolorifico non è legato a quello antidepressivo. - POTENZIANO L AZIONE DI TUTTI GLI ANTIDOLORIFICI - Agiscono in particolare sul dolore continuo sia urente che sordo. - Si possono anche associare alla CMZ nel dolore a flush. 19

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Il 50 90% dei pazienti ottengono riduzione del dolore almeno del 50% NNT: 2 3 Dolore periferico 4.0 dolore centrale NNH:28 per eventi masggiori e 6 per eventi minori McGeeneyB.Pharmacological managementof neuropatic pain in older adults; JPSM,Vol 38,N 2S August 2009;S15 S27 Agiscono sia sul dolore stabile, che nel dolore lancinante, mentre è più difficile giudicare l effetto sull allodinia La dose efficace è compresa tra 25 150 mg La breve latenza d azione, entro una settimana, ed il mancato effetto sull umore, fanno ipotizzare che l effetto analgesico è sganciato da quello antidepressivo Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson Editore 20

Antidepressivi Triciclici MECCANISMO D AZIONE Neurone presinaptico Monoamine NA + 5HT triciclici/serotoninergici Rilascio Inibizione del reuptake Receptor Recettore Neurone postsinaptico 21

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI I farmaci ad attività mista sono i più efficaci; quelli con maggior componente NA hanno effetto antalgico superiore rispetto ai farmaci selettivamente attivi sulla serotonina Imipramina (TOFRANIL) Amitriptilina (LAROXYL) Clomipramina (ANAFRANIL) causano una inibizione bilanciata del re-uptake delle amine Desipramina (NORTIMIL) Maprotilina (LUDIOMIL) sono maggiormente NA selettive Amitriptilina Imipramina Nortriptilina (NORITREN) Desipramina Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson Editore 22

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Nortriptilina e Desipramina sembrano possedere effetti colinergici e sedativi meno rilevanti di quelli delle molecole progenitrici TUTTI questi farmaci determinano aumento dell appetito o Metabolizati dal citocromo P450 per cui aumento di tossicità per l uso concomitante di farmaci che lo inibiscono(ssris) o A.Geriatric S. sconsiglia l uso di Amitriptilina dopo 60anni o McGeeney B.Pharmacological management of neuropathic pain in holder adults JPSM,Vol38,N 2S, August 09; S15 S27 Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson Editore 23

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI EFFETTI COLLATERALI I. ANTICOLINERGICO (Alterazioni vista Confusione Stipsi Ritenzione urinaria Tachicardia Xerostomia) II. ANTISTAMINICO ( Sedazione ) III. IPOTENSIONE ORTOSTATICA dovuta all inibizione dei recettori alfa 1 adrenergici Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson Editore 24

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI ATTIVITA DI BLOCCO RECETTORIALE ANTICOLINERGICA ANTISTAMINICA ANTIADRENERGICA ANTIADRENERGICA ALFA 1 ALFA 2 AMITRIPTILINA + + + + + + + + + + IMIPRAMINA + + + + + + DESIPRAMINA + + + NORTRIPTILINA + + + VENLAFAXINA + TRAZODONE + + + + Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson Editore 25

AMITRIPTILINA E quello per il quale esistono più dati in letteratura, per l uso come antidolorifico Questo effetto è comune anche per altri farmaci della categoria in particolare Nortriptilina e Desipramina Effetto analgesico in 3 10 giorni con dosaggi inferiori dal 30-50% rispetto a quelli antidepressivi (raramente si superano i 25 50 mg) Dosaggio: Si inizia con 5-10 mg alla sera ( alcune persone non tollerano 10 mg) e si aumenta progressivamente fino a 75 mg in 4-6 giorni Laroxyl: Gocce 1 goccia = 2 mg Compresse 10-25 mg 26

CITALOPRAN (Elopram) PAROXETINA ( Sereupin) VENLAFAXINA( Efexor) FLUOXETINA (Prozac) SSRI Alcuni RCT (con casistiche però limitate) hanno dimostrato la loro efficacia nel dolore neuropatico. Sono indicati come farmaci di seconda scelta, quando i triciclici sono controindicati o non funzionano NON vi è evidenza che i nuovi antidepressivi siano più efficaci dei triciclici Il particolare Fluoxetina e Paroxetina hanno NNT: 5-15 Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento Masson Editore 27

