Cos è un neurotrasmettitore? Per essere considerata neurotrasmettitore, una molecola deve rispettare i seguenti tre criteri: 1. deve essere sintetizzata e immagazzinata nel neurone presinaptico; 2. deve essere rilasciata dal terminale assonico presinaptico dopo la stimolazione; 3. deve produrre una risposta nel neurone postsinaptico che imiti la risposta prodotta dal rilascio del neurotrasmettitore dal neurone presinaptico Eccitatori Inibitori Modulatori Neurotrasmettitori Acetilcolina Amine aromatiche o Biogene Dopamina Adrenalina Noradrenalina Serotonina Aminoacidi Glicina Ac. Aspartico Ac. Glutammico Ac. g-amminobutirrico ATP/UTP/ADP/UDP Adenosina Peptidi PEPTIDI IPOFISARI ATTIVANTI AC Gastrina Colecistochinina-octapeptide (CCK-8) PACAP (pituitary AC-activating peptide) Vasoactive intestinal peptide (VIP) FATTORI DI RILASCIO IPOTALAMICI NEUROKININE CRF; GnRH; TRH Sostanza P GRH Neurokinine A e B Somatostatina Neuropeptidi K, g, Y PIF; MSH-IF PEPTIDI NEUROIPOFISARI Ossitocina ADH OPPIOIDI Met-Encefalina Leu-Encefalina Dinorfine (A e B) b-endorfina emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 1
Neurotrasmettitore-Recettore Definizione: per recettore si intende una molecola che lega in modo specifico, definito e con affinità precisa uno o più mediatori endogeni e che da questo legame subisce una trasformazione conformazionale capace di far scaturire un effetto biologico Recettori di membrana (recettori canale, recettori associati a proteine G, ad attività TKasica o cgmpasica) o intracellulari: differenza di localizzazione e di meccanismo di trasduzione del segnale Neurotrasmettitore-Recettore Agonista: si lega al recettore in modo da generare una risposta biologica di per sé Agonista inverso: si lega al recettore in modo da generare una risposta biologica opposta all effetto aspettato Agonista parziale: genera la risposta attesa, ma effetto più debole Antagonista: legandosi al recettore, è incapace di produrre un effetto di per sé, ma inibisce l effetto di un agonista che agisca con lo stesso recettore Antagonista funzionale: agonista che produce un effetto contrario ad un farmaco pur agendo su un recettore differente Modulazione allosterica emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 2
Neurotrasmettitore-Recettore Neurotrasmettitore-Recettore emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 3
I sistemi di valore Acetilcolina sistema colinergico L'acetilcolina è il mediatore del sistema nervoso parasimpatico e delle sinapsi che si collegano ai gangli del sistema nervoso simpatico e svolge funzioni di neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale. In questa ultima divisione funzionale, l'acetilcolina rappresenta il mediatore di vie nervose implicate nella trasmissione dei segnali motori verso i muscoli scheletrici e nell'attivazione cerebrale. Ruolo fisiologico Neuromodulazione Attenzione Apprendimento Regolazione del sonno Rilevanza Arousal Memoria Coscienza Rapporto segnale/rumore Processamento sensoriale Ruolo patologico Alzheimer Disease Parkinson Disease Lewy s Body Dementia Mood Disorders/Schizophrenia Anxiety Disorders Tourette Syndrome Down Syndrome Rett Syndrome emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 4
Acetilcolina sistema colinergico Recettori muscarinici: Superfamiglia dei recettori accoppiati a proteineg a sette domini transmembrana emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 5
Acetilcolina sistema colinergico Recettori muscarinici - Distribuzione Acetilcolina sistema colinergico Recettore nicotinico Recettore canale pentamerici specifici per i cationi nachr neuronali diversi dai muscolari: 2 alfa e 3 beta Distribuzione: - diffusi negli strati III e IV della corteccia, nel talamo, nel nucleo interpeduncolare e nel collicolo superiore. - studi di ibridizzazione in situ hanno identificato una selettività topografica nella distribuzione delle diverse isoforme delle subunità emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 6
