MASTER Evidence-Based Practice e Metodologia della Ricerca Clinico-Assistenziale Bologna, 13.2.2014 METODOLOGIA DELLA RICERCA BIOMEDICA Semeiotica Medica Mauro Bernardi Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Alma Mater Studiorum - Università di Bologna SCOPO Scoprire, interpretare e revisionare fatti, eventi, comportamenti e teorie relative a qualunque ambito della conoscenza e della esperienza MEZZO Utilizzo di metodi intersoggettivi e condivisi, cioè basati sul metodo scientifico. METODO SCIENTIFICO Modalità tipica con cui la scienza procede per raggiungere una conoscenza della realtà oggettiva, affidabile, verificabile e condivisibile raccolta di evidenze empiriche attraverso l'osservazione sperimentale formulazione di ipotesi e teorie da sottoporre al vaglio dell'esperimento per testarne l'efficacia RICADUTE accrescimento della conoscenza crescita e sviluppo della società, sul piano culturale ed economico, nel medio-lungo periodo fornire innovazione progresso tecnico e scientifico RICERCA DI BASE (PURA, FONDAMENTALE) Obiettivi primari: - avanzamento della conoscenza - comprensione teorica delle relazioni tra le diverse variabili in gioco in un determinato processo Caratteristiche - esplorativa, può essere indotta da curiosità, interesse ed intuito del ricercatore -condotta senza un particolare scopo pratico previsto genera nuove teorie fornisce le fondamenta per ulteriori ricerche potenziali ricadute applicative nel medio-lungo termine a volte ricadute applicative inaspettate RICERCA APPLICATA Obiettivi primari: - sfruttamento della conoscenza teorica già acquisita a fini pratici - trovare soluzioni pratiche e specifiche - sviluppo tecnologico Caratteristiche - generalmente di tipo descrittivo e basata su precedenti ricerche di base. - solitamente viene eseguita in università od in ambiente industriale
RICERCA TRASLAZIONALE BIOMEDICA RICERCA TRASLAZIONALE BIOMEDICA Obiettivi primari: - rapido e sistematico trasferimento dei risultati della ricerca di base all'applicazione clinica Caratteristiche - sistemi integrati di ricerca di base interdisciplinare in previsione di applicazioni alla pratica clinica. - l'attività di ricerca di base deve essere definita in base a criteri di priorità, sinergia e qualità: ruolo di indirizzo e finanziamento da parte di: Ministero della salute (IRCCS) SSR in sinergia con le Università RICERCA CLINICA Qualsiasi studio sull'uomo Obiettivi primari: - aumentare la conoscenza sull incidenza, eziologia, diagnosi e terapia di uno stato morboso o del suo opposto. associazione statistica fra una malattia ed un ipotizzato agente a associazione tra una terapia per una malattia e un beneficio. - aumentare la conoscenza sui meccanismi fisiologici - aumentare la conoscenza sui meccanismi di malattia - raccogliere dati sulla sicurezza e sull'efficacia di nuovi farmaci o di nuovi dispositivi Attività di la ricerca volta al raggiungimento della conoscenza necessaria ad assicurare la salute, nella più vasta accezione del termine, attraverso interventi di prevenzione, di diagnosi e di terapia. La ricerca biomedica è multidisciplinare: utilizza approcci integrati che si servono di modelli sperimentali molto diversi e con funzioni complementari molecolare cellulare organismico popolazione 1. Metodi in silico (dry lab) utilizzo del computer e dell'informatica 2. Metodi biologici (wet lab) utilizzo di molecole purificate, colture cellulari, organi isolati e perfusi, organismi animali, uomo incluso 3. Metodi epidemiologici studi condotti su popolazione In vitro Ex vivo In vivo
