MINI SCHEDA HTA CRIZOTINIB (XALKORI )

1/7 MINI SCHEDA HTA CRIZOTINIB (XALKORI ) Nome Commerciale XALKORI Principio Attivo Crizotinib Ditta Produttrice Pfizer Italia Srl ATC L01XE16 Formulazione Capsule rigide Dosaggio 200 mg 250 mg Altri antineoplastici - Inibitori della proteina Categoria Terapeutica chinasi XALKORI è indicato per il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma Indicazione oggetto di valutazione polmonare non a piccole cellule (Non small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato. Erogabile a totale carico del Servizio sanitario Classificazione ai fini della rimborsabilità nazionale ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648. La prescrizione del farmaco, a carico del Servizio sanitario nazionale, da parte dei centri utilizzatori deve essere effettuata per singolo paziente mediante la compilazione della scheda di Classificazione ai fini della fornitura prescrizione informatizzata, secondo le indicazioni sul sito http://monitoraggiofarmaci.agenziafarmaco.it,sezione farmaci oncologici. Prezzo SSR* 60 cps da 200-250 mg: 5.900,00* SI L eleggibilità del paziente prevede una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule. La determinazione del riarrangiamento del gene ALK, tramite ibridazione fluorescente in situ Registro AIFA (FISH) deve risultare necessariamente positiva. Il paziente deve aver ricevuto almeno una precedente linea di trattamento per la malattia in stadio avanzato e non deve avere una compromissione epatica severa. Ulteriori accordi negoziali Non previsti. *Prezzo ex factory proposto al netto delle riduzioni di legge, come riportato nella determina n. 317/2013

2/7 Parere CTRF Crizotinib ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, in stadio avanzato, positivo per ALK, a seguito del fallimento di un regime di chemioterapia a base di platino, mentre non sono ancora disponibili dati definitivi sulla sopravvivenza globale (OS). I pazienti in trattamento con crizotinib hanno mostrato una PFS mediana di 7,7 mesi contro 3,0 mesi dei pazienti in chemioterapia (contenente docetaxel o pemetrexed). Pur non essendo disponibili dati definitivi sulla OS, al raggiungimento del 40% degli eventi previsti, la OS mediana è stata di 20,3 mesi nel braccio con crizotinib e di 22,8 mesi nel braccio con chemioterapia. Questo risultato potrebbe essere tuttavia confondente, visto l alto numero di switch terapeutici tra i due gruppi (64% dei pazienti in chemioterapia sono passati al trattamento con crizotinib). L incidenza di eventi avversi gravi (grado 3/4) è stata simile nei due bracci di trattamento, ad eccezione degli elevati livelli di aminotransferasi riscontrati nel 16% dei pazienti trattati con crizotinib e nel 2% dei pazienti in chemioterapia. Inoltre degli eventi avversi di tutti i gradi si è riscontrata una percentuale maggiore di questi eventi nei pazienti trattati con crizotinib. Il costo della terapia con crizotinib è di circa 50.000 a paziente, nettamente superiore rispetto alle alternative (erlotinib, docetaxel e pemetrexed che hanno rispettivamente un costo a paziente di 4.700, 1.570 e 16.800). Nell ipotesi che il numero di pazienti eleggibili al trattamento per la Regione Veneto sia di 56 all anno, la spesa, una volta che il farmaco vada a regime, potrebbe essere di 2,8 milioni l anno. A questa si aggiunge il costo della determinazione del riarrangiamento del gene ALK ( 190/test), necessaria per poter intraprendere la terapia con crizotinib, il cui impatto dipende molto dalla numerosità della popolazione su cui viene effettuato, motivo per il quale è auspicabile che essa venga effettuata esclusivamente da centri accreditati e che venga redatto un algoritmo diagnostico specifico. In conclusione Efficacia: miglioramento clinicamente significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto ai comparator utilizzati negli studi registrativi (pemetrexed e docetaxel). Non sono disponibili dati definitivi sulla sopravvivenza globale (OS) né studi di confronto diretto con erlotinib. Sicurezza: profilo leggermente peggiore rispetto ai comparator utilizzati negli studi registrativi. Costo: incremento molto elevato rispetto alle alternative disponibili. Eventuali specifiche raccomandazioni sull utilizzo del farmaco potranno essere perfezionate dalla Rete Oncologica Veneta unitamente alla definizione dell algoritmo diagnostico.