Presynaptic neuron Acetyl CoA + Choline ChAT ACh Acetilcolina farmaci Sintesi Lecitina Re-uptake emicolinio Liberazione 4-aminopiridina (decurarizzazione e SM) Catabolismo edrofonio (miastenia) Neostigmina, fisostigmina, tacrina Recettori nicotinici Synaptic cleft ACh AChE ACh ACh ACh ACh AChE nicotina (voluttario) Succinilcolina e trimetafano (ganglioplegico) Recettori muscarinici Postsynaptic neuron Pilocarpina e carbacolo (miotico, antiglaucoma) Betanecolo e metacolina (vasodilatatore) Atropina e scopolamina (parkinsonismi) Acetilcolinesterasi Neurone presinaptico Acetil CoA + Colina ChAT ACh Acetilcolina H 2 O O (CH 3 ) 3 N + -CH 2 -CH 2 -O-C- CH 3 AChE fisostigmina Vallo sinaptico Neurone postsinaptico ACh AChE ACh ACh ACh ACh AChE Colina (CH 3 ) 3 N + -CH 2 -CH 2 -OH H + O - O C- CH 3 emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 7
Le catecolamine: fight or flight Attività ortosimpatica Inotropo positivo Cronotropo positivo Dromotropo positivo Batmotropo positivo Vasocostrizione distrettuale di cute, rene e mucose Aumento pressione arteriosa Aumento renina-angiotensina Rilascio muscolatura gastrointestinale Rilascio muscolatura bronchiale Aumento metabolismo glucidico e acidi grassi liberi emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 8
Noradrenalina Locus coeruleus (tratto tegmentale centrale, fascicolo longitudinale dorsale, fascio proencefalico mediale) - La noradrenalina è il trasmettitore nervoso principale del nucleo del locus coeruleus, un centro nervoso profondo che integra le informazioni sensoriali in arrivo alla periferia, per distribuirle poi ai centri superiori del cervello e alla neocorteccia. Tale nucleo sembra interessato all'azione delle droghe allucinogene. Sistema tegmentale laterale (nucleo del tratto solitario, motorio dorsale del vago, nucleo tegmentale laterale) Noradrenalina sistema noradrenergico Essa è coinvolta però soprattutto nella regolazione dei livelli di vigilanza e attenzione, ai comportamenti d'emergenza e nella risposta allo stress. A livello del sistema nervoso centrale produce attivazione cerebrale, aumentando l attenzione e la vigilanza, mentre a livello periferico, attraverso le fibre del sistema nervoso simpatico, media gli aggiustamenti funzionali ai comportamenti di lotta e fuga, come l aumento del battito cardiaco, della pressione arteriosa, della mobilitazione degli zuccheri, della dilatazione dei bronchi, dell'induzione del rilascio di andrenalina, ecc. La norandrenalina è implicata nei processi del rinforzo psicologico e nella regolazione del complesso alimentare (amfetamine come anoressizzanti). La norandrenalina regola il rilascio di ACTH, GH, TSH, LHRH La noradrenalina è un importante mediatore nervoso del cervello emozionale emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 9
Sistema dopaminergico mesotalamico Sistema dopaminergico mesolimbico Sistema dopaminergico mesolimbocorticale Sistema dopaminergico nigrostriatale emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 10
Dopamina sistema dopaminergico Dopamina sistema dopaminergico La dopamina è il principale neurotrasmettitore del cervello emozionale. Essa svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei comportamenti adattativi e delle componenti affettive che li accompagnano rinforzandoli. La dopamina è uno dei principali neurotrasmettitori dei nuclei della base che coordinano il comportamento motorio, come la sostanza nera. I sintomi del morbo di Parkinson, quali la rigidità e il tremito, dipendono da deficit nelle funzioni del sistema dopaminergico, cioè dell'insieme dei neuroni contenenti dopamina. emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 11
Dopamina sistema dopaminergico Tale neurotrasmettitore, inoltre, sembra costitutire il messaggero nervoso più importante tra quelli in gioco nei processi emozionali del piacere e della ricompensa, quegli stati psicologici evocati dai comportamenti gratificanti che realizzano finalità adattative come il mangiare, il bere, il riprodursi, l'avere successo nella lotta e nella competizione, lo sfuggire un pericolo, ecc. La trasmissione dopaminergica, così, rappresenta uno dei correlati fisiologici del rinforzo psicologico, il processo che spinge a ripetere i comportamenti risultati utili o comunque piacevoli, ovvero il fenomeno determinante nei processi di apprendimento Una scarsa attività del sistema dopaminergico sembra essere un correlato fisiologico della depressione, mentre, al contrario, una iperattività di tale sistema pare connessa alla sindrome maniacali e schizofreniche emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 12
