Irene Corradino Clinical Operations Unit Fondato nel 1998 con sede a Milano Studi clinici di fase I-II in oncologia, soprattutto in Italia, Svizzera, Spagna ARO = Academic Research Organization Sponsor/CRO Sviluppo protocolli, richiesta autorizzazioni per avvio sperimentazione, data management, analisi statistica, monitoraggio, contratti con aziende e ospedali, stesura rapporti clinici e pubblicazioni scientifiche Responsabile dell area di CLINICAL OPERATIONS Mettere in atto un protocollo di ricerca clinica da un punto di vista operativo: Reclutamento e monitoraggio centri di sperimentazione Disegno Case Report Form Controllo dati clinici Logistica degli studi Interfaccia verso tutte le componenti della ricerca clinica: scientifica, data management, statistica, regolatorio Safety desk SENDO SCOPO DELLA PRESENTAZIONE Condividere un esperienza di conduzione di studi clinici commerciali e non, con particolare riferimento all applicazione delle e dei requisiti di farmacovigilanza 1
I principi La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani I principi Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti e assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa Le sono recepite dalle: 1. normative europee 2. legislazioni nazionali Normative di riferimento Decreto Ministeriale 15 luglio 1997 Recepimento delle linee guida della U. E. di Buona Pratica Clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali Direttiva 2001/20/CE, 4 aprile 2001 applicazione della buona pratica clinica nell esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all applicazione della buona pratica clinica nell esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico 2
Normative di riferimento Decreto 17 dicembre 2004 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante della pratica sanitaria (no-profit) Direttiva 2005/28/CE, 8 aprile 2005 principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano nonché i requisiti per l autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n. 200 Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa a medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali Le devono essere rispettate in tutti gli studi senza distinzione Il rispetto delle deve essere documentato Il modo in cui il rispetto delle è assicurato deve essere documentato ma Cosa significa concretamente condurre uno studio secondo e nel rispetto delle normative? Si può presupporre una maggiore buona fede negli studi no-profit? Esiste un unico modo di lavorare secondo o è possibile definire un livello minimo di osservanza delle nel caso degli studi no-profit, quando i mezzi economici e infrastrutturali a disposizione sono ridotti? Solo l osservanza delle garantisce il rispetto dei principi etici, di corretto rapporto rischio-beneficio e di attendibilità dei risultati Le forniscono in alcuni casi indicazioni molto precise che devono essere seguite alla lettera (es. lista degli essential documents) mentre in altri casi sanciscono un requisito senza dettagliare il modo in cui il requisito deve essere soddisfatto (es. monitoraggio) 3
Vi sono procedure comunemente adottate negli standard aziendali, molto onerose, con un alto livello di burocrazia, che non sempre sono giustificate dal contesto specifico in cui vengono applicate Sponsor = an individual, company, institution, or organization which takes responsibility for the initiation, management, and/or financing of a clinical trial Leggere le normative alla luce dei principi, guardando all essenza dei requisiti Non dare per scontata la tradizione ma identificare le procedure più adeguate alla realtà dello studio e dell organizzazione che lo conduce Azienda farmaceutica Singolo sperimentatore ARO Responsabilità dello Sponsor (1) in pratica Le SOP implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure that trials are conducted and data are generated, documented and reported in compliance with protocol, and the applicable regulatory requirements Azienda farmaceutica Può definire liberamente le proprie procedure nel rispetto delle Singolo sperimentatore ARO Deve tenere conto della varietà di SOP dei committenti e/o aziende fornitrici dei farmaci per sperimentazione 4
Azienda farmaceutica Procedure dettagliate Molti standard obbligatori Intransigenza nel rispetto delle in pratica Le SOP Singolo sperimentatore ARO Procedure semplici ed essenziali Flessibilità / nessuno standard obbligatorio Intransigenza nel rispetto delle Responsabilità dello Sponsor (3) the Sponsor should utilize qualified individuals throughout all stages of the trial process, from designing protocol and CRFs and planning the analyses to analyzing and preparing interim and final clinical trial reports in pratica Documentare la qualificazione del personale Job description per ogni ruolo/funzione Curriculum vitae Registro di tutti i corsi interni ed esterni a cui la persona ha partecipato (inclusi corsi sulle!) Responsabilità dello Sponsor (4) when using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems: (a) Validation (b) SOPs (c) Track changes (d)(e) Controlled access (f) Data backup (g) Blinding safeguard 5