ANTIDEPRESSIVI DI 3 A GENERAZIONE SNaRI Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina Venlafaxina Duloxetina NaSSA Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici Mirtazapina NaRI Inibitori del reuptake di noradrenalina Reboxetina 28

Venlafaxina ha un doppio spettro d azione A basse dosi ha un azione simile agli SSRI, l azione di reuptake della serotonina è preminente Ad alte dosi predomina l inibizione del reuptake della noradrenalina 29

Venlafaxina e oppioidi L azione antinocicettiva di venlafaxina è antagonizzata dal naloxone, ciò fa sospettare un coinvolgmento del sistema oppioide. Coinvolgimento dei recettori per gli oppioidi κ 1 e δ 30

VENLAFAXINA (EFEXOR) Inibisce reuptake serotonina e noradrenalina Non ha effetti anticolinergici, antistaminici, antiadrenergici Dosaggio: 75 225 Effetti collaterali : Sudorazione Ipertensione Utilizzata nella neuropatia diabetica, ed in numerose altre forme di dolore neuropatico Utile nella profilassi della neuropatia sensitiva da oxalipatino ( Durand) Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento Masson Editore 31

DULOXETINA 32

DULOXETINA INDICAZIONI Polineuropatia diabetica Depressione maggiore Disturbo d ansia d generalizzato Fibromialgia Stress incontinence 33

DUXOLETINA NNT: 5.1 per il dolore neuropatico periferico NNH:16.2 NNH minore: 9.6 Metabolizzato dal citocromo P450 (CYP1A2 CYP2D6) Controindicato negli etilisti Legato alle proteine plasmatiche in grande quantità 34

DUXOLETINA CYMBALTA 30 mg START CYMBALTA 60 mg Si somministra 1 volta al giorno 35

ANTICONVULSIVANTI Epilessia Dolori parossitici di tipo trafittivo Dolore neuropatico CARBAMAZEPINA (TEGRETOL) FENITOINA (DINTOINA) VALPROATO SODIO (DEPAKINE) CLONAZEPAN (RIVOTRIL) GABAPENTINA (NEURONTIN) PREGABALIN (LYRICA) 36

ANTICONVULSIVANTI MECCANISMI D AZIONE Potenziamento effetto inibitorio GABAergico Azione sui canali di NA e CA voltaggio dipendenti 37

CARBAMAZEPINA 1) EPILESSIA * PARZIALI SEMPLICI * PARZIALI COMPLESSE * GENERALIZZATE TONICO CLONICHE 2) DOLORE * NEVRALGIA TRIGEMINALE * DOLORE NEUROPATICO MECCANISMO D AZIONE Inibisce i canali del Sodio Inibisce i canali del Calcio Riduce la liberazioni di neurotrasmettitori eccitatori Malgrado l efficacia dimostrata nel dolore neuropatico, nella neuropatia diabetica, nel dolore centrale postictale, nella profilassi emicranica e nella nevralgia posterpetica, è il farmaco di prima scelta nella nevralgia trigeminale a dosi di 300 2400 mg die ( NNT: 2.6) 38

CARBAMAZEPINA Picco plasmatico dopo somministrazione os: 12 ore compresse e supposte 6 ore compresse masticabili 1.5 ore sospensione INDUCE IL SUO STESSO METABOLISMO per cui l emivita, per terapie croniche, passa dalle 25-45 ore alle 8-12 ore ed i livelli sierici si abbassano dopo alcune settimane di terapia L autoinduzione inizia dopo 3-5 giorni ed è massima dopo 4 settimane. Si inizia con dosi di 200 mg x 2 e si aumenta di 200 mg alla settimana fino a 1000-1200 mg, cioè fino a che non compare l effetto terapeutico o gli effetti collaterali. Induce gli enzimi epatici modificando gli effetti di vari farmaci 39

