FARMACI E CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO: EVIDENZE SCIENTIFICHE

SESSIONE 5 / MODULO 2 FARMACI E CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO: EVIDENZE SCIENTIFICHE Obiettivi di apprendimento Basi razionali del trattamento farmacologico per fattori di rischio in prevenzione primaria Importanza di sostituire il valore soglia con il valore decisionale 1

FATTORI DI RISCHIO MODIFICABILI CON UN INTERVENTO FARMACOLOGICO colesterolemia pressione arteriosa fumo diabete di tipo II 2

Misurazione della P.A. Sesso ed Età Dosaggio del Colesterolo Tot./HDL Anamnesi Tabagica Valutazione del rischio cardiovascolare del paziente Scelta della terapia Storia di Diabete Altri fattori di rischio (non stimati dalle carte) : Familiarità Fibrinogeno PCR, LPa 3 3 Omocisteina

4 4

IL VECCHIO APPROCCIO ALL IPERTENSIONE E ALL IPERCOLESTEROLEMIA 5 Rischio assoluto di eventi coronarici VS VS=valore soglia 5

VALORI SOGLIA DI COLESTEROLEMIA? RCVGA a 10 aa 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% Soggetti NON fumatori di 69 aa uomo iperteso uomo NON iperteso donna ipertesa 5% 0% donna NON ipertesa 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 Colesterolo Totale mg/dl 6 6

IL NUOVO APPROCCIO ALL IPERTENSIONE E ALL IPERCOLESTEROLEMIA Rischio assoluto di eventi coronarici VD3 VD2 VD1 VD=valore decisionale 7 7

VALORI DECISIONALI DI COLESTEROLEMIA RCVGA a 10 aa 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% Soggetti NON fumatori di 69 aa uomo iperteso uomo NON iperteso donna ipertesa 5% 0% 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 Colesterolo Totale mg/dl donna NON ipertesa 8 8

STATINE 9 9

STATINE IN COMMERCIO IN ITALIA 1993: pravastatina 20 mg 1995: fluvastatina (20, 40 mg) 1997: atorvastatina (10, 20, 40 mg) 1998: cerivastatina 2001 1999: pravastatina 40 mg 2000: simvastatina (10, 20, 40 mg) 2001: fluvastatina 80 mg 2004: rosuvastatina 10, 20, 40 mg 2005: ezetimibe + simvastatina (10 + 40 mg) 10

TUTTE UGUALI LE STATINE? 11

Statine: riduzione dose correlata del Colesterolo LDL statina 1 mg 5 mg 10 mg 20 mg rosuva -34% -38% -43% -48% atorva -31% -37% -43% prava -15% -20% -24% simva -23% -27% -32% fluva -10% -15% -21% 12

13

Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote Prevenzione secondaria Prevenzione primaria 14

Studi su end-points surrogati Disponibili per tutte le statine Studi su end-points forti Woscops (pravastatina) ASCOT (atorvastatina) CARDS atorvastatina nei diabetici CARE, LIPID, Gissi (pravastatina) 4S, HPS (simvastatina) LIPS, Flare, Riegger (fluvastatina) MIRACLE, TNT (atorvastatina) Prevenzione primaria Prevenzione secondaria La rosuvastatina non dispone al momento di studi che ne abbiano valutato l efficacia su end-points clinici di 15 riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare

STATINE : EFFETTI INDESIDERATI comuni > 1/100, < 1/10 non comuni > 1/1000, < 1/100 rari > 1/10000, < 1/1000 stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea, cefalea, capogiri, parestesia, mialgia, artralgia insonnia astenia, dolore toracico, dolore alla schiena, edema periferico rash cutaneo, prurito malessere, aumento di peso, anoressia, vomito alopecia, iperglicemia, neuropatia periferica ipoglicemia, pancreatite, orticaria, impotenza, amnesia, miopatia, trombocitopenia miosite, rabdomiolisi, epatite, ittero colestatico molto rari < 1/10000 anafilassi, edema angioneurotico, rash bolloso (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica) 16

STATINE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE NOTE Fibrati (soprattutto gemfibrozil) Ac. Nicotinico Ciclosporina Antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo) Macrolidi (eritromicina, claritromicina) Inibitori delle proteasi HIV Verapamil Amiodarone Succo di pompelmo ad alte dosi 17

18 Livelli Target di LDL-Colesterolo e valori-soglia per la modificazione terapeutica degli stili di vita e l inizio del trattamento farmacologico in diverse categorie di rischio (da NCEP- ATP III Guidelines 2001) Categoria di Rischio Malattia Coronarica o condizione di rischio equivalente (rischio a 10 aa >20%) 2 o + fattori di rischio (rischio a 10 aa 20%) 0 1 Fattori di Rischio Livelli target di LDL (mg/dl) Livelli di LDL ai quali iniziare cambiamenti terapeutici di stile di vita (mg/dl) <100 100 <130 130 <160 160 Livelli di LDL ai quali considerare la terapia farmacologica (mg/dl) 130 (100 129: farmaco opzionale) Rischio a 10 anni 10 20%: 130 Rischio a 10 anni <10%: 160 190 (160 189: farmaco opzionale)