in pratica La validazione dei sistemi informatici in pratica La validazione dei sistemi informatici Azienda farmaceutica Processo di validazione e mantenimento del sistema di qualità complessi e onerosi Singolo sperimentatore ARO Scelta di strumenti semplici, robusti, validati dal produttore Valutazione del rischio laddove una validazione completa non è possibile e introduzione di altre misure di controllo? Un esempio: Studio di fase Ib in oncologia Disegno dello studio: dose escalation N. Pazienti: 20 Obiettivo primario: definizione della Massima Dose Tollerata e della Dose Raccomandata per successivo sviluppo di fase II Endpoint primario: Tossicità Limitanti la Dose (DLT) al 1 ciclo in pratica La validazione dei sistemi informatici Un esempio: Studio di fase Ib in oncologia Procedura per la raccolta e valutazione delle DLT: - Durante il 1 ciclo, invio settimanale via fax da parte dello sperimentatore delle informazioni essenziali su presenza/assenza di DLT - Raccolta mensile dei dati riportati nella CRF e inserimento in database non del tutto rispondente ai requisiti di validazione! - Source data verification 100% (visite mensili) - Verifica del contenuto del db sia attraverso programmi di controllo automatico che attraverso revisione manuale e generazione di queries in pratica La validazione dei sistemi informatici Un esempio: Studio di fase Ib in oncologia Procedura per la raccolta e valutazione delle DLT (cont): - Prima di ogni aumento di dose teleconferenza con gli sperimentatori, descrizione dei singoli casi, discussione delle eventuali tossicità problematiche, decisione sui passi successivi minute - Alla fine dello studio ulteriore revisione da parte del chairman dello studio dei dati relativi all endpoint primario e conferma finale dei risultati documento firmato 6
in pratica La validazione dei sistemi informatici Un esempio: Studio di fase Ib in oncologia Secondo i principi delle all clinical trial information should be recorded, handled, and stored in a way that allows its accurate reporting, interpretation and verification In questo contesto qual è il rischio che un database non completamente validato possa mettere a rischio l attendibilità dei dati dello studio? Responsabilità dello Sponsor (4) The sponsor should ensure that the trials are adequately monitored The determination of the extent and nature of monitoring should be based on considerations such as the objective, purpose, design, complexity, blinding, size, and endpoints of the trial in pratica Il monitoraggio in pratica Le normative europee e italiane non danno indicazioni più precise sull estensione e frequenza del monitoraggio Complessità singolo caso Intensità monitoraggio Validazione DB Numerosità campione Livello di rischio molto diverso fra una fase I con un nuovo prodotto o una fase IV con un prodotto noto Oltre alle SOP Monitoring Plan per singolo studio Fase 1 Fase 2 Fase 3 7
FARMACOVIGILANZA Definizioni DL n.95/03, 8 aprile 2003 L insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così l adozione delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio-rischio favorevole per la popolazione Ufficio FV Ministero della Salute, marzo 2002 Insieme delle attività che vengono intraprese allo scopo di garantire un utilizzo appropriato e sicuro dei farmaci FARMACOVIGILANZA Obiettivi Riconoscimento di nuove reazioni avverse Monitoraggio delle reazioni avverse note Rivalutazione periodica del rapporto rischio-beneficio Comunicazione delle nuove informazioni Normative e Linee Guida di riferimento ICH E6 Guideline for Good Clinical Practice ICH E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting Normative e Linee Guida di riferimento Direttiva 2001/20/CE Lo sponsor garantisce che tutte le informazioni pertinenti relative a sospetti di reazioni avverse serie inattese vengano registrate e notificate al più presto alle autorità competenti di tutti gli Stati membri interessati, nonché al comitato etico Lo sponsor informa anche gli altri sperimentatori Ciascuno Stato membro provvede a che tutti i sospetti di reazioni avverse serie inattese di cui lo Stato è venuto a conoscenza vengano immediatamente inseriti in una banca dati europea 8
Normative e Linee Guida di riferimento Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211 Il promotore garantisce che tutte le informazioni pertinenti relative a sospette reazioni avverse serie inattese vengano registrate e notificate al più presto al Ministero della salute, nonché al Comitato/i Etico/i interessato/i Il promotore della sperimentazione registra tutte le sospette reazioni avverse serie inattese di un medicinale in fase di sperimentazione portate a sua conoscenza Il promotore della sperimentazione informa anche gli altri sperimentatori Il Ministero della salute provvede a che tutte le sospette reazioni avverse serie inattese di cui è venuto a conoscenza vengano immediatamente inserite in una banca dati europea Eventi avversi Eventi avversi correlati (ADR) Eventi avversi seri e correlati Eventi avversi seri, correlati e inattesi (SUSAR) Un esempio Un esempio STUDIO A FARMACO A no-profit, 2 centri in Italia, sponsorizzato da ARO utilizzato anche in studi B e C sponsorizzati da AZIENDA farmaceutica responsabile dello sviluppo STUDI B e C FARMACO A 5 centri in Italia, sponsorizzati da AZIENDA farmaceutica responsabile dello sviluppo utilizzato anche in studio no-profit A sponsorizzato da ARO 9