CARBAMAZEPINA Insuccesso terapeutico si può avere se le compresse vengono tenute in ambiente umido che ne provoca la concrezione Nei pazienti asiatici si ha doppia incidenza della Sindrome di Stevenson Johnson in seguito all uso di carbamazepina legata alla assenza dell allele B*1502 del sistema HLA 40

CARBAMAZEPINA *EFFETTI COLLATERALI EMATOLOGICI: Aplasie midollari 2 paziemti per milione per anno. Agranulocitosi 6 pazienti per milione per anno Iposodiemia con intossicazione da acqua Atassia Vertigini Sonnolenza All inizio della terapia controllare settimanalmente: emocromo, funzionalità epatica e renale, sodiemia per 1 mese Successivamente, 2-4 controlli ogni anno Tegretol: cp 200-400 mg CR 200-400 mg Sciroppo 250 ml - 2% (10 ml = 200 mg) Mercadante S.: Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson Editore Torta R. :Prontuario dei farmaci per il SNC 2006. Centro scientifico editore Waller A. Nancy L. Caroline.: Manuale di cure palliative nel cancro. CIS Editore Tratment Guidelines Vol 6 N 10 (Ottobre ) 2008 41

FENOBARBITALE Nome commerciale: LUMINALE GARDENALE Farmacologia: ipnotico, sedativo. Agisce sulla corteccia cerebrale, specie sui centri motori, elevandone la la soglia di di eccitabilità. 42

FENOBARBITALE Indicazione in cure palliative: Crisi convulsive, stato di male epilettico Sedazione terminale Dosaggio: da 200 300 sino a 900 mg/24 h IM o SC 43

GABAPENTIN EPILESSIA: Crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria DOLORE NEUROPATICO La biodisponibilità non è correlata alla dose, più aumenta il dosaggio più la percentuale assorbita si riduce. Per dosaggi singoli tra 300 e 600 mg la differenza di biodisponibilità è minima ed è del 60 % Eliminato dal Rene; ridurre dosaggi in base clearance creatinina Non metabolizzato. Somministrare ogni 8 ore Dosaggio massimo 3600 mg Dosaggio neuropatia posterpetica 1800mg Non c è necessità di monitoraggio Non induce e non inibisce gli enzimi microsomiali epatici NNT: 3.2 3.8 INTERAZIONI: MAALOX riduce assorbimento gabapentina che deve, quindi, essere data 2 ore prima 44

GABAPENTIN Agisce legandosi al sito subunità alfa 2 delta calcio dipendente MECCANISMO D AZIONE 1) Potenzia l attività gabaergica 2) Riduce l attività eccitatoria glicinergica 3) Modulazione del calcio ACONIUM Capsule 100-300-400 mg NEURONTIN cps 100-300-400 mg 45

PREGABALIN (1) Si lega alle subunità alfa 2 delta dei canali del calcio voltaggio dipendenti con riduzione dell ingresso di calcio all interno delle terminazioni nervose e diminuita liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (Glutammato- Sostanza P). Tale legame è alla base dell attività antidolorifica ed antiepilettica 46

47

PREGABALIN (2) E ben assorbito per via orale, in presenza o assenza cibo La farmacocinetica è lineare con dose- risposta ben definita con biodisponibilità > 90% per singole dosi comprese tra 25 300 mg) Non si lega alle proteine plasmatiche Attraversa la BEE Metabolismo epatico trascurabile Escrezione renale come farmaco immodificato per cui occorre ridurre le dosi in caso di insufficienza renale. Non ha interazioni farmacologiche rilevanti 48

PREGABALIN (3) Sembra avere effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e motoria indotta da ossicodone e può potenziare effetti di etanolo e lorazepan Effetto positivo sull architettura sonno E 6 volte più potente del gabapentin NNT 4.0 nel dolore neuropatico periferico * NNH: 2.0* AUMENTO SUICIDI* McGeeney B.Pharmacological management of neuropathic pain in holder adults JPSM,Vol38,N 2S, August 09; S15 S27 49

PREGABALIN DOSAGGIO (4) LYRICA CAPSULE: 25-75 150 300 Si somministra ogni 12 ore Si inizia con il dosaggio di 75 mg x 2; il dosaggio può essere aumentato, in mancanza di risultati, dopo 3 7 giorni a 150 mg x 2; per passare, eventualmente dopo 7 giorni, a 300 mg x 2 50