3/7 Meccanismo d azione e posologia Crizotinib è una molecola che inibisce selettivamente il recettore tirosin chinasi di ALK (chinasi del linfoma anaplastico) e delle sue varianti oncogeniche (p. es. prodotti di fusione di ALK e mutazioni selezionate di ALK); inoltre inibisce il recettore tirosin chinasico di Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c Met, ROS1). Crizotinib ha dimostrato un inibizione concentrazione dipendente dell attività chinasica di ALK e c Met nei saggi biochimici e ha inibito la fosforilazione e modulato i fenotipi chinasi dipendenti nei saggi condotti su cellule. Crizotinib ha dimostrato un attività inibitoria potente e selettiva sulla crescita e ha indotto apoptosi nelle linee cellulari tumorali che mostravano prodotti di fusione di ALK (tra i quali EML4 ALK e NPM ALK) o che mostravano amplificazione dei geni ALK o MET. Crizotinib ha dimostrato un efficacia antitumorale, inclusa una marcata attività antitumorale citoriduttiva, nei topi xeno trapiantati con tumori che esprimevano proteine di fusione ALK. L efficacia antitumorale di crizotinib è stata dose dipendente e correlata all inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine di fusione di ALK (tra le quali EML4 ALK e NPM ALK) nei tumori in vivo. Lo schema di dosaggio raccomandato per crizotinib è di 250 mg/bid os in somministrazione continua. Il trattamento deve essere proseguito fino alla progressione della malattia o a comparsa di tossicità inaccettabile. Si può considerare la possibilità di proseguire il trattamento in seguito a progressione obiettiva della malattia in pazienti selezionati, su base individuale, ma non è stato dimostrato alcun beneficio aggiuntivo. È necessario un test per ALK accurato e validato al fine di selezionare i pazienti per il trattamento con crizotinib [1]. La valutazione di ALK positivo deve essere effettuata presso laboratori accreditati che abbiano dimostrato di avere un adeguata esperienza nell uso della specifica tecnologia utilizzata. Linee Guida Secondo le Linee Guida AIOM [2], aggiornate al 2013, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in progressione di malattia dopo trattamento di prima linea, sono candidati a ricevere un trattamento di seconda linea. Farmaci di possibile impiego sono docetaxel (per i pazienti che non hanno ricevuto il farmaco in prima linea), pemetrexed (per i soli tumori ad istologia non squamosa, che non abbiano ricevuto il farmaco in prima linea) ed erlotinib (livello di evidenza: A; forza della raccomandazione: Positiva forte). I pazienti in progressione di malattia dopo trattamento di prima linea, che presentano inoltre la traslocazione di ALK, devono ricevere un trattamento di seconda linea con crizotinib (livello di evidenza: A; forza della raccomandazione: Positiva forte). Efficacia L obiettivo dello studio PROFILE 1007 [3], un RCT internazionale di fase III, in aperto e multicentrico, è stato dimostrare la superiorità di crizotinib verso chemioterapia (pemetrexed o docetaxel), in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, positivo per ALK (confermato tramite ibridazione fluorescente in situ - FISH), a seguito del fallimento di un regime di chemioterapia a base di platino. I soggetti inclusi nello studio, inoltre, erano pazienti con un età 18 anni, un ECOG performance status compreso tra 0 e 2 e stadiazione del tumore tramite criteri RECIST. I pazienti sono stati randomizzati (in rapporto 1:1) a ricevere crizotinib 250 mg/bid in un ciclo a tre settimane o chemioterapia a base di docetaxel 75mg/m 2 o pemetrexed 500mg/m 2 ogni tre settimane. I pazienti randomizzati alla chemioterapia ricevevano pemetrexed, solamente nel caso in cui non

