UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BRESCIA

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BRESCIA DOTTORATO DI RICERCA IN NEUROSCIENZE SETTORE SCIENTIFICO DISCIPLINARE MED26 CICLO XXIII STUDIO OSSERVAZIONALE SULLA RELAZIONE CLINICA TRA PROFILO COGNITIVO E PROFILO PSICO-COMPORTAMENTALE IN SOGGETTI CON DECADIMENTO COGNITIVO LIEVE Dottoranda: BARBARA VICINI CHILOVI Relatore: Ch.mo Prof. ALESSANDRO PADOVANI Coordinatore del dottorato: Ch.ma Prof.ssa MARIA CRISTINA MISSALE

Sommario INTRODUZIONE... 2 1 MILD COGNITIVE IMPAIRMENT... 4 1.1 Invecchiamento e deterioramento cognitivo... 4 1.1.1 Classificazione ed epidemiologia... 5 1.2 Mild Cognitive Impairment... 10 1.2.1 Definizione: cenni storici... 10 1.2.2 Epidemiologia, tasso di incidenza del MCI e conversione ad AD... 19 1.2.3 MCI e Fattori di rischio... 20 1.2.4 MCI e disturbi comportamentali... 22 1.2.5 MCI e compromissione funzionale... 23 1.2.6 Patofisiologia ed esami strumentali... 24 1.2.7 I nuovi criteri per la diagnosi di MCI dovuto a malattia di Alzheimer... 25 1.2.8 Il trattamento... 31 2 APATIA E DEPRESSIONE NEL MILD COGNITIVE IMPAIRMENT... 34 3 LA RICERCA... 36 3.1 OBIETTIVO... 36 3.2 METODO... 37 3.2.1 Soggetti... 37 3.2.2 Materiali e Metodi... 40 3.2.3 Analisi dei dati... 47 3.3 RISULTATI... 48 3.4 DISCUSSIONE... 52 4 APPENDICE... 58 BIBLIOGRAFIA... 70 PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2008-2012)... 84

INTRODUZIONE Il tema del deterioramento cognitivo rappresenta uno dei settori di maggiore interesse per la ricerca e la clinica nell ambito dell invecchiamento. Questa attenzione da parte della comunità medico-scientifica, cresciuta in maniera esponenziale negli ultimi tre decenni, deriva sostanzialmente da due fattori: l invecchiamento della popolazione con il conseguente aumento della vita media e della porzione di persone con età superiore gli 80 anni, ed il progressivo aumento di incidenza della problematica stessa con l aumentare dell età. Dato l impatto della patologia in termini sanitari, sociali e politici si è quindi assistito a un investimento notevole nella ricerca per comprenderne la patogenesi, delineare i fattori di rischio o causali, individuare marcatori pre-clinici al fine di permettere una diagnosi precoce, definire di una prognosi e predisporre trattamenti efficaci. Per affrontare questa tematica si è soliti collocare il processo di invecchiamento lungo un continuum ai cui estremi si trovano l invecchiamento fisiologico, da un lato, e tutte le patologie che vanno sotto la denominazione di demenza, dall altro. Tra questi due estremi possono essere collocati quei quadri intermedi in cui si osserva un deterioramento cognitivo che non soddisfa i criteri per la diagnosi di demenza, meritevole comunque di particolare attenzione, non solo perché potrebbe beneficiare di un trattamento diretto, ma anche perché potrebbe rappresentare un indice precoce della demenza vera e propria. Dagli anni 90 si è assistito a una continua ricerca e sviluppo, parallelamente alla comprensione dei meccanismi neurobiologici sottostanti la patologia e determinanti il danno, dei marcatori diagnostici specifici per la Malattia di Alzheimer e all individuazione di strategie terapeutiche dedite al trattamento dei sintomi correlati. La Malattia di Alzheimer risulta essere caratterizzata da un decorso lento, progressivo e ingravescente le cui manifestazioni cliniche, soprattutto agli stadi iniziali non risultano essere così patognomoniche da permettere la distinzione fra un quadro di demenza vera e propria e un quadro di pre-demenza e fra quest ultimo e un quadro di normal aging. Le ricerche più recenti hanno valutato anche il ruolo dei marker neuropsicologici per differenziare il declino cognitivo patologico da quello legato al fisiologico processo di invecchiamento cerebrale. Infatti, sebbene alcuni parametri neuroradiologici, neurofunzionali e biochimici dimostrino una buona capacità di discriminare soggetti normali da pazienti