CORTICOSTEROIDI 51

CORTICOSTEROIDI ATTIVITA ANTINFIAMMATORIA E SODIO RITENTIVA POTENZA RITENZIONE SODIO ANTINFIAMMATORIA BETAMETASONE 25 0 DESAMETASONE 25 0 TRIAMCINOLONE 5 0.5 METILPREDNISOLONE 5 0.5 PREDNISONE 4 0.8 PREDNISOLONE 4 0.8 IDROCORTISONE 1 1 52

CORTICOSTEROIDI DOSI EQUIVALENTI ED EMIVITA PLASMATICA DOSE IN MG EMIVITA ORE IDROCORTISONE 20 12-18 PREDNISONE 5 18-36 PREDNISOLONE 5 18-36 TRIAMCINOLONE 4 18-36 METILPREDNISOLONE 4 18-38 BETAMETASONE 0.75 36-54 DESAMETASONE 0.75 36-54 53

CORTICOSTEROIDI Nelle cure palliative il DESAMETASONE sembra il farmaco si scelta in quanto ha una lunga durata d azione e minima attività mineralcorticoide Sono preferibili trattamenti di breve durata ( 1 2 settimane ) da iniziare eventualmente ad alte dosi, piuttosto che trattamenti prolungati con bassi dosaggi, sia per migliorare, nel minor tempo possibile la qualità di vita, sia per la frequenza con cui gli steroidi somministrati cronicamente provocano effetti indesiderati; non troppo gravi ma particolarmente sfavorevoli in pazienti terminali. Nei trattamenti a lungo termine conviene somministrarli a giorni alterni. 54

CORTICOSTEROIDI Le indicazioni all uso degli steroidi, nel campo delle cure palliative, sono: Sindrome Anoressia/Cachessia Astenia Nausea/Vomito da Chemioterapia Controllo del dolore di vario tipo Edema/Infiammazione Azione Euforizzante I meccanismi che determinano questi effetti non sono ben chiari. 55

ANORESSIA - CACHESSIA Gli steroidi determinano: Riduzione nausea Aumento dell appetito Aumento della introduzione di cibo Edema con gonfiore che maschera la cachessia TUTTI questi fattori migliorano la cachessia L efficacia di tali effetti è di 4 settimane Non si accompagna ad aumento di peso Desametasone 4-8 mg os die 56

CORTICOSTEROIDI E DOLORE L EFFETTO ANALGESICO può essere legato a: - Riduzione volume del tumore - Riduzione dell edema peritumorale - Azione antiinfiammatoria per azione su PG o Leucotrieni - Azione stabilizzante sulle membrane cellulari 57

CORTICOSTEROIDI E DOLORE Sono efficaci nel : Dolore cronico Dolore neuropatico da compressione e infiltrazione Cefalea da ipertensione endocranica Occlusione intestinale 58

STEROIDI EDEMA CEREBRALE MECCANISNI D AZIONE IPOTIZZATI: 1) Azione antinfiammatoria antiedema 2) Azione stabilizzante sulle membrane 3) Blocco della crescita tumorale? 4) Non riduce il contenuto di acqua cerebrale 59

STEROIDI Farmaci di riferimento : 1) DESAMETASONE 2) METILPREDNISOLONE 60

Composto di riferimento DESAMETASONE Potenza antiinfiammatoria : 25 Dosaggio medio 16 mg x 4 volte al dì Dosaggio massimo 48 mg x 4 volte dì Minor legame con le proteine, per cui si ritrova in maggior concentrazione nell encefalo e nel liquor. Interazioni con anticonvulsivanti Importante inibizione asse ipofisi - surrene 61

METILPREDNISOLONE Minore letteratura Potenza antiinfiammatoria: 5 Maggiore rapidità d azione Non interazioni con anticonvulsivanti Minore inibizione asse ipofisi surrene Maggiore flessibilità di dosaggio ( 200 2000 mg) 62