Un esempio PROMOTORE ARO invia SUSAR dello NO-PROFIT Normative e Linee Guida di riferimento Decreto 17 dicembre 2004 (no-profit) AIFA Comitati Etici Eudravigilance Sperimentatori Il PROMOTORE unico ha l obbligo di segnalare al titolare dell autorizzazione all immissione in commercio o al responsabile dello sviluppo del farmaco, gli eventi e le reazioni avverse (serie, critiche per il protocollo, inattese) AIFA PROMOTORE AZIENDA invia SUSAR degli studi B + C Comitati Etici studi B + C Eudravigilance Sperimentatori studi B + C le AZIENDE FARMACEUTICHE sono tenute a rendere disponibili al promotore unico i dati di farmacovigilanza per le successive comunicazioni da parte del PROMOTORE stesso ai Comitati etici interessati e per le decisioni di propria competenza, nonché copia della versione aggiornata del dossier per lo sperimentatore NO-PROFIT PROMOTORE ARO invia SUSAR dello NO-PROFIT PROMOTORE ARO invia SUSAR degli studi B + C AIFA Comitati Etici Eudravigilance Sperimentatori PROMOTORE AZIENDA invia SUSAR degli studi B + C Azienda Comitati Etici AIFA? Eudravigilance? Sperimentatori AIFA Comitati Etici studi B + C Eudravigilance Sperimentatori studi B + C Promotore ARO Se il promotore AZIENDA non fosse stato in Italia l informazione sarebbe stata disponibile per AIFA solo tramite EV (inserita dal promotore AZIENDA) 10
Normative e Linee Guida di riferimento EC Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (April 2006) the sponsor shall ensure that all relevant information about suspected serious unexpected adverse reactions have to be recorded and reported to the competent authority of the Member State concerned and the Ethics Committee in defined timelines The sponsor has also to inform the investigator The sponsor is responsible for the prompt notification to all concerned investigators, the Ethics Committe and competent authority of each concerned Member State of findings that could adversely affect the health of subjects, impact on the conduct of the trial or alter the competent authority s authorisation to continue the trial The sponsor is responsible for arranging systems and written standard operating procedures to ensure that the necessary quality standards are observed in every step of the case documentation, data collection, validation, evaluation, archiving and reporting Normative e Linee Guida di riferimento SUSARs which occur within the concerned trial are subject to expedited reporting SUSARs which occur outside the concerned trial (1) (2) For investigational medicinal products that have a marketing authorisation in a Member State and the sponsor is not the marketing authorisation holder: any SUSARs that occurred in another trial CONDUCTED BY THE SAME SPONSOR in a third country should be reported (3) For investigational medicinal products that DO NOT have a marketing authorisation in any Member State of the Community: ANY SUSARs are subject to expedited reporting, as soon as the sponsor becomes aware of them. This includes: - SUSARs which occur in another trial conducted BY THE SAME SPONSOR - identified by spontaneous reports or a publication - transmitted to the sponsor by another regulatory authority In accordance with national legislation Member States may provide that the concerned Ethics Committee only receive expedited individual reports of SUSARs that occurred in subjects who have been recruited in the concerned trial in that Member State In pratica Comitati Etici PROMOTORE ARO invia SUSAR che rappresentano un significant safety issue emersi negli studi B + C AIFA Sperimentatori In pratica Questa era solo una delle molte possibili combinazioni: Sponsor ARO utilizza un farmaco in commercio e riceve dal titolare AIC sia le SUSAR di altri studi clinici che le SUSAR post-marketing Sponsor ARO utilizza una combinazione di 2 farmaci di cui 1 sperimentale e 1 in commercio forniti da 2 diverse aziende ecc 11
In pratica Ancora qualche dubbio L informazione disponibile nel Dossier per lo Sperimentatore è sempre sufficiente a stabilire se un evento avverso sia atteso o inatteso? non si tratta solo della natura dell evento ma anche ad esempio della frequenza e il database globale del prodotto non è a disposizione dello sponsor In pratica Ancora qualche dubbio Lo sponsor è sempre in grado di stabilire se una segnalazione di SUSAR costituisca un relevant safety issue? per farmaci largamente utilizzati in sperimentazioni cliniche il volume di SUSAR ricevute dalle aziende è enorme, a volte conseguenza di un approccio molto prudente nella valutazione da parte delle aziende In pratica Di cosa deve dotarsi ogni sponsor per la gestione della farmacovigilanza: - Procedure scritte dettagliate - Persona qualificata per l inserimento in Eudravigilance - Persona qualificata per valutazione medicoscientifica delle segnalazioni di safety e per l indicazione di eventuali misure conseguenti - Database per la registrazione dei SAE - Accordo scritto con azienda farmaceutica per sancire rispettivi obblighi e diritti In pratica La gestione della farmacovigilanza per sponsor quali singoli sperimentatori e piccole organizzazioni no-profit costituisce un grande sforzo organizzativo 12