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT dementi, mancano a tutt oggi esami strumentali e/o markers biologici, per la diagnosi di demenza, applicabili a tutti i pazienti. Nel momento in cui la storia del paziente, il colloquio con il caregiver e l esame clinico non risultano essere sufficienti ad indirizzare verso un quadro definito, soprattutto quando i sintomi sono sfumati e aspecifici come nelle fasi iniziali di una sindrome dementigena e nella condizione di MCI, la valutazione neuropsicologica è di grande aiuto nel differenziare quelli che sono i deficit di tipo cognitivo, tra cui i deficit di memoria, da alterazioni della sfera cognitiva legati a disturbi comportamentali (per esempio nei pazienti affetti da quadri di Depressione), da quello che è stato definito invecchiamento fisiologico. La ricerca nell ambito diagnostico neuropsicologico e non solo si pone quindi come obiettivo primario l individuazione di marcatori che sempre meglio e prima possano individuare diversi quadri e gradi di decadimento cognitivo e differenziarli fra loro. Dati di letteratura hanno dimostrato che i sintomi neuropsichiatrici o psicocomportamentali, frequentemente riportati tra i pazienti affetti da MCI, possono aiutare nel processo diagnostico di demenza incipiente. L anomalia comportamentale può pertanto essere considerato un predittore di demenza allo stesso modo dei sintomi cognitivi. Tra i sintomi neuropsichiatrici descritti e registrati attraverso l utilizzo di scale neuropsicologiche, la depressione e l'apatia sono comunemente descritti come le manifestazioni psicocomportamentali più comuni in MCI. In questo scenario di indagine si inserisce lo studio del ruolo dell apatia e della depressione nei soggetti affetti da MCI nell individuazione dei fattori di rischio clinici per la progressione a demenza. La presente ricerca si è occupata di valutare la validità e l efficacia di un test clinico per lo studio della sintomatologia apatica, l Apathy Evaluation Scale, che non era mai stato utilizzato precedentemente nei soggetti affetti da MCI. 3

1 MILD COGNITIVE IMPAIRMENT 1.1 Invecchiamento e deterioramento cognitivo In conseguenza ai cambiamenti biologici, funzionali e all esposizione a fattori di rischio durante tutto l arco della vita, nell anziano aumenta considerevolmente la frequenza di alcune patologie e di condizioni croniche e degenerative. In particolare, le modificazioni cerebrali che accompagnano l invecchiamento fisiologico e patologico si ripercuotono inevitabilmente sul funzionamento cognitivo. Risulta quindi di sempre maggior importanza l individuazione, da parte della comunità scientifica, di caratteristiche che distinguano il normale invecchiamento cerebrale e cognitivo dalle condizioni neurodegenerative patologiche che possono subentrare in età senile. Con il termine di demenza si intende un disturbo delle funzioni intellettive di tipo cronicoprogressivo, acquisito e di natura organica. Esso risulta caratterizzato da un disturbo delle funzioni cognitive i cui tratti salienti sono la compromissione della memoria a breve e a lungo termine che si associa alla compromissione di almeno una delle attività mentali primarie, quali il pensiero astratto, la capacità critica, il linguaggio, l orientamento topografico; in assenza di alterazioni della coscienza e con significativa interferenza nell attività lavorativa delle relazioni interpersonali [1]; difatti in associazione al declino cognitivo si evidenzia riduzione delle abilità nelle attività della vita quotidiana, inficiate in modo progressivo e gerarchico [2]. Nella demenza si va incontro ad una riduzione complessiva dell efficienza sia delle funzioni cosiddette superiori, appunto, sia degli aspetti affettivi e motori. Per il suo carattere di patologia acquisita, il quadro di demenza si instaura in un individuo che fino ad un determinato momento ha normali capacità; esso deve quindi essere differenziato da quadri di oligofrenia, i quali dipendono da patologie pre-, peri- o post-natali che compromettono il normale sviluppo delle funzioni cognitive; va anche distinto dallo stato confusionale, o delirio, che rappresenta una condizione transitoria di durata limitata, che può variare da alcune ore a 1-2 giorni, caratterizzato da un improvvisa confusione e alterazioni delle funzioni cognitive che si verificano in associazione con malattie fisiche e/o mentali. Nella maggior parte dei casi la causa del delirio risulta esser temporanea e reversibile (abuso di droghe o di sostanze alcoliche, infezioni del tratto urinario, polmoniti, disturbi elettrolitici 4