STEROIDI ED EDEMA CEREBRALE L azione antiedema è più marcato sui gliomi e metastasi e molto minore su meningiomi. Massimo effetto fino a 2 settimane dall inizio della terapia Inizio dell effetto dopo 12 24 ore Dosaggio massimo: Desametasone 100 200 mg IV nel sospetto o in presenza di ernia cerebrale 63

CORTICOSTEROIDI Non somministrare oltre le ore 18 per insonnia Somministrare a giorni alterni Il problema delle ulcere da steroidi non è rilevante a meno che questi farmaci non vengano associati a FANS. Se non c è storia di ulcera non e necessario fare protezione gastrica 64

BIFOSFONATI BISFOSFONATI Agiscono inibendo il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, con meccanismo non chiarito e con azione antiinfiammatoria. Da 18 trials randomizzati vi è livello I di evidenza che: Riducono l ipercalcemia da neoplasia maligna Riducono il dolore e l uso di analgesici Devono essere usati nella prevenzione delle complicanze scheletriche in pazienti affetti da malattia metastatica ossea Hanno effetto analgesico diretto Si dividono in: 1 Generazione: CLODRONATO ETIDRONATO 2 Generazione: PAMIDRONATO - ZOLEDRONATO- IBANDRONATO 65

ZOLEDRONATO 100 volte più potente del pamidronato 4-8 mg IV in 15 minuti hanno ridotto, rispetto al pamidronato, la necessità di radioterapia, il numero di lesioni scheletriche e il dolore In pazienti con neoplasia mammaria con almeno 1 metastasi osteolitica è risultato migliore, nel senso di ritardare, la comparsa di altri eventi scheletrici. Gli eventi scheletrici globali sono risultati inferiori ( ma non significativi da un punto di vista statistico) Cancer Vol 100 Issue 1 pag: 36-43 Efficace anche nelle metastasi da neoplasia prostatica Determina più frequentemente insufficienza renale ZOMETA Fiale IV 4 8 mg 66

BISFOSFONATI Aggiungere sempre terapia con Calcio Controllare: Azotemia /Creatininemia Calcemia Incidenza tra 1 10% di OSTEONECROSI DELLA MANDIBOLA. Tale meccanismo sarebbe dose dipendente: dosi superiori a 360 mg di pamidronato ed 80 mg di zoledronato erano quelle associate ad un maggior rischio di osteonecrosi. Dei 2 farmaci lo zolendronato sembra il più responsabile. Venegoni M. ;Ritorna, coi bifosfonati nuovi, la vecchia necrosi dei fiammiferai.occhio Clinico n 6 giugno 2005, anno XI; pp 15-16 www.fda.gov/medwatch/report.htm : Da articolo NEJM (May3,2007) sembrano favorire l insorgenza di Fibrillazione Atriale FDA Alert 01/07/08 Comparsa di importanti dolori muscoloscheletrici 67 che possono comparire dopo giorni, settimane o mesi

NEUROLETTICI 68

EFFETTI - NEUROLETTICI SEDATIVI ANTIEMETICI ANTIPSICOTICI 69

ALOPERIDOLO Nome commerciale: HALDOL, SERENASE Meccanismo d azione: Butirrofenone ad ad attività tranquillante. Blocca la la trasmissione nervosa dopaminergica (D2 > D1) nel nel SNC Riduce la la trasmissione serotoninergica (5HT2) I I suoi effetti bloccanti dei dei recettori dopaminergici a livello della zona trigger spiegano probabilmente la la sua azione antiemetica. 70

ALOPERIDOLO FARMACOLOGIA: OS: l effetto antiemetico si osserva entro 1 2 ore; l effetto massimo si ha dopo 2 4 h IM:l effetto antiemetico compare dopo 10 30 minuti;l effetto massimo si ha dop 30 45 minuti Emivita 12 38 ore. La somministrazione parenterale è circa 2 volte più efficacie di quella orale (20 gocce = 2 mg) 71

ALOPERIDOLO INDICAZIONE IN CURE PALLIATIVE : Nausea e vomito : basse dosi Singhiozzo : basse dosi Stato confusionale acuto: alte dosi. 72