4/7 avessero ricevuto il farmaco precedentemente o il cui tumore non fosse caratterizzato istologicamente da una prevalenza di cellule squamose. Dei 347 pazienti partecipanti allo studio, tre assegnati a chemioterapia e uno assegnato a crizotinib non hanno ricevuto il trattamento a loro designato. Di quelli in chemioterapia, 99 pazienti (57%) ricevevano pemetrexed mentre 72 pazienti (41%) ricevevano docetaxel. Il cross-over tra i due gruppi di trattamento era permesso in caso di progressione della malattia. L end-point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta (completa e parziale), la sicurezza e la qualità di vita. Il trattamento è proseguito fino a documentata progressione della malattia, sviluppo di una tossicità inaccettabile, revoca del consenso o morte del paziente. L analisi prevista dopo il raggiungimento del 65% (227/347) degli eventi totali (il 57% nel gruppo con crizotinib e il 73% nel gruppo con chemioterapia) ha mostrato un significativo vantaggio in termini di PFS (vedi tabella 1). Tabella 1. Dati di efficacia Referenza Trattamenti Misure di Esito Risultati Principali PROFILE 1007 [3] crizotinib 250 mg/bid os (N= 173) vs. chemoterapia standard con docetaxel (75mg/m 2 ) o pemetrexed (500mg/m 2 ) ev ogni 21 giorni (N=174) End-point primario 1)PFS in ITT* 2)PFS in PP** Dimostrata la superiorità di CRZ rispetto a chemioterapia e rispetto ai sottogruppi con DCX e PMX per l endpoint primario. End-point primario 1) 7,7 mesi per CRZ vs 3,0 mesi per chemioterapia (HR: 0,49; IC 95%: 0,37 a 0,64, p<0,001) 2a) 7,7 mesi per CRZ vs 2,6 mesi per DCX (HR: 0,30; IC 95%: 0,21 a 0,43, p<0,001) 2b) 7,7 mesi per CRZ vs 4,2 mesi per PMX (HR: 0,59; IC 95%: 0,43 a 0,80 p<0,001 *Popolazione ITT (intention to treat): tutti i pazienti che sono stati randomizzati. ** Popolazione PP (per protocol): tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una volta il trattamento assegnato. CRZ: crizotinib; DCX: docetaxel; PMX: pemetrexed. Attualmente i dati di OS non sono ancora disponibili, in quanto si attende il raggiungimento di 241 morti per l analisi finale. Nell analisi ad interim, al raggiungimento del 40% (96/241) degli eventi, la OS mediana è stata di 20,3 mesi nel braccio con crizotinib e di 22,8 mesi nel braccio con chemioterapia. Questo risultato potrebbe essere però altamente confondente visto l alto numero di switch terapeutici tra i due gruppi. Infatti al tempo dell analisi ad interim, il 64% dei pazienti in chemioterapia è passato al trattamento con crizotinib. Sicurezza L incidenza di eventi avversi di grado 3/4 è stata simile nei due bracci di trattamento, ad eccezione degli elevati livelli di aminotransferasi, che si sono registrati nel 16% dei pazienti trattati con crizotinib e nel 2% dei pazienti in chemioterapia [3]. Per quanto riguarda gli eventi avversi di tutti i gradi, quelli più comuni con crizotinib per i quali l'incidenza era almeno del 5% superiore rispetto alla chemioterapia sono stati: disordini visivi (60% nel gruppo con crizotinib vs 9% nel gruppo con chemioterapia), diarrea (60% vs 19%), nausea (55% vs 37%), vomito (47% vs 18%), costipazione (42% vs 23%), livelli elevati di

5/7 aminotransferasi (38% vs 15%), edema (31% vs 16%), stanchezza (27% vs 33%), infezione alle alte vie respiratorie (26% vs 13%), disgeusia (26% vs 9%) e vertigini (22% vs 8%). Questi eventi principalmente sono stati di grado 1 e 2. Report di HTA HAS France (HAS) [4] esprime un parere positivo all utilizzo di crizotinib, utilizzato nell indicazione in esame, assegnandogli un miglioramento del servizio medico reso di grado moderato (ASMR III 1 ). Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) [5] esprime un parere positivo per l uso di crizotinib, nell indicazione presa in esame. Il parere è condizionato da uno schema di accesso alle cure e da un ulteriore scontistica confidenziale contrattata tra la ditta e l ente stesso. Il NICE [6] ha pubblicato a settembre 2013 la guidance in cui non raccomanda l utilizzo di crizotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK positivo. L Ente inglese ha ritenuto che crizotinib non rappresenti una terapia costo-efficace, a causa di un ICER superiore alla soglia di accettabilità (ICER= 100.000/QALY paragonato a docetaxel e di 50.200/QALY paragonato alla best supportive care). Il farmaco, in tutto il Regno Unito, ha ufficialmente un prezzo simile a quello italiano e in più ha un ulteriore sconto non pubblicato. Costo dei trattamenti Crizotinib è l unico farmaco con indicazione specifica per il trattamento del NSCLC, in stadio avanzato, ALK positivo. I comparator da studio clinico sono docetaxel e pemetrexed, e oltre a questi le Linee Guida [2] raccomandano l uso di erlotinib. Si è stimato il costo di crizotinib e dei principali comparator (erlotinib, docetaxel e pemetrexed) utilizzando come durata di terapia la PFS desunta dagli studi clinici [3,7]. Per pemetrexed e docetaxel si è considerato un costo per somministrazione / infusione endovena pari a 350 ciascuna. Tabella 2. Costo delle terapie Principio attivo Schedula (Specialità) Crizotinib (Xalkori ) Costo ciclo / 21 giorni * Durata Terapia / n somm Costo TOT farmaco* 250 mg/bid os 4.543 7,7 mesi / NA 49.971 Costo TOT Sanitario* (costo somm) 49.971 (0) Erlotinib (Tarceva ) Docetaxel (Docetaxel generico) Pemetrexed (Alimta ) 150 mg/die os 1.511 2,2 mesi/ NA 4747 75 mg/m 2 ev ogni 21 giorni 500 mg/m 2 ev ogni 21 giorni 43 2.446 2,6 mesi / 4 somm 4,2 mesi / 6 somm 170 14.678 4747 (0) 1570 ( 1400) 16778 ( 2100) * Costo comprensivo di IVA al 10%. Per il calcolo del prezzo è stata considerata una superficie corporea di 1,8m 2. Si devono utilizzare quindi per ogni ciclo di somministrazione 1 flacone da 80 mg e 3 flaconi da 20mg. Per il calcolo del prezzo è stata considerata una superficie corporea di 1,8m 2. Si devono utilizzare quindi 2 fiale da 500mg. 1 Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.