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT e dell equilibrio acido base, esposizioni a tossici ambientali), il che determina, una volta impostato ed eseguito il trattamento causale, una risoluzione del quadro clinico con ritorno alla normalità, viceversa, in assenza del venir meno degli agenti eziologici e del loro trattamento, la condizione può avere progressione sfavorevole con evoluzione verso lo stato comatoso. 1.1.1 Classificazione ed epidemiologia Le demenze rappresentano la quarta causa di morte negli ultrasessantacinquenni e sono una delle cause di disabilità più importanti nella popolazione anziana [3]. La prevalenza di demenza grave si aggira intorno al 4-5% della popolazione sopra i 65 anni e cresce in funzione dell età: è di circa l 1% nella fascia d età 65-70 anni, ma supera il 30% sopra gli 85 anni [4]. L invecchiamento della popolazione è un fenomeno di estrema attualità non solo nei paesi industrializzati, bensì anche nei paesi in via di sviluppo come conseguenza dell aumento della durata della vita media e della concomitante riduzione delle nascite. Una stima statistica prevede, infatti, che nell anno 2030 il numero di anziani aumenterà superando la quota di 1,3 miliardi con un incremento rispetto agli anni 90 pari al 180% [5]. Una delle ricerche più complete e rigorose eseguite in Italia per valutare la prevalenza, l incidenza e i fattori di rischio delle più importanti patologie età-correlate della popolazione ultrasessantacinquenne è rappresentata dallo Studio longitudinale italiano sull invecchiamento (ILSA) eseguito nel 1995-1996. Da questo studio si evince che la prevalenza della demenza in Italia è del 5,3% negli uomini e del 7,2% delle donne, con punte intorno al 20% nei soggetti più anziani. Questi dati sono concordanti con quanto riportato in analoghe ricerche condotte in Europa che indicano un elevata frequenza di tale patologia, che ha costi molto elevati sia sul piano sociale che sanitario, sia per costi diretti, che per quelli indiretti. Nella figura 1.1 si vede come la prevalenza raddoppi approssimativamente ogni cinque anni di età tra i 65 e gli 85 anni [6]. 5

Figura 1.1: Prevalenza della demenza in Italia (Studio ILSA, 1995-1996). Sebbene notevoli siano gli avanzamenti nella conoscenza delle basi biologiche e delle manifestazioni cliniche delle forme di demenza più frequenti, la storia naturale della malattia di Alzheimer e delle principali forme di demenze degenerative non è stata ancora del tutto chiarita [7]. All interno del grande gruppo delle demenze vanno distinti sottogruppi ascrivibili a differente natura: degenerativa, vascolare (infarti multipli, stato lacunare, infarti di confine, Malattia di Binswanger, anossia e ipossia, aneurismi e MAV), carenziale (deficit di vitamina B 12, sindrome di Kosakoff-Wernicke, Malattia di Marchiafava Bignami), metabolica ed endocrina (patologia tiroidea, paratiroidea, malattie epatiche, malattia di Wilson, demenza dialitica), tossica e da farmaci, infettiva (encefaliti, meningiti, malattie autoimmuni), tumorale e da traumi cranici, demenze associate a malattie da prioni, da idrocefalo normoteso. Alcune di queste condizioni sono trattabili, con terapia medica o chirurgica e rappresentano quelle demenze definite reversibili. La classificazione delle demenze nei vari quadri morbosi è riportata in Figura 1.2. Vi è quindi una serie di quadri clinici internistiche che è d uopo valutate, in sede di diagnosi, al fine di escluderli, poiché se non trattati farmacologicamente, potrebbero esitare in una demenza.; fra i più frequentemente riscontrati nella pratica clinica si ricorda: condizioni di ipo/ipertiroidismo, insufficienza epatica, renale o respiratoria, deficit di vitamina B 12 e di 6