ALOPERIDOLO CONTROINDICAZIONI: Crisi convulsive EFFETTI COLLATERALI: Sintomi extrapiramidali indesiderati, discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna. Può scatenare crisi convulsive. 73

ALOPERIDOLO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE : NAUSEA E VOMITO : 0,5 mg PO tid o 1,5 mg PO hora somni. Per infusione s.c. continua 1,5 mg/24 h. DELIRIO : iniziare con 0,5 1,0 mg PO/IM/SC,ripetere ogni ora adeguando la dose ai sintomi SEDAZIONE : 5 24 mg/24 h 74

ALOPERIDOLO DOSI DOSI BASSE 2.5 mg/24 ore 61% INTERMEDIE 15 mg/24 ore 32% ALTE 30 mg/24 ore 7% Olofson et al Supp Care Cancer Studio retrospettivo 1996 75

SCHEMA PER DOSAGGIO DI ALOPERIDOLO Time Haloperidol. 1 Trenta minuti 0.5 mg. 2 trenta minuti 0.5 mg. 3 0.5 mg. 4 1 mg. 5 1 mg. 6 1 mg. 7 2 mg. 8 2 mg. 9 2 mg. 10 5 mg. 11 5 mg. 12 5 mg Dose media 1 giorno = 6 +/- 4 Intero periodo = 5.4 +/- 3.4 Da Akechi Supp Care Cancer 1996 Studio prospettico 76

ALOPERIDOLO EFFETTI COLLATERALI: Extrapiramidali Ipotensione Tachicardia Sindrome neurolettica maligna caratterizzata da: Iperpiressia Rigidità muscolare Acinesia Disturbi vegetativi come aritmie, sbalzi pressori, sudorazione Alterazioni dello stato coscienza fino al coma Terapia: Sospendere aloperidolo, correggere iperpiressia e disidratazione Riduce la soglia epilettica è può scatenare crisi epilettiche Praticare l iniezione parenterale in clinostatismo e mantenere tale posizione per 30 minuti Nel delirio agitato 2 mg sc ogni 2 ore fino a risoluzione dei sintomi. Serenase:Gocce 0.2% 1 goccia =0.1 mg Compresse 5-10 mg Fiale SC - IV: 2-5 mg 77

CLORPROMAZINA Nome commerciale: LARGACTIL Farmacologia: Fenotiazina con azione antidopaminergica, anticolinergica, antiserotoninergica e adrenolitica. Azione antiemetica per azione sulla zona trigger. 78

CLORPROMAZINA INDICAZIONE IN CURE PALLIATIVE: Vomito e singhiozzo Agitazione terminale e dispnea 79

CLORPROMAZINA EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI: Ipotensione Reazioni extrapiramidale Molto più sedativa rispetto aloperidolo FORMULAZIONI: fl IM, EV da 50 mg, cpr 25 e 100 mg, gtt (1 goccia = 2 mg) 80

CLORPROMAZINA DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE: VOMITO: 6,25 mg tid SINGHIOZZO: 25 50 mg tid SEDAZIONE: 12,5 mg EV ogni 4 12 h o 25 mg PR ogni 4 12 h (sino a 800 mg/24 h) 81

LEVOMEPROMAZINA NOZINAN Effetto farmacologico simile alla clorpromazina ma con effetto sedativo ed antiemetico molto più forte Fenotiazina con azione antidopaminergica, anticolinergica, antiserotoninergica e adrenolitica, presenta inoltre marcata azione antalgica Concentrazioni plasmatiche di picco dopo 1 4 ore per OS Concentrazioni plasmatiche di picco dopo 60 90 min.per IM Massimo effetto analgesico dopo 20 40 minuti Durata effetto sedativo analgesico fino a 4 ore Emivita plasmatica 15 30 ore quindi somministrabile 1 volta al giorno Metabolizzato dal fegato 82

INDICAZIONI CURE PALLIATIVE LEVOMEPROMAZINA- NOZINAN AGITAZIONE TERMINALE E IL PIU POTENTE ANTIEMETICO AGENTE SULLA ZONA TRIGGER DEI CHEMORECETTORI HA AZIONE ANTALGICA SINGHIOZZO 83

