Metabolismo glicidico Ipoglicemia Diabete
Ormoni della omeostasi glicemica Metabolismo glicidico e diabete + adrenalina glucagone cortisolo GH - insulina
I trasportatori del glucosio
Metabolismo del glucosio adrenalina insulina glucagone Metabolismo glicidico e diabete cortisolo
Effetto iperglicemizzante dell adrenalina
Meccanismo patogenetico dell ipoglicemia Metabolismo glicidico e diabete afflusso di glucosio glicemia < utilizzo di glucosio
Soglie della glicemia
Cause di ipoglicemia a digiuno Metabolismo glicidico e diabete farmaci (insulina, solfoniluree, alcool) insufficienze epatica, cardiaca, renale sepsi deficit ormonali (glucocorticoidi, glucagone, adrenalina) iperinsulinismo endogeno (eutopico o ectopico) autoimmunità (anticorpi anti-insulina o antirecettore) rara!! glicogenosi (infanzia)
Manifestazioni dell ipoglicemia Metabolismo glicidico e diabete segni neuroglicopenici confusione debolezza convulsioni disturbi visivi perdita di coscienza morte segni neurogeni palpitazioni tremori ansia
Iperglicemia diabete
Meccanismo patogenetico dell iperglicemia Metabolismo glicidico e diabete afflusso di glucosio glicemia > utilizzo di glucosio
Prevalenza del diabete (in milioni) per gli anni 2000 e 2010 Metabolismo glicidico e diabete 2025: 300 milioni
Frederick Banting e Charles Best con il loro primo paziente diabetico
Isola del Langerhans Metabolismo glicidico e diabete glucagone insulina somatostatina e polipeptide pancreatico
Cellule che secernono glucagone ed insulina Metabolismo glicidico e diabete glucagone insulina
La struttura della proinsulina umana
Il controllo metabolico dell insulina
Effetti biologici dell insulina (pleiotropismo)
Trasduzione del segnale generato dall insulina
La regolazione del metabolismo glucidico nel fegato
Effetti opposti di insulina e glucagone
La regolazione del metabolismo del glucosio
L obesità riduce la sensibilità all insulina di alcuni tessuti
Inibizione della trasduzione del segnale dell insulina
Valori per la diagnosi di diabete e di altri tipi di iperglicemia Metabolismo glicidico e diabete diabete Diabete mellito a digiuno 2-h dopo carico di glucosio alterata Alterata tolleranza al glucosio a digiuno 2-h dopo carico di glucosio alterata Alterata glicemia a digiuno a digiuno 2-h dopo carico di glucosio plasma venoso 126 7.0 200 11.1 <126 <7.0 140 180 7.8 11.0 110 124 6.1 6.9 <140 <7.8 Glicemia glicemia (mmol (mg/dl) l 1 ) sangue plasma intero capillare venoso 126 7.0 110 6.1 12.2 220 10.0 180 <126 <7.0 <110 <6.1 160 218 8.9 12.1 120 178 6.7 9.9 110 124 6.1 6.9 <160 <8.9 101 108 5.6 6.0 <6.7 <121 sangue intero capillare 110 6.1 200 11.1 <110 <6.1 140 198 7.8 11.0 101 108 5.6 6.0 <140 <7.8
Classificazione eziologica del diabete Metabolismo glicidico e diabete diabete di tipo 1 (distruzione delle cellule β) diabete di tipo 2 (resistenza all insulina & 90% deficit di secrezione di insulina) altri tipi difetti genetici delle cellule β difetti genetici nell azione dell insulina difetti del pancreas esocrino endocrinopatie indotto da farmaci o da sostanze chimiche infezioni forme rare immuno-mediate altre sindromi genetiche diabete mellito gestazionale
Anomalie nei pazienti affetti da diabete di tipo II Metabolismo glicidico e diabete resistenza all azione dell insulina, particolarmente nel fegato e nel muscolo difettosa secrezione di insulina, in risposta ad uno stimolo glicemico aumentata produzione epatica di glucosio
Eziologia e fattori di rischio del diabete di tipo II Metabolismo glicidico e diabete fattori genetici marcatori genetici storia familiare fattori demografici sesso età etnia rischi legati allo stile di vita obesità inattività fisica dieta stress urbanizzazione e stile di vita occidentale condizioni metaboliche ridotta tolleranza al glucosio resistenza all insulina rischi correlati alla gravidanza numero di germani diabete gestazionale della madre malnutrizione o ipernutrizione durante la gravidanza
Efficacia della prevenzione: progressione da intolleranza al glucosio a diabete Metabolismo glicidico e diabete Cambiamento nello stile di vita