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT acido folico. Va posta inoltre particolare attenzione alla presenza di eventuali disturbi psichiatrici. Figura 1.2: Modificata da C. Loeb, in Vascular and Multi- Infarct Dementia, Futura Pubbl. Co. Inc., Mount Kisco, New York, 1988 Da un punto di vista neuropatologico le principali forme di demenza degenerativa (malattia di Alzheimer, demenze fronto-temporali e malattia di Pick, malattia a corpi di Lewy) presentano al loro interno una certa eterogeneità, sia dal punto di vista qualitativo (tipologia delle lesioni neuropatologiche) che dal punto di vista quantitativo (estensione e distribuzione delle lesioni stesse) [8], [9]. 7

Ancor più dal punto di vista clinico le modalità di presentazione, la storia naturale, ovvero la durata dei vari sintomi, l interazione tra fattori cognitivi e non-cognitivi e la durata della malattia stessa, presentano possibilità di variazioni interindividuali che rendono ardua la descrizione di quadri clinici prototipali [10]. L esordio stesso della malattia è caratterizzato nelle sue fasi molto precoci da sintomi sfumati che vengono quasi sempre riconosciuti come tali solo a posteriori, una volta che il quadro clinico si è manifestato in modo chiaro e conclamato [11]. Le modalità di esordio e di progressione della demenza, con l ausilio del neuroimaging, sono generalmente sufficienti a differenziare le varie eziologie come riassunto in Figura 1.3. Figura 1.3: Caratteristiche cliniche e radiologiche dei principali tipi di demenze degenerative [11]. La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più frequente di demenza. Come si vede in figura 1.4, una ricerca condotta su soggetti americani con un età superiore ai 71 anni mostra come il 70% dei casi di demenza sia di tipo Alzheimer; la demenza vascolare riguarda il 17% dei casi 8

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT mentre gli altri tipi di demenza, inclusi malattia di Parkinson, demenza a corpi di Lewy, demenza fronto-temporale e demenza da idrocefalo normoteso, coinvolgono il restante 13% della popolazione in esame. Dalla stessa ricerca emerge come la proporzione di demenza causata da malattia di Alzheimer aumenti con l età. In persone con un età pari o superiore a 90 anni, l AD raggiunge l 80% dei casi, contro il 47% nelle persone tra i 70 e i 79 anni [12]. Figura 1.4: Cause di demenza in soggetti con più di 71 anni (12) E possibile ipotizzare che nelle demenze degenerative, e in particolare nell AD, ci sia una fase di malattia caratterizzata solo da alterazioni biologiche senza manifestazioni cliniche e una fase in cui i sintomi sono sfumati e lievi, tali da non permettere di porre una diagnosi sindromica di demenza (tabella 1.1) Ed è proprio ai soggetti appartenenti a questo gruppo, che attualmente è definito come Mild Cognitive Impairment, che questo lavoro pone rilievo. 9