LEVOMEPROMAZINA- NOZINAN EFFETTI COLLATERALI o Grave ipotensione posturale o Dolore sito iniezione o Effetti anticolinergici o Reazioni extrapiramidali 84

LEVOMEPROMAZINA- NOZINAN Compresse 25 100 mg Fiale IM 20mg/ml (non in commercio in Italia) PREVENZIONE NAUSEA E VOMITO:6.25 25 mg sera NAUSEA E VOMITO: 8 25 mg die in 4 somministrazioni SINGHIOZZO: 25 mg os x 4 volte al di EFFETTO ANTALGICO: 15 mg nozinan = 10 mg morfina 85

METRONIDAZOLO Indicazione elettiva nelle infezioni da germi putrefattivi, che si impiantano nelle necrosi tumorali e nelle piaghe da decubito maleodoranti. Attivo sul metabolismo anaerobico, SONO RESISTENTI i batteri aerobi e anaerobi facoltativi Ottimo assorbimento per via orale, rettale, vaginale ed IV Emivita 8 ore Buona penetrazione tissutale, in cute e cavità ascessuali MINIMO assorbimento per uso topico Applicato sul viso può dare lacrimazione Escrezione renale con colorazione rosso bruna delle urine Gusto metallico SCONSIGLIATO IL CONCOMITANTE USO DI ALCOOL DOSAGGIO: 200-400 mg ogni 8-12 ore FLAGYL compresse 250 mg Candelette vaginali METRONIDAZOLO SAME Gel 1% 86

SCOPOLAMINA BUTILBROMURO BUSCOPAN FIALE 20 mg SC IM EV - COMPRESSE 10 mg- SUPPOSTE 10 mg Non passa la BEE Inizio azione: < 19 minuti SC/EV/IM: 1 2 ore per os POSOLOGIA: 20 mg immediatamente SC 60 mg/24 ore in perfusione continua sottocutanea Dosaggio massimo: 300 mg nelle 24 ore RANTOLO 20 mg SC immediatamente seguiti da 20 40mg/24 ore SC continua Dosaggio massimo di 60 120 mg/24 ore. 87

OCTREOTIDE INDICAZIONI Occlusione intestinale (anche occlusioni alte) Diarrea incontrollata Fistole intestinali Ascite MECCANISMO D AZIONE Antagonista Vasoattive Intestinal Peptide Riduce la secrezione gastrica ed intestinale Rallenta la motilità intestinale Riduce la secrezione di bile Aumenta la produzione di muco Riduce flusso ematico splancnico Aumenta l assorbimento di acqua ed elettroliti 88

OCTREOTIDE Si somministra SC o EV in boli o in infusione continua Dosaggio: 0.2 0.9 ug/die Sandostatina, Longastatina 5ml-1mg; 3 fl 0,5 mg/ml- 1ml 5 fl 0,05mg/ml- 1ml 5 fl 0,1 mg/ml- 1 ml 89

BACLOFEN (LIORESAL) 90

BACLOFEN (LIORESAL) MACCANISMO D AZIONE MIORILASSANTE ANTISPASTICO Agisce come agonista del GABA A Inibisce riflessi mono e/o polisinaptici a livello del midollo spinale Ha effetti depressivi generali sul SNC 91

BACLOFEN (LIORESAL) INDICAZIONI IN CP SPASMI MUSCOLARI SINGHIOZZO CRONICO FARMACO DI PRIMA SCELTA DOLORE NEUROPATICO LANCINANTE in alternativa agli antiepilettici 92

POSOLOGIA SPASMI MUSCOLARI o 5 mg x os TID x 3 giorni o 10 mg x os TID x 3 giorni o 15 mg x os TID x 3 giorni o20 mg x os TID x 3 giorni o NON SUPERARE MAI 80 mg die ; se a queste dosi non compaiono benefici sospenderlo o NON interrompere bruscamente la sospensione 93

POSOLOGIA SINGHIOZZO DOLORE NEUROPATICO 5 mg per os TID Si aumenta di 10 mg ogni 3 giorni fino al dosaggio massimo 80 mgm die (50 mg anziano) FORMULAZIONI COMPRESSE : 120 25 mg 94