TRASDUZIONE DEL SEGNALE CELLULARE
RECETTORI I recettori ormonali sono proteine (spesso glicoproteine) capaci di riconoscere e legare l ormone L interazione tra ormone e recettore è estremamente specifica L affinità di un recettore per il corrispondente ormone è molto elevata (10 9-10-11 M)
L interazione tra le molecole segnale ed i loro recettori impone cambiamenti conformazionali ai recettori che subiscono transizioni allosteriche. L interazione molecola segnale-recettore scatena una cascata di segnali intracellulari. Segnali intracellulari
Molecola segnale recettore Cambiamento allosterico Attivazione della segnalazione (ad esempio fosforilazione) Risposte intracellulari (messaggeri secondari) 1) Modificazione del metabolismo 2) Attivazione della trascrizione genica
Risposta cellulare Necessità di: 1- Stimolo 2- Recettori che fanno da sensori di diversi tipi di stimoli 3- Regolatori della risposta Regolano l espressione di geni diversi a seconda del tipo cellulare; Lo stesso stimolo può avere effetti differenti.
Ligando Molecola segnale Si lega non covalentemente al recettore con un alto grado di specificità Il legame ed il rilascio tra recettore e ligando è relativamente rapido I ligandi inducono un cambio conformazionale nella struttura del recettore Il complesso ormone-recettore è un recettore attivato che può iniziare una risposta cellulare
Recettori cellulari di superficie 1. Recettori collegati ad enzimi Si trovano in tutti gli organismi viventi Il dominio extracellulare lega il segnale Il segnale rende il dominio intracellulare funzionalmente catalitico Moltissimi sono proteine chinasi Segnalazione per fosforilazione
2. Recettori collegati a proteine G (GPCR) Comuni negli eucarioti La proteina contiene 7 segmenti transmembrana Il recettore attivato si lega ad una proteina G Rilascia GDP e lega invece GTP Segnalazione tramite proteina che lega il GTP
3. Canali ionici regolati da ligando Cellule vegetali ed animali Il legame con il ligando causa l apertura dei canali ionici ed il flusso degli ioni attraverso la membrana Negli animali segnali tra cellule nervose e muscolari, tra 2 cellule nervose, assunzione di Ca2+
Recettori intracellulari Moltissimi recettori sono sulla membrana cellulare ma alcuni sono all interno della cellula Esempio dell estrogeno: Passa attraverso la membrana e si lega al recettore e va nel nucleo Il dimero dei complessi estrogeno-recettore si lega al DNA per attivare la trascrizione di geni specifici Fattori di trascrizione regolano la trascrizione di geni specifici
Proteine segnalatrici intracellulari o Secondi messaggeri I segnali che si legano alla superficie cellulare sono primi messaggeri Molte vie di trasduzione del segnale generano secondi messaggeri Esempi camp Ca2+ Diacilglicerolo e inositolo trifosfato
Recettori A proteina G
Trasduzione del Signale via camp Adenosina monofosfato ciclica Il segnale che si lega a GPCR attiva la proteina G che lega GTP e si dissocia Una delle subunità si lega all adenilato ciclasi stimolando la sintesi di camp Un effetto di camp è attivare la protein kinasi A (PKA) Le subunità catalitiche di PKA attivate fosforilano proteine cellulari specifiche Quando le molecole segnale non sono più prodotte gli effetti di PKA sono revertiti
camp ha 2 vantaggi: 1. Amplificazione del segnale il legame di un segnale ad un singolo recettore può causare la sintesi di molti camp che attivano PKA, ciascuna PKA può fosforilare molte proteine 2. Velocità in un esperimento in 20 secondi dall aggiunta del segnale è stata prodotta una quantità notevole di camp
La trasduzione del segnale in cui è coinvolta l adenilato ciclasi comprende diverse tappe di amplificazione del messaggio ormonale iniziale
L AMP ciclico agisce da secondo messaggero per molte molecole regolatrici
Trasduzione del segnale via Ca2+ Le cellule mantengono un gradiente di Ca2+ molto ampio 2 tipi di pompe per il calcio Quando i canali del calcio si aprono, l entrata del Ca2+ agisce da secondo messaggero Piante - fototropismo, apertura e chiusura degli stomi, gravitropismo Animali - trasmissione nervosa, contrazione muscolare, secrezione di enzimi digestivi
Trasduzione del segnale via diacilglicerolo e inositolo trifosfato Secondo modo per una proteina G attivata di influenzare una via di trasduzione del segnale Una subunità può attivare la fosfolipasi C Diacilglicerolo e inositolo trifosfato sono prodotti dai fosfolipidi di membrana I canali del Ca2+ nel RE si aprono Vari effetti del Ca2+ sul comportamento cellulare
L ossido nitrico (NO) È prodotto nell endotelio in seguito a stimolazione di recettori associati a proteine G sulle cellule endoteliali diffonde verso muscolo rilassamento della muscolatura liscia dei vasi sanguigni NO: molecola rilasciata dai neuroni del pene induce vasodilatazione erezione. Sildenafil (VIAGRA) : inibitore della fosfodiesterasi di GMP ciclico (cgmp) che così rimane ad concentraz. per più tempo.
Una volta fosforilati i recettori richiamano sui domini citoplasmatici varie proteine (SH2) che innescano la trasduzione intracellulare del segnale
Ras si attiva legando GTP e regola via segnalazione che controlla proliferazione e differenziamento cellulare
Ras innesca a cascata l attivazione di varie kinasi MAP fosforilazione di fattori trascrizionali e proteine che modulano espressione genica
Le varie vie di segnalazione, iniziate da diversi recettori, possono convergere e dialogare tra loro