Fase preclinica Anni Fase prodromica Fasi cliniche della malattia Inizio dei sintomi cognitivi e comportamentali Compromissione sociale e funzionale Progressione dei sintomi cognitivi comportamentali e dei deficit funzionali Istituzionalizzazione, complicanze Diagnosi?? 1/2 0 5/6 2/3 Morte Tabella 1.1: La storia della malattia di Alzheimer (da Bianchetti, Metitieri & Leorin, 2000). 1.2 Mild Cognitive Impairment 1.2.1 Definizione: cenni storici Il concetto di Mild Cognitive Impairment (MCI) è stato introdotto per definire la fase di transizione tra l invecchiamento normale e il quadro patologico di demenza. Si riferisce ad una popolazione di soggetti anziani (età maggiore a 65 anni) che, a fronte di un subclinico deficit cognitivo, non sono compromessi nella loro funzionalità quotidiana, e che sono potenzialmente a rischio di sviluppare la demenza di Alzheimer [13]. Dal punto di vista clinico questa condizione è stata codificata negli anni con varie definizioni e classificazioni al fine di individuare, in modo sempre più dettagliato e funzionale al lavoro dei clinici e dei ricercatori, una condizione pre-demenza sulla quale intervenire. 10

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT Definizione Autore Caratteristiche Smemoratezza senile benigna Perdita di memoria legata all età Kral Disturbi di memoria Crook et al Deterioramento mensico dimostrato da una riduzione nei test cognitive formali Dimenticanze in età senile Blackford and LaRue Come As age-associated memory impairment, ma con una riduzione > 50% in una specifica batteria testistica Declini cognitivo associato all età Levy et al Deterioramento in uno dei test cognitivi Deterioramento cognitivo DSM IV Oggettivo declino nelle età correlato abilità cognitive Mild cognitive decline ICD-10 Disturbo della memoria d apprendimento e di concentrazione dimostrato nei test Mild neurocognitive decline DSM IV Deficit di memoria di apprendimento, deficit linguistico e delle funzioni esecutive Deficit cognitivo in assenza di demenza Graham et al. Deterioramento mensico circoscritto e basso punteggio al MMSE Mild cognitive impairment Petersen et al. Riferiti disturbi mnesici, deficit nei test cognitivi e quadro cognitivo globale nella norma Tabella 1.2: Terminologia per la descrizione della condizione di demenza iniziale [14]. Nel 1962 è stato introdotto il termine benign senescent forgetfullness (smemoratezza senile benigna) per indicare una perdita di memoria lieve, relativamente non progressiva, legata all invecchiamento normale [15]. Questo termine, per quanto generico, rappresenta il primo tentativo di differenziare da un punto di vista clinico la demenza vera e propria, dalle modificazioni cognitive e comportamentali riscontrabili nelle persone anziane e legate, in via ipotetica, al processo fisiologico di invecchiamento. In seguito sono stati utilizzati termini più precisi da un punto di vista clinico. Il gruppo di lavoro del National Institute of Mental Health americano ha introdotto, nel 1986, la categoria nosografia dell Age-Associated Memory Impairment (AAMI, perdita di memoria legata all età) per definire un disturbo di memoria lieve dell anziano, non correlato ad altri 11