Morfologia delle isole pancreatiche nel diabete di tipo II
Distruzione delle isole nel diabete di tipo II
IAPP: polipeptide amiloidotico delle insule
Ruolo dell amiloidos i nella patogenesi del diabete di tipo 2
Forme monogeniche di diabete Metabolismo glicidico e diabete associato a resistenza all insulina mutazioni nel gene del recettore dell insulina resistenza all insulina di tipo A leprechaunismo sindrome di Rabson- Mendenhall diabete lipoatrofico mutazioni nel gene PPAR-γ associato a difettosa secrezione di insulina mutazioni nel gene della insulina o proinsulina mutazioni di geni mitocondriali diabete giovanile ad inizio nell età matura (MODY) mutazioni nei geni: HNF-4α (MODY 1) glucochinasi (MODY 2) HNF-1α (MODY 3) IPF-1 (MODY 4) HNF-1β (MODY 5) NeuroD1/Beta2 (MODY 6)
Mutazioni del DNA mitocondriale associate al diabete
Il ciclo di Krebs e la catena respiratoria nel mitocondrio
Metabolismo del glucosio e secrezione di insulina nelle cellule β
Cellula β
Proteine associate con il MODY
Patogenesi del diabete di tipo I
Autoantigeni nel diabete di tipo I Metabolismo glicidico e diabete ICA (islet cell antibodies) GAD 65 A (decarbossilasi dell acido glutamico) IA-2A (antigene 2A dell insulinoma) IA-2βA GLIMA38 IAA (insulina) recettore dell insulina GLUT-2
Infiltrazione linfocitaria delle isole
Meccanismi di uccisione delle cellule beta
Cronologia della patogenesi del diabete mellito di tipo I
Possibili fattori eziologici nel diabete di tipo I Metabolismo glicidico e diabete non genetici infezioni virali coxsackie cytomegalovirus dieta nella prima infanzia svezzamento precoce latte vaccino infezioni perinatali tossine nitrosamine della dieta bafilomicina concanamicina A vaccinazioni genetici associazione ad antigeni leucocitari (HLA) altri geni non-hla associati
Associazione ad antigeni leucocitari (HLA) Metabolismo glicidico e diabete DQB1*0302 DQB1*0201 arg in posizione 52 aa neutro in posizione 57 (diverso da asp)
Effetti del deficit di insulina Metabolismo glicidico e diabete eccessiva neoglucogenesi epatica e renale diminuita utilizzazione periferica del glucosio con glicosuria e perdita di acqua e sali proteolisi nel muscolo con liberazione di aminoacidi (alanina e glutamina) per la gluconeogenesi lipolisi incontrollata con mobilizzazione di trigliceridi ( VLDL ed acidi grassi) e formazione di corpi chetonici
Effetti biochimici dell insulinopenia Metabolismo glicidico e diabete glucochinasi epatica sintesi epatica di trigliceridi e glicogeno concentrazione di malonil-coa carnitina palmitoil transferasi acidi grassi-coa nei mitocondri acetil-coa β-idrossibutirrato e acetoacetato lipoprotein lipasi VLDL
Metabolismo del glucosio deficit di insulina
Metabolismo lipidico effetto dell iperglicemia
Dislipidemia nel diabete di tipo II Metabolismo glicidico e diabete + +
Complicanze del diabete Metabolismo glicidico e diabete acute coma chetoacidosico (tipo 1) coma iperosmolare (tipo 2) croniche microangiopatia macroangiopatia neuropatia oftalmopatia nefropatia
Patogenesi della chetoacidosi
Sindrome metabolica secondo la definizione del WHO Metabolismo glicidico e diabete (BP>140/90) (BMI>30) (>1.7 mmol/l) (<0.9-1.0 mmol/l)
Biochimica delle complicanze croniche del diabete iperglicemia Metabolismo glicidico e diabete 1. via dell aldoso reduttasi e dei polioli 2. prodotti avanzati di glicazione (AGE) 3. protein chinasi C (PKC) 4. via delle esosamine
La via dell aldoso reduttasi e dei polioli
Vie che portano alla formazione dei prodotti avanzati di glicazione (AGE)
Produzione di AGE e danno vascolare
Conseguenze dell attivazione della protein chinasi C (PKC) indotta dall iperglicemia.
La via delle esosamine
Produzione di superossido nella catena di trasporto mitocondriale
Anione superossido e danno da iperglicemia
Glomerulo normale e diabetico
Cronologia della nefropatia diabetica
Fondo oculare normale
Retinopatia diabetica
Retinopatia diabetica proliferativa
Patogenesi della retinopatia diabetica
Cataratta
Aterosclerosi e trombosi
Ulcera e gangrena del piede diabetico
Piede diabetico
Gangrena
PPARs
I recettori PPA
Attivazione di PPARα
Effetti di PPARβ/δ e γ