1. Metodi in silico (dry lab) - simulazione, statica o dinamica, di processi cellulari o fisiologici anche complessi - modelli matematici per lo studio della meccanica dei fluidi del sistema cardiovascolare e del microcircolo - modelli computerizzato per la predizione della cinetica e la distribuzione tessutale di un farmaco - interazione molecolare di tipo sia statico sia dinamico nuovi farmaci - video-imaging e della ricostruzione tridimensionale delle immagini 2. Metodi in vitro (colture cellulari) - colture primarie - linee cellulari immortalizzate - studio della funzione cellulare in maniera indipendente dal contesto ambientale - screening di molecole ad attività farmacologica - trasfezione e/o infezione con vettori di tipo plasmidico o retrovirale inserimento di geni sintesi proteica - soppressione genica inibizione e selettiva dell attività di singoli geni 3. Metodi ex vivo (organi isolati e perfusi) - integrità anatomica e funzionale dell'organo - valutazione di fenomeni locali: interazione fra popolazioni cellulari intrinseche - valutazione attività metabolica: analisi fluidi di perfusione - indipendenza dall interazione con altri organi, sistemi e apparati 4. Metodi in vivo (animali da esperimento) - effetti di nuovi farmaci (terapeutici / avversi) - creazione di modelli di patologia umana - studio dei meccanismi fisiopatologici - applicazione ingegneria genetica: knock out: perdita selettiva della funzione di un singolo gene a. transgenici: inserzione nel genoma di uno o più geni funzionalmente attivi che non gli appartengono CASE REPORT (CASO CLINICO) 5. La ricerca sull uomo - ricerca primaria: condotta su singoli individui o su gruppi di individui - ricerca secondaria: condotta su studi già effettuati Studio effettuato su un singolo individuo con caratteristiche fisiologiche o, soprattutto, patologiche, o di risposta a interventi preventivi, diagnostici o terapeutici che sono diverse da quelle della popolazione generale di individui sani o malati. Case report Studi sperimentali Studi osservazionali Studi descrittivi Altri
CASE REPORT (CASO CLINICO) CASE REPORT (CASO CLINICO) CASE REPORT I o II CASE REPORT CASCADE Case report di I tipo (aneddotico): non inquadrabile in alcuna delle condizioni note secondo le attuali conoscenze; il... mai visto! Case report di II tipo (variante): inquadrabile in una condizione nota, ma con caratteristiche peculiari: epidemiologia generale (età, sesso, area geografica, etnia ecc.), esordio, approccio diagnostico, decorso, risposta alla terapia, evoluzione, management generale. STUDI SU GRUPPI DI INDIVIDUI STUDI SU GRUPPI DI INDIVIDUI SPERIMENTAZIONE Interventivi Trial clinico non controllato STUDI INTERVENTIVI OSSERVAZIONE Osservazionali Trial clinico controllato non randomizzato randomizzato cecità DESCRIZIONE Descrittivi Trial cross-over ALTRI STUDI INTERVENTIVI STUDI OSSERVAZIONALI Finalità degli studi interventivi 1. valutare l'efficacia delle terapie mediche o chirurgiche; 2. valutare l'efficacia delle misure preventive; 3. studiare la causalità (indirettamente). Studio caso - controllo Studio di coorte (retrospettivo) Studio di coorte (prospettivo) Esposizione a F.R. Malattia Studio cross - sectional T0 Tx Tn
STUDI OSSERVAZIONALI VALUTAZIONE DEL RISCHIO RELATIVO DIMENSIONE DEL RISCHIO RELATIVO Finalità degli studi osservazionali 1. studiare la causalità, con valutazione del Rischio Relativo e del Rischio Assoluto di contrarre malattia (caso-controllo; coorte) 2. studiare l incidenza, la prognosi o l evoluzione di una malattia (coorte) 3. studiare la prevalenza di una malattia (cross-sectional) Studi caso-controllo malattia esposizione R.R. = Studi di coorte esposizione malattia prevalenza (incidenza) esposti prevalenza (incidenza) non esposti 1 2 3 4 5 protezione concausalità causalità CAUSALITÀ DI UN ASSOCIAZIONE STUDI DESCRITTIVI Relazione temporale Plausibilità biologica Entità dell associazione (RR) Eventuale gradiente biologico dell effetto Relazione dose / rischio Relazione durata / rischio Coerenza interna Coerenza con le conoscenze generali (condizionale) Mortalità; morbidità Andamenti temporali Comparazione geografica (prevalenza incidenza) ALTRI STUDI VALUTAZIONE DEI TEST DIAGNOSTICI E DI SCREENING ALTRI STUDI VALUTAZIONE DEI TEST DIAGNOSTICI E DI SCREENING - Riproducibilità variabilità inter e intra - osservatore - Confronto con test disponibili ( gold standard ) - Fattibilità invasività; sostenibilità economica - Efficienza - Efficacia TEST MALATTIA SÌ NO + VP FP TP - FN VN TN TM TS