deficit neuropsicologici o a processi patologici causali, di entità tale da non interferire con la vita quotidiana. I criteri per la diagnosi di AAMI prevedono la presenza di un disturbo soggettivo di memoria in un soggetto con età superiore ai 50 anni, un deficit di memoria in test standardizzati (punteggio di almeno 1 deviazione standard inferiore rispetto alla media dei soggetti adulti in almeno uno di tre test di memoria), un livello intellettivo normale, una cognitività globale conservata (Mini Mental State Examination di 24/30 o superiore) e assenza di ogni altra condizione che possa determinare deterioramento cognitivo [16]. Già nei primi anni 90 l approfondimento sull AAMI si è affievolito di fronte alla difficoltà di catturare, all interno dell ampia variabilità di performance mnesica e cognitiva dell età anziana, quei casi che rappresentano una deviazione rispetto ad una precedente prestazione, e che quindi sono verosimilmente evolutivi in senso peggiorativo. Il fallimento di questa entità clinica è da ricondurre alla mancanza di un vero correlato clinico: a fronte di una definizione testistica, infatti, non era possibile riconoscere nella pratica clinica chi fosse il paziente AAMI. Nel corso della storia sono stati proposti e utilizzati altri termini e definizioni per classificare i soggetti anziani non affetti da demenza che presentano un qualche grado di deterioramento cognitivo. Nel Manuale Diagnostico dei Disturbi Mentali IV è stato incluso il termine Age-Related Cognitive Decline (deterioramento cognitivo età-correlato) per definire un declino delle funzioni cognitive identificato in modo obiettivo conseguente al processo di invecchiamento, non attribuibile a malattia mentale o neurologica [1]. L International Psychogeriatric Association ha proposto la definizione di Aging-Associated Cognitive Decline (AACD, declino cognitivo associato all invecchiamento) per riferirsi ai multipli domini cognitivi che si presume decadano nell invecchiamento normale; rispetto all AAMI i criteri per l AACD prevedono una valutazione neuropsicologica più estesa, non limitata alla memoria, in associazione a standard di riferimento specifici per l età e il livello d istruzione [17]. Nel 1997 viene introdotto il modello del Cognitive Impairment no Dementia (CIND) per identificare funzioni cognitive lievemente deficitarie, ma insufficienti per costituire una demenza [18]. Esso venne utilizzato all interno di studi epidemiologici di popolazione come il Canadian Study of Health and Aging [18] e l Indianapolis Study of Health and Aging [19], che hanno incluso tutti gli individui con una condizione tra il quadro di normalità e il quadro di demenza. Questo modello rappresentava numerosi quadri sottostanti al quadro clinico, tra i 12

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT quali il disturbo circoscritto di memoria, l abuso cronico di alcool e droghe, le malattie psichiatriche, il ritardo mentale, i disturbi di origine vascolare. Il CIND rappresentava pertanto una condizione che in potenza convertibile o meno a demenza. Nel 1999 il gruppo di studio della Mayo Clinic definisce la condizione di Mild Cognitive Impairment (MCI) e ne descrisse la storia naturale [13]. Lo studio di Petersen e colleghi prevedeva la valutazione di soggetti che venivano indirizzati alla Mayo Clinic perché il soggetto stesso o un familiare, durante una delle valutazioni mediche esprimevano ansietà riguardo alla funzione cognitiva o perché il medico evidenziava un cambiamento cognitivo del soggetto in esame. Dopo una completa valutazione anamnestica, neuropsicologica, laboratoristica e strumentale, atta all esclusione dallo studio i pazienti con malattia di Alzheimer anche di lieve gravità o quadri di demenza definiti reversibili (paragrafo 1.1.1), la diagnosi di MCI veniva posta in presenza di un disturbo di memoria senza impatto sulle funzioni delle attività nella vita quotidiana e con conservazione della funzione cognitiva globale, in assenza di demenza, ma con un punteggio, ai test di memoria, inferiore rispetto a soggetti di pari età e scolarità ( Tabella 1.3). In questa prima definizione, quindi, il concetto di MCI fa riferimento ad un disturbo molto sfumato della memoria, che verrà successivamente definito come MCI di tipo amnesico (amnestic MCI), con performance, nelle rimanenti aree cognitive, nella norma. I disturbi di memoria soggettivi acquistano così un ruolo centrale, così come l indicazione di punteggi cut-off riferiti alle prestazioni psicometriche nei test per la memoria. Tuttavia questo iniziale concetto di MCI rivela ben presto una certa debolezza operativa, per quanto riguarda l applicazione pratica nel contesto clinico della definizione di MCI. Successivamente, infatti, il gruppo di Petersen (2004) è intervenuto diverse volte al fine di ridurre l ambiguità di alcune definizioni e facilitare l applicazione dei criteri stessi, apportando modifiche rispetto alla formulazione originaria, sia dei criteri, sia delle classificazioni. Ha prospettato difatti, la possibilità che l MCI si possa manifestare in forme diverse dal caratteristico difetto isolato di memoria, includendo una più vasta tipologia di deficit cognitivi e di sottotipi clinici con differenti possibili eziologie: degenerative, vascolari, psichiatriche. 13

