APOPTOSI

NECROSI: PROCESSO PASSIVO APOPTOSI: PROCESSO ATTIVO

HORWITZ E SULSTAN NOBEL 2002 CED = Caenorhabditis Elegans Death genes

CASPASI = Cistein-proteasi caratterizzate da un residuo Cys, necessario per la catalisi. I substarti vengono tagliati a Livello di residui Asp! CASPASI ATTIVA E UN TETRAMERO! DUE GRANDI GRUPPI DI CASP: -RISPOSTA APOPTOTICA -RISPOSTA INFIAMMATORIA

ATTUALMENTE IDENTIFICATIO CA. 300 SUBSTRATI DELLE CASPASI. TRA QUESTI: -PROTEINE DEL CITOSCHELETRO; -PROTEINE REGOLATIVE (Es.: β-catenina); -INIBITORI DELLE DNasi (ICAD); -PROTEINE CHE CONTROLLANO LA TRADUZIONE; -ALCUNI TFs; -ALCUNE CHINASI.

DUE PRINCIPALI VIE: -VIA INTRINSECA -VIA ESTRINSECA Nota: ENTRAMBE LE VIE SONO COLLEGATE TRA LORO IN TERMINI DI EFFETTORI FINALI!

VIA ESTRINSECA (Famiglia di recettori TNF-R) -DOMINIO EXTRACELLULARE; -DOMINIO TRANSMEMBRANA; -DOMINIO CITOPLASMATICO (DI MORTE). Nota: RECETTORE Fas ESPRESSO SULLA SUPERFICIE DI TUTTE LE CELLULE. IL SUO LIGANDO FasL PRODOTTO SOLO DA SPECIFICI CITOTIPI. FasL E UN OMOTRIMERO CHE, UNA VOLTA CHE INTERAGISCE CON FasR, NE DETERMINA L AGGREGAZIONE.

A SEGUITO DEL LEGAME DI FasL A FasR, FADD (Fas Associated Death Domain) INTERAGISCE CON IL DOMINIO DI MORTE (DD) DI FasR (INTERAZIONE OMOTIPICA). A SUA VOLTA FADD (TRAMITE IL SUO DOMINIO DED) INTERAGISCE CON LA CASPASI 8 (CASPASI REGOLATIVA). LE CASPASI REGOLATIVE A LORO VOLTA ATTIVANO LE CASPASI ATTIVATRICI!

ALCUNE MALATTIE AUTOIMMUNI (ES: ALPS AUTOIMMUNE LYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME) SONO DOVUTE A MUTAZIONI A CARICO DEI GENI CHE CODIFICANO PER FasR O FasL

VIA INTRINSECA (O MITOCONDRIALE) NEL CASO DELLA VIA INTRINSECA LA CASPASI REGOLATIVA E LA CASP 9 (NON LA 8). CASP 9 E CARATTERIZZATO DA UN DOMINIO CARD (Caspase Activation and Recruitment Domain) CHE INTERAGISCE CON UN DOMINIO OMOLOGO PRESENTE NELLA PROTEINA Apaf-1 (Apoptotic Protease Activating Factor 1). L EVENTO CHE INNESCA LA FORMAZIONE DELL APOPTOSOMA E IL RILASCIO DEL CytC DA PARTE DELLO SPAZIO INTERMEMBRANA DEL MITOCONDRIO!

3 DOMINI IN PROTEINA APAF: 1) DOMINIO WD (RICCO IN Trp(W) E Asp (D)) PERMETTE INTERAZIONE CON Cyt C; 2) DOMINIO ATPasico; 3) DOMINIO CARD PERMETTE INTERAZIONE CON CASP 9 APOPTOSOMA FORMATO DA 7 DIMETI DI CASP 9 CHE INTERAGISCONO CON 7 MONOMERI DI APAF1. CASP 9 ATTIVA ALTRE PROCASPASI ATTIVATRICI (COME CASP 3 E CASP 7)

BCL-2 RISIEDE SULLA MEMBRANA ESTERNA DEL MITOCONDRIO! TUTTI E 4 I DOMINI BH (Es.: BCL2) DOMINI BH 1,2,3 (Es.: BAX E BAK) DOMINIO BH3 ONLY (Es.: NOXA, BID, BAD)

BCL2 SI OPPONE ALLA FUORIUSCITA DEL CytC DAL MITOCONDRIO; BAX E BAK FAVORISCONO LA FUORIUSCITA DI CytC DAL MITOCONDRIO; LE PROTEINE BH3-ONLY TENDONO A LEGARE E BLOCCARE L ATTIVITA DI PROTEINE ANTI-APO APO (COME BCL2)

REGOLAZIONE DELL APOPTOSI MEDIANTE INTERAZIONE DELLE DIVERSE PROTEINE BH A SEGUITO DI STIMOLI ESTERNI 1) INTERAZIONE BCL2/BAD BAD FOSFORILATO DA AKT (ATTIVATO DA FATTORI DI CREASCITA = SOPRAVVIVENZA) BAD QUANDO E DEFOSFORILATO INTERAGISCE CON BCL2 BLOC= CANDOLO!

2. INTERAZIONE BCL2/NOXA (BH3 ONLY PROTEIN) P53 ATTIVA LA TRASCRIZIONE DI NOXA NOXA BLOCCA BCL2 FUORIUSCITA DEL CytC DAL MITOCONDRIO!

3. INTERAZIONE BCL2/BID (BH3 ONLY PROTEIN) A SEGUITO DELL ATTIVAZIONE DI RECETTORI DI MORTE (VIA ESTRINSECA) BID SI LEGA ALLA MEMBRANA ESTERNA DEL MITOCONDRIO INIBENDO BCL2 A SEGUITO DI TAGLIO PROTEOLITICO MEDIATO DA CASP8! (CLASSICO ESEMPIO DI INTEGRAZIONE DI APOPTOSI MEDIATA DA VIA ESTRINSECA E VIA INTRINSECA)

LE PROTEINE IAP LEGANO LE CASPASI OCCUPANDO I LORO SITI CATALITICI ED IMPEDENDO LORO DI INTERAGIRE CON I SUBSTRATI! IN PARTICOLARE LE IAP INIBISCONO LE CASPASI ATTIVATE DA VIA INTRINSECA! UNA PROTEINA (SMAC) QUANDO SI ACCUMULA IN SEGUITO AD ATTIVAZIONE VIA INTRINSECA BLOCCA LE IAP