Tirosina Tirosina idrossilasi DOPA DOPA decarbossilasi Dopaminaα2 SNRI TCA NRI IMAO MAO Gs AC NA NA ß NA ATP camp DAG + + Ca PKA PKC α1 Ca 2+ MAO G PLC IP3 2+ IP2 IP2 Dopamina farmaci Sintesi Metiltirosina - Simpaticomimetici indiretti NASSA NA TCA IP PIP2 I Liberazione Reserpina (antiipertensivo, depressizzante, sintomi extrapiramidali) amfetamine Spegnimento del segnale MAO-A inibitori (antidepressivi - iproniazide) MAO-B inibitori (antiparkinson - selegilina) Inibitori del reuptake Antidepressivi triciclici (imipramina NE) Cocaina (- reuptake neuroni DA mesolimbici) emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 13
Serotonina sistema serotoninergico Il ruolo della serotonina come mediatore nervoso è stato scoperto nel 1957 da Brodie e Shore, dopo che Vittorio Erspamer aveva determinato la sua presenza in alcune cellule nervose. La stazione principale delle vie serotoninergiche è rappresentata dal nucleo del rafe, un centro nervoso situato in profondità nel cervello. La serotonina sembra implicata nella regolazione del sonno e del sogno, nel controllo della temperatura corporea e nella coordinazione delle attività intestinali LSD possiede una struttura chimica affine a quella della serotonina, tanto che alcuni neuroscienziati hanno ipotizzato un coinvolgimento di questo neurotrasmettitore negli stati alterati di coscienza indotti dalle sostante psichedeliche e nella sintomatologia allucinatoria propria della schizofrenia Serotonina sistema serotoninergico Triptofano Autorecettore terminale SSRI SNRI TCA IMAO MAO 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT NASSA Gs AC 5-HT 4 5-HT 2 G PLC ATP camp DAG + + Ca PKA PKC IP3 Ca 2+ 2+ MAO IP2 IP2 IP PIP2 I emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 14
Endorfine- sistema opioide (1) Come gli altri neuropeptidi, le endorfine sono caratterizzate da un largo spettro d'azione e presiedono alla modulazione e al controllo di numerosi programmi integrati fisiologici e comportamentali. Tenendo presente che esse possiedono generalmente un'azione inibitoria sui neuroni con cui stabiliscono un legame a livello recettoriale, si possono caratterizzare le funzioni delle endorfine descrivendo la mappa della loro localizzazione nel cervello. La maggior concentrazione di recettori per le endorfine si riscontra: nella sostanza gelatinosa del midollo spinale, parte in cui le fibre nervose sensitive che conducono gli stimoli dolorifici dalle varie parti del corpo stabiliscono i loro primi contatti a livello encefalico nella sostanza grigia periacqueduttale, una struttura del mesencefalo che ha la funzione di integrare gli stimoli dolorifici in arrivo al cervello Endorfine- sistema opioide (2) nella regione mediana del talamo, la porzione anatomica specializzata nell'elaborazione e nella trasmissione verso le altre parti del cervello degli stimoli sensoriali associati a dolori intensi e profondi; nel nucleo del tratto solitario, una parte del tronco cerebrale che presiede al controllo della respirazione e del riflesso della tosse; nel locus coeruleus, un centro nervoso del tronco cerebrale che rappresenta la stazione di origine delle fibre nervose contenenti norandrenalina; in tutte le strutture del sistema limbico e del cervello emozionale, l'organizzazione funzionale responsabile della risposta fisiologica, comportamentale e del vissuto psichico delle emozioni. Le endorfine e i neurotrasmettitori del secondo tipo sono i mediatori chimici del cervello più interessati all'azione delle droghe e alle alterazioni biochimiche che si instaurano nel cervello dei soggetti tssicodipendenti. Ciò anche perchè tali neurotrasmettitori sono alla base delle funzioni di una complessa e importante struttura di vie e centri nervosi, il cosiddetto sistema di ricompensa cerebrale. emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 15
Modulazione esogena farmacologica Profilo clinico della depressione La definizione dei limiti tra normalità e patologia di una condizione depressiva: intervento terapeutico-inquadramento clinico Depressione: sintomo, sindrome, particolare modello di malattia Costellazione di sintomi che investono l area: emotivo-affettiva (sentimenti di colpa, inadeguatezza e/o rovina) neurovegetativa (alterazione del ritmo sonno-veglia, dell alimentazione, del peso corporeo) psicomotoria (rallentamento/agitazione, senso di vuoto mentale, difficoltà nell espressione verbale e alterazione della mimica) cognitiva (alterazione dell attenzione, della capacità di attenzione e della memoria). Il quadro psicopatologico che nell insieme si profila è caratterizzato da una globale perdita che si manifesta in ogni ambito della vita del soggetto, ed è osservabile oggettivamente. emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 16
Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici Noradrenalina Serotonina Ansia Irritabilità Impulsività Ideazione suicidaria Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito Motivazione Funzioni sessuali Energia Aggressività Attenzione Attività psicomotoria Euforia Dopamina Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 17
Neurobiologia della depressione La depressione è una malattia eterogenea derivante da una disfunzione di diversi sistemi neurotrasmettitoriali o metabolici in presenza di concomitanti eventi psicosociali. La maggior parte delle teorie biologiche sulla depressione si focalizza su anomalie in uno o più sistemi neurochimici cerebrali. Sono state condotte considerevoli ricerche al fine di chiarire i ruoli dei vari neurotrasmettitori del SNC, tra cui la noradrenalina (NA), la serotonina (5HT) e la dopamina (DA). Ciascuno di questi neurotrasmettitori è stato localizzato nei tratti e nei nuclei cerebrali coinvolti nella regolazione del sonno, della ricompensa, dell appetito e dell espressione delle emozioni. Nonostante questi modelli abbiano guidato la ricerca negli ultimi trent anni, non hanno tuttavia ancora permesso di arrivare a definire chiaramente il meccanismo d azione degli antidepressivi e la patofisiologia della depressione. Anche gli studi più recenti non sono riusciti ad identificare un azione comune del trattamento antidepressivo sui livelli delle monoamine o sui loro recettori. Neurobiologia della depressione emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 18
Ipotesi monoaminergica Ipotesi recettoriale Ipotesi della downregulation recettoriale I farmaci antidepressivi: gli IMAO e i TCA In base al meccanismo d'azione è possibile individuare diverse classi di farmaci antidepressivi: inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) antidepressivi triciclici (TCA), detti anche tipici o della prima generazione, antidepressivi non triciclici, detti anche atipici o della seconda generazione I farmaci antidepressivi di maggior impiego clinico inducono un aumento nella disponibilità sinaptica di NA e/o 5-HT sia bloccandone la ricaptazione neuronale, sia riducendo il catabolismo attraverso l'inibizione delle MAO, sia rimuovendo il tono inibitorio sul rilascio o sull'attività neuronale. emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 19
I farmaci antidepressivi: i TCA Agli inizi degli anni 60 veniva introdotta in terapia un altra classe di farmaci, quella degli antidepressivi triciclici (struttura contenente tre anelli). Il meccanismo d azione con cui agiscono acutamente i triciclici consiste: blocco della ricaptazione neuronale delle amine biogene NA, 5-HT e DA Blocco dei recettori istaminergici H1, i recettori colinergici muscarinici e i recettori α1-adrenergici - effetti collaterali: problemi alla vista, secchezza delle fauci, stipsi e ritenzione urinaria / sedazione ed aumento di peso / ipotensione ortostatica; inoltre ad alte dosi i TCA sono cardiotossici e talvolta letali in sovradosaggio. La frequenza e gli effetti collaterali degli antidepressivi della prima generazione, con la conseguente scarsa compliance del paziente, ha portato allo sviluppo di antidepressivi detti di seconda generazione. Antidepressivi triciclici Vertigine Ipotensione ortostatica Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi, deliri Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione H1 NRI EFFETTO ANTIDEPRESSIVO (modulatori allosterici negativi) α-1 TCA SRI M1 Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva,, (mioclono( mioclono, epilessia) viraggio maniacale emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 20