19

20 Studio ASCOT ovvero efficacia delle statine in prevenzione primaria con livelli di colesterolo medio-bassi

Selezione accurata dei pazienti da trattare: Decisione in base alla analisi del rischio cardiovascolare globale, non della sola colesterolemia. Inizio terapia con la dose minima efficace: Essendo gli effetti collaterali dose-dipendenti, l inizio con una bassa dose consente di potere controllare la risposta muscolare senza esporre i pazienti ad un rischio molto elevato Estrema attenzione alle potenziali interazioni: È indispensabile acquisire dimestichezza con l elenco dei farmaci metabolizzati dai sistemi microsomiali epatici che rappresentano mine vaganti nel nostro armamentario terapeutico L uso di una corretta terapia dietetica deve sempre precedere o accompagnare la terapia farmacologica 21

Valutazione iniziale Clinica - ematica Approccio igienico-dietetico di base (2 mesi) Prelievo ematico CPK Transaminasi Colesterolo totale e HDL Trigliceridi Condizioni a rischio elevato: età avanzata (> 80 a.) costituzione esile ipotiroidismo insufficienza renale concomitanza con interventi chirurgici abuso di alcol Terapie associate ad aumento di rischio: fibrati (soprattutto gemfibrozil) ac. Nicotinico (raro) ciclosporina antimicotici azolici macrolidi inibitori delle proteasi HIV verapamil amiodarone succo di pompelmo ad alte dosi Piano terapeutico, consenso informato Pasternak RC e coll. per American College of Cardiology, American Heart Association National Heart, Lung and Blood Institute ACC/AHA/NHLBI 22 Clinical advisory on the use and safety of Statins Circulation 2002; 106: 1024-1028

Inizio terapia con la dose minima efficace Nessun sintomo 2 mese Controllo CPK, Transaminasi Nessuna anomalia Controlla CPK e transaminasi solo in caso di sintomi o insorgenza di condizioni di rischio accresciuto Dolore debolezza muscolare Immediatamente Stop terapia e controllo CPK, transaminasi anche TSH se non disponibile Valori normali o elevati tra 3 e 10 volte i limiti Controllo settimanale di CPK e transaminasi mantenendo la terapia Raccomandare astensione da sforzi Valori > 10 limiti superiori Prosegue monitoraggio settimanale fino alla risoluzione Miglioramento sintomi e valori Peggiora o mantiene Valori < 10 limiti superiori Peggiora con valori elevati > 10 limiti superiori Ridurre dose o sospendere 23 Sospende definitivamente

ANTI-IPERTENSIVI Molti farmaci di classi diverse, con diversi meccanismi d azione In generale hanno efficacia ipotensivante analoga: riduzione Pressione Diastolica: - 5-6 mm Hg riduzione Pressione Sistolica: -10-12 mm Hg 24 24

Quando un paziente può essere definito iperteso (confronto tra LLGG) National Institutes of Health statunitense (JNC7) Società Europea dell Ipertensione Società Europea di Cardiologia (ESC 2003) Controllo ottimale della PA: <120/80 Controllo ottimale della PA: <120/80 PA Normale: <130/85 Preipertensione: PA Normale alta (limite) PA sistolica 120-139 o PA sistolica fra 130-139 PA diastolica 80-89 PA diastolica fra 85-89 Ipertensione Stadio 1: PA sistolica 140-159 o PA diastolica 90-99 Ipertensione Stadio 2: PA sistolica >=160 o PA diastolica >=100 per brevità espositiva è stata omessa in tutto il documento l unità di misura mmhg IA Grado 1 Ipertensione Lieve : PA sistolica fra 140-159 PA diastolica fra 90-99 IA Grado 2 Ipertensione Moderata: PA sistolica fra 160-179 PA diastolica fra 100-109 IA Grado 3 Ipertensione Severa: PA sistolica>= 180, PA diastolica >= 110 Ipertensione Sistolica isolata: PA sistolica >= 140 PA diastolica <90 25 Ipertensione CLIFF, Bologna 2004

26 26

Stratificazione (quali-quantitativa) del rischio per la scelta dei valori decisionali di PAS 27 27 ESH-ESC Guidelines, J Hypertens 2003

COMUNICAZIONE E PERCEZIONE DEL RISCHIO: UN CAPITOLO DIFFICILE 28

Che cosa può essere ulteriormente fatto nel trattamento dell ipertensione e dell ipercolesterolemia? Comunicare e/o negoziare col paziente Dedicare all informazione del paziente uno spazio ed un impegno adeguati all importanza della terapia ed alla severità dei possibili effetti collaterali E utile una procedura di consenso informato, per aumentare l adesione alla terapia e l attenzione dei pazienti alle possibili interazioni Utilizzare preferibilmente i farmaci più studiati 29 29

Approccio Terapeutico ai fattori di Rischio CV Le evidenze non prendono decisioni, medico e paziente sì Counselling Cambiamenti di stile di vita Trattamento Farmacologico 30

Cambiamento degli Stili di Vita: quanto incide sulla PA Modifica Calo ponderale Adozione dieta DASH Riduzione apporto sodico Attività fisica Riduzione del consumo di alcool Riduzione approssimativa della PAS (range) 5 20 mmhg/10 kg peso 8 14 mmhg 2 8 mmhg 4 9 mmhg 2 4 mmhg 31 31 Chobanian A et al, JAMA 2003

32

PER RIASSUMERE RCT: gli strumenti migliori per valutare l efficacia di un farmaco Terapia farmacologica della malattia cardiovascolare: non considerare singolarmente i fattori di rischio, ma il rischio cardiovascolare globale assoluto Trattamento di ipercolesterolemia e ipertensione: non più valori soglia ma valori decisionali correlati al RCV Concordare con il paziente la terapia farmacologica in caso di fallimento delle strategie igienico-dietetiche Attenzione a effetti collaterali e interazioni 33