A) Disturbo di memoria definito come la presenza di almeno uno dei seguenti: a) riferito direttamente dal soggetto b) riferito da un familiare c) riferito dal medico curante B) Presenza di tutte le seguenti caratteristiche: 1. assenza di impatto funzionale 2. test di cognitività globale normale (entro 0.5 deviazioni standard dalla media di soggetti di controllo di pari età e scolarità 3. test di memoria anormali per l età (1.5 deviazioni standard al di sotto della media di soggetti di controllo di pari età e scolarità) 4. assenza di demenza C) La diagnosi viene raggiunta per consenso tra il neurologo, il geriatra, il neuropsicologo, l'infermiere e le altre figure professionali che hanno valutato il soggetto attraverso i seguenti strumenti diagnostici: 1. valutazione clinica anamnesi (con paziente e familiare) esame obiettivo neurologico Short Test of Mental Status Geriatric Depression Scale di Yesavage Hachinski Ischemic Score Record of Indipendent Living 2. valutazione neuropsicologica Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised Wechsler Memory Scale-Revised Auditory Verbal Learning Test Wide-Range Achievement Test-III 3. esami di laboratorio emocromo VES vitamina B12 e acido folico funzione tiroidea TPHA 4. esami strumentali TC o RM encefalica se indicati: puntura Tabella lombare, 1.3: Criteri EEG, diagnostici SPECT e relativi strumenti per la definizione di MCI [13]. Esistono diversi sottotipi clinici di MCI (Figura 1.5), oltre al già citato MCI amnesico (amci) è stato, infatti, descritto un MCI multi dominio (mdmci) che include i soggetti che presentano 14

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT deficit in più domini cognitivi, come per esempio il linguaggio, le funzioni esecutive, le funzioni visuospaziali, in presenza o meno di compromissione della memoria. I soggetti in cui è presente una compromissione della memoria vengono dunque definiti mdmci + a, mentre quelli senza compromissione della memoria vengono definiti mdmci a. Infine, un ulteriore sottogruppo è definito MCI singolo dominio non amnesico (namci); questa categoria include soggetti con difficoltà in un solo dominio cognitivo diverso dalla memoria [20]. Figura 1.5: Schema diagnostico in grado di indirizzare verso una specifica forma di MCI [20]. I diversi tipi di MCI sembrerebbero avere un eziologia differente ed essere prodromiche di diversi tipi di demenza (malattia di Alzheimer, demenza vascolare, demenza frontotemporale, demenza a corpi di Lewy). Risulta perciò di notevole importanza caratterizzare accuratamente le differenti forme di MCI, in particolare la variante a-mci sembra evolvere più frequentemente verso una Malattia di Alzheimer, mentre altri tipi verso altre forme di demenza come rappresentato in Tabella 1.4 [21], [22]. Di fatto è possibile che tutte le demenze, in quanto patologie ad andamento cronico e progressivo abbiano un proprio correlato stato di pre-demenza [6]. 15

CAUSE Degenariva Vascolare Psichiatrica Patologie Mediche Classificazione Clinica Mild cognitive impairment Amnesico Mild cognitive impairment non amnesico Singolo dominio Multiplo dominio Singolo dominio Multiplo dominio Demenza d'alzheimer Demenza d'alzheimer Demenza fronto- temporale Demenza a corpi di Lewy Demenza vascolare Demenza vascolare Depressione Depressione Tabella 1.4: Classificazione dei sottotipi clinici del Mild Cognitive Impairment con le rispettive presunte eziologie, modificata da [20] Alla luce di queste evidenze sono stati formulati, successivamente al 1999, altri criteri diagnostici per Mild Cognitive Impairment che tenessero conto della molteplicità clinica di questo costrutto nosografico. Successivamente ad una consensus conference (Stoccolma, 2003) è stata proposta una revisione dei criteri che allarga la definizione di compromissione cognitiva, prevedendone la presenza in qualsiasi area cognitiva (quindi non solo nell ambito della memoria) e specificando che le funzioni quotidiane devono essere conservate, seppur con un livello di difficoltà nella loro esecuzione maggiore rispetto al precedente [23], [24]; ( Tabella 1.5). Sarebbe auspicabile, che l intera comunità clinica/scientifica si accordasse sulle aree cognitive da indagare, sugli strumenti neuropsicologici e quindi sui cut-off da utilizzare, sulle problematiche per definire la compromissione funzionale sociale ed occupazionale. Di fatto, ci si affida all esperienza del clinico e al suo giudizio nella scelta degli strumenti affinché i criteri vengano applicati nel modo più accurato possibile. 16