I farmaci antidepressivi: gli SSRI ultimi 20 anni: in terapia numerosi farmaci, strutturalmente e biochimicamente > centralità del sistema serotoninergico A circa 20 anni di distanza dall introduzione dei TCA e dallo sviluppo dei loro derivati è stato introdotto un nuovo gruppo di antidepressivi, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), con la stessa efficacia dei TCA, ma con minori effetti secondari e collaterali Queste molecole sono sprovviste dell attività bloccante sui recettori colinergici, istaminergici H-1 e α1-adrenergici e quindi non presentano gli effetti collaterali dei TCA dovuti alla loro affinità per questi recettori. Gli effetti collaterali caratteristici di questa classe di farmaci consistono nei disturbi della sfera gastrointestinale (nausea, vomito, gastralgia) e in disfunzioni sessuali (riduzione della libido, impotenza, anorgasmia) e sono la conseguenza dell aumentata attività serotoninergica a livello dei recettori 5HT2 e 5HT3. I farmaci antidepressivi: gli SSRI diversa potenza e selettività - differenze nel profilo farmacodinamico e farmacocinetico Il citalopram è il più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri trasportatori, possiede una debole affinità per i recettori H-1, non inibisce CYP 450 e non dà luogo a pericolose interazioni con altri farmaci La sertralina blocca anche il trasportatore della DA e questo effetto spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a livello cognitivo soprattutto nei pazienti anziani, ma potrebbe portare ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni d ansia La paroxetina inibisce anche l uptake della NA, inibisce la nitrossido sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere la molecola con maggiore azione anticolinergica soprattutto per un azione a livello dei recettori muscarinici M3 La fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450 La fluoxetina inibisce anche l uptake della NA e questo effetto associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c rende conto dell azione attivante, contestualmente ad una riduzione nell assunzione del cibo e ad una riduzione della fame soggettiva, con conseguente perdita di peso emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 21
Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI DRI H-1 citalopram SRI CYP2D6 M-ACh sigma sertralina SRI CYP2D6 NRI fluoxetina 5HT 2 CYP3A4 CYP3A4 SRI NRI paroxetina NOS SRI CYP1A2 sigma fluvoxamina CYP3A4 CYP3A4 SRI I farmaci antidepressivi: SNRI, NRI, NaSSA Agli SSRI, più recentemente, si sono aggiunti farmaci caratterizzati da un meccanismo d'azione molteplice in grado di influenzare più di un sistema neurotrasmettitoriale: la venlafaxina, inibitore della ricaptazione della 5-HT e della NA (SNRI) la mirtazapina, antagonista selettivo degli auto- e eterorecettori alfa-2 noradrenergici presinaptici e di alcuni recettori serotonergici (NaSSA); il nefazodone, inibitore della ricaptazione della 5-HT e antagonista di alcuni sottotipi di recettori serotonergici e la reboxetina, inibitore selettivo della ricaptazione della NA. Attualmente sono pertanto disponibili diversi farmaci antidepressivi che permettono un trattamento adeguato dei disturbi dell'umore; occorre però ricordare che alcune categorie di antidepressivi comportano scarsa maneggevolezza, se non reali pericoli, nei pazienti anziani: la cardiotossicità dei triciclici ne controindica l'impiego nella patologia cerebrovascolare emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 22
Ruolo dei recettori 5HT1A nella trasmissione serotoninergica Nuclei del raphe Aree di proiezione 5HT 5HT1A 5HT1A 5HT SSRI - 5HT1B/D MAO Ca 2+ 5HT * CaMKII 5HT 5HT 5HT-2 5HT1A 5HT4 G PLC G AC AC + G 1P 3 + DAG Ca 2+ camp PKC Fosfoproteine PKA Funzioni Risposte cellulari cellulari I farmaci ansiolitici: il GABA e le benzodiazepine emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 23
Eziopatogenesi del disturbo schizofrenico: the two hit model Susceptibility genes Social adversity CNS development Reduced plasticity Increased vulnerability Early cerebral hazard Drug abuse Schizophrenia: le cinque dimensioni dei sintomi della schizofrenia sintomi positivi sintomi negativi ansia/ depressio ne aggressivi tà disturbi cognitivi Adapted from: Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000 emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 24
Antipsicotici TIPICI HALO HPN D2 LPN M1 H1 CPM α1 D2 Antipsicotici ATIPICI 5HT 2A RISP α1 5HT 2A M1 H1 CLOZ OLAZ α1 SDA D2 MARTA D2 emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it 25