SENSIBILITÀ & SPECIFICITÀ RICERCA SECONDARIA SN = VP VP + FP SP = VN VN + FP Review (narrativa) Analisi storica di altri studi Capacità di identificare i malati Capacità di identificare i sani Meta - analisi Analisi statistica di altri studi Importante se: - Malattia grave - Trattamento sicuro - Risultati FP non provocano serie conseguenze al paziente Importante se: - Malattia meno grave - Indagini seguenti a rischio - Trattamento più pericoloso - Risultati FP provocano conseguenze economiche e psicologiche serie Altre analisi Analisi costo-efficacia Analisi decisionale META-ANALISI PREVENTION OF PPCD META-ANALYSIS ANALYSIS - Effettuata sui RCT risultati discordanti; scarsa potenza dei singoli studi - Selezione degli studi in base alla loro qualità - Accumula la casistica di più studi - Raggiunge una numerosità campionaria in grado di fornire informazioni statisticamente affidabili Bernardi et al, Hepatology 2012 APPROCCIO SPERIMENTALE NUOVO FARMACO TERLIPRESSIN + ALBUMIN STUDI PRECLINICI STUDI CLINICI pre-marketing F I F II F III - volontari - pazienti selezionati - pazienti - pazienti selezionati vs placebo vs farmaco post-marketing F IV F V - pazienti g. pazienti clinica - pazienti larga scala Uriz et al, J Hepatol 2000
TERLIPRESSIN ALBUMIN vs PLACEBO TERLIPRESSIN ALBUMIN vs PLACEBO * 56 pts 56 pts P = 0.008 * Median time to Improvement: 11 days 23 pts; Type 1 HRS: 74% P = 0.017 23 pts; Type 1 HRS: 78% * Scr < 1.5 mg/dl Sanyal et al., Gastroenterology 2008 * Complete response: Scr < 1.5 mg/dl Partial response: Scr 50% Martín-Llahí et al., Gastroenterology 2008 TERLIPRESSIN ALBUMIN vs PLACEBO TERLIPRESSIN ALBUMIN vs PLACEBO Sanyal et al., Gastroenterology 2008 268 patients 83% HRS type 1 mortality at 15 days No mortality at 30, 90, 180 days Gluud et al, Hepatology 2009 TERLIPRESSIN ALBUMIN CLINICAL PRACTICE HRS 1: 76 patients HRS 2: 40 patients TERLIPRESSIN ALBUMIN CLINICAL PRACTICE 1. Age > 65 years 2. Serum bilirubin > 6 mg/dl 3. No increase of Scr after volume expansion Albumin + vasoconstrictors in HRS 1: 84% Albumin + vasoconstrictors in HRS 2: 72% Mean daily albumin dose: 27 ± 2 g Complete response: : 30% Partial response: : 20% Salerno et al, J Hepatol 2012 Salerno et al, J Hepatol 2012
LA GERARCHIA DEGLI STUDI LA GERARCHIA DEGLI STUDI I II-1 II-2 II-3 III Meta-analisi e Trial randomizzati controllati Trial controllati, ben disegnati, non randomizzati Studi di coorte o Caso-controllo ben disegnati Analisi comparative tra tempi e o aree con o senza intervento. Risultati drammatici di esperimenti non controllati Studi descrittivi, Expert opinions, 1. N of 1 Studi Clinici Randomizzati 2. Revisioni sistematiche di RCT 3. Singoli Studi Clinici Randomizzati 4. Revisioni sistematiche di studi osservazionali 5. Singoli studi osservazionali 6. Studi fisiologici 7. Osservazioni cliniche non sistematiche LE FONTI DI FINANZIAMENTO - Fonti di finanziamento non competitivo privati fondazioni (liberalità) case farmaceutiche unrestricted grants ricerca commissionata - Fonti di finanziamento competitivo fondazioni università SSN AIFA nazionali EU LA VALUTAZIONE DELLA RICERCA - Qualità della ricerca quanto bene è stata condotta - Importanza ed impatto influenza sulle ricerche altrui risultati utilizzati da altri rilevanza per lo sviluppo della scienza - Impatto socio-economico LA VALUTAZIONE DELLA RICERCA LA VALUTAZIONE DELLA RICERCA PEER REVIEW - Livello di valutazione - individuale - settori disciplinari - dipartimenti - atenei PRO - In grado di valutare la qualità intrinseca CONS - Difficoltà di inquadramento storico - Valuta lavori già sottoposti a peer review - Esposta ad errore di tipo I - Difficile valutazione dell impatto - Non risolve il problema delle condotte fraudolente - Non immune da personalismi
LA VALUTAZIONE DELLA RICERCA INDICI CITAZIONALI RIVISTA - Impact factor annuale; quinquennale INDIVIDUALE - Numero di citazioni Web of Science Scopus Google Scholar - Indice Hirsch (H-index) citazioni anno x di articoli del biennio precedente y totale articoli pubblicati biennio y - affidabilità e completezza degli archivi - ragione della citazione - tempo trascorso dalla pubblicazione - ambito disciplinare - x pubblicazioni con x citazioni - multiautorialità - durata attività scientifica - autocitazioni