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT Disturbo cognitivo definito come la presenza di almeno uno dei seguenti: a) riferito direttamente dal soggetto b) riferito dal familiare del soggetto c) riferito dal medico curante Presenza di tutte le seguenti caratteristiche: 1. cambiamento dal normale grado di funzionamento declino 2. declino in una qualsiasi area cognitiva 3. mantenimento del funzionamento generale ma possibilmente con maggiore difficoltà nel compiere le attività quotidiane 4. assenza di demenza Tabella 1.5: Criteri diagnostici rivisitati per la definizione di MCI [23]. L ultimo passo effettuato in questo percorso di definizione della condizione pre-clinica di demenza è stato effettuato nel maggio 2011 quando il National Institute on Aging e l Alzheimer Association hanno (NIA-AA) pubblicato una revisione dei criteri diagnostici per la fase sintomatica della malattia d Alzheimer e per la fase prodromica della stessa. Per una più approfondita trattazione della tematica si rimanda più avanti nel testo (paragrafo 1.2.7). A ulteriore riprova dell esistenza e del riconoscimento, oramai da parte di tutta la comunità scientifica, del costrutto nosologico della condizione pre-clinica della Demenza d Alzheimer che l American Psychiatric Association proporrà, verosimilmente, nel prossimo DSM-V, la distinzione tra Disturbo Neurocognitivo Maggiore e Minore secondo i criteri ivi descritti. 17

Major Neurocognitive Disorder A. Evidence of significant cognitive decline from a previous level of performance in one or more domains (complex attention; executive ability; learning and memory; language; visuoconstructional- perceptual ability; social cognition) based on: 1. Reports by the patient or a knowledgeable informant, or observation by the clinician, of clear decline in specific abilities as outlined for specific domains in the table above. AND 2. Clear deficits in objective assessment of the relevant domain (typically > 2.0 SD below the mean [or below the 2.5 th percentile] of an appropriate reference population [i.e., age, gender, education, premorbid intellect, and culturally adjusted]) B. The cognitive deficits are sufficient to interfere with independence (e.g., at a minimum requiring assistance with instrumental activities of daily living, i.e., more complex tasks such as finances or managing medications) C. The cognitive deficits do not occur exclusively in the context of a delirium. D. The cognitive deficits are not wholly or primarily attributable to another Axis I disorder (e.g., Major Depressive Disorder, Schizophrenia) Minor Neurocognitive Disorder A. Evidence of minor cognitive decline from a previous level of performance in one or more domains (complex attention; executive ability; learning and memory; language; visuoconstructional- perceptual ability; social cognition) based on: 1. Reports by the patient or a knowledgeable informant, or observation by the clinician, of minor levels of decline in specific abilities as outlined for the specific domains above. Typically these will involve greater difficulty performing these tasks, or the use of compensatory strategies. AND 2. Mild deficits on objective cognitive assessment (typically 1 to 2.0 SD below the mean [or in the 2.5th to 16th percentile] of an appropriate reference population (i.e., age, gender, education, premorbid intellect, and culturally adjusted). When serial measurements are available, a significant (e.g., 0.5 SD) decline from the patient s own baseline would serve as more definitive evidence of decline. B. The cognitive deficits are not sufficient to interfere with independence (Instrumental Activities of Daily Living are preserved), but greater effort and compensatory strategies may be required to maintain independence. C. The cognitive deficits do not occur exclusively in the context of a delirium. D. The cognitive deficits are not wholly or primarily attributable to another Axis I disorder (e.g., Major Depressive Disorder, Schizophrenia). 18