6/7 Si deve inoltre evidenziare che la determinazione del riarrangiamento del gene ALK, tramite ibridazione fluorescente in situ (FISH) (Codice tariffa 91.37.3) ha un costo di 190. Popolazione target Tenendo conto dei dati del report I numeri del cancro in Italia 2013 [8] si stima un numero medio annuo di nuovi casi di tumore al polmone nella Regione Veneto pari a 2.287; non tutti i nuovi casi sono però eleggibili alla terapia. Considerando che: 1) il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta l 85% dei tumori del polmone (1.944 pz/anno) [4]; 2) il 66% dei pazienti con NSCLC sono diagnosticati in uno stadio avanzato o metastatico (stadio IIIb-IV, 1.283 pz/anno) mentre il 34% in uno stadio localizzato o localmente avanzato (stadio I- IIIa, 661 pz/anno) [9]; 3) il 40% dei casi diagnosticati in stadio localizzato o localmente avanzato progrediscono verso uno stadio avanzato o metastatico (264 pz/anno) [4]; 4) l 80% dei pazienti in stadio avanzato o metastatico sono candidabili a ricevere un trattamento di seconda linea (1.238 pz/anno) [4] e il 4,5% di essi presenta carcinoma positivo per ALK [10]; è possibile stimare per la Regione Veneto un numero di pazienti eleggibili al trattamento pari a 56/anno. Impatto di budget In considerazione dei 56 casi eleggibili al trattamento e della durata della terapia da studio clinico, si stima che la spesa per crizotinib potrebbe essere di 2,8 milioni/anno. L incremento sulla spesa farmaceutica, a seconda delle alternative considerate, è compreso tra 2 e 2,8 milioni/anno, mentre quello sulla spesa sanitaria (inclusi i costi di somministrazione) è compreso tra 1,9 e 2,7 milioni/anno. Inoltre, l impatto che la determinazione del riarrangiamento del gene ALK potrebbe avere sulla spesa complessiva dipende molto dalla numerosità della popolazione su cui verrà effettuato. Qualora il test venisse effettuato su tutti i 1.238 pazienti con NSCLC in stadio avanzato o metastatico candidabili a ricevere una seconda linea di trattamento, la relativa spessa potrebbe raggiungere i 235.220/anno. Pertanto, è auspicabile che la determinazione del riarrangiamento del gene ALK venga effettuata esclusivamente da centri accreditati e che venga redatto un algoritmo diagnostico, specificando quali test effettuare e su che popolazione. Bibliografia [1] Scheda tecnica Xalkori [2] Linee Guida AIOM. Neoplasie del polmone. Edizione 2013 [3] Shaw A et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. The New England Journal of Medicine 2013; 368:2385-94 [4] www.has-france.fr. Avis 3 Aprile 2013 [5] www.scottishmedicines.org.uk SMC (865/13) [6] www.nice.org.uk. Guidance TA 296

[7] Sheperd FA et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine 2005;353:123-32 [8] I numeri del cancro in Italia 2013, a cura di AIRTUM e AIOM [9] Esteban et al. Pemetrexed in first-line treatment of non-small cell lung cancer. Cancer Treatment Review 2009; 35 (4): 364-373 [10] Gruppo di Lavoro di AIOM e SIAPEC-IAP. Raccomandazioni per l analisi dei riarrangiamenti del gene ALK nel carcinoma polmonare non a piccole cellule 7/7