LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE PRIMITIVO SPLENICO

LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE PRIMITIVO SPLENICO

CLINICA 2% dei linfomi NH. Età > 60 aa Splenomegalia di grado variabile (ln ilari freq. +) Non interessamento di ln periferici (sec. WHO) Linfocitosi (quadro leucemico precoce) >60% Anemia e trombocitopenia 95-100% dei casi stadio IV (BOM +) Thieblemont et al, The Lancet Oncology, 2003 Mollejo et al, Hematological Oncology, 2005

CLINICA anemia emolitica autoimmune (10-15%) piastrinopenia immune + rara, così come disordini coagulativi acquisiti, test di Coombs+ componente monoclonale sierica variabile, fino al 46% dei casi malattia disseminata (evento tardivo, associato ad aggressività clinica).

Mediana di sopravvivenza: 9.1 10.5 anni (indolente). Fattori prognostici Sopravvivenza < : Progressione: componente M elevata beta-2-microglobulina, GB>20.000/microL linfociti > 9000/microL età avanzata > con evento immune e/o M Thieblemont et al, The Lancet Oncology, 2003. Parry Jones et al. Br J Haematol 2003. Mollejo et al, Hematological Oncology, 2005

Terapia conservativa (osservazione in pz asintomatici con fattori prognostici favorevoli) splenectomia trattamento di scelta in presenza di sintomi e/o citopenia (migliore e rapida ripresa ematologica) 70% residuo midollare e/o sp dopo l asportazione della milza ± Chemioterapia nei casi di progressione postsplenectomia o nei casi in cui sia controindicato l intervento chirurgico

P% di sopravvivenza in mesi dopo la splenectomia

Crescita Macro: milza con diffusa micronodulia *Pattern micronodulare, a carico della polpa bianca *Citologia bifasica: i follicoli sono circondati o più spesso sostituiti da una proliferazione linfoide con core centrale di piccoli linfociti e una rima periferica di cellule chiare di media taglia di tipo marginale cui sono frammisti pochi blasti. Interessamento della polpa rossa di grado variabile. Rari casi infiltrazione diffusa della pr

MORFOLOGIA citologia: possibili linfociti villosi circolanti SLVL se >20% istologia: cellule di taglia piccola/media con ampia rima citoplasmatica e nucleo ovalare o reniforme; possibili blasti, anche se meno numerosi che nel LZMN; piccole cellule a diferenziazione plasmocitoide, plasmacellule

La WHO 2008 espande la classificazione ed include alcuni casi che mancano del core centrale di piccoli linfociti, hanno un pattern monofasico e risultano costituiti da cellule chiare di media taglia di tipo marginale. Sono più frequentemente associati a linfoadenoptie ed hanno un fenotipo atipico (IgD-, CD43+) A-B Pattern bifasico C-D Pattern monofasico Traverse-Glehen A, Curr Opin Oncol, 2011, 23:441-448 Dufresne SD, Hum Pathol.2010,41(4):540-551

Frequente delezione 7q Perdita della +3 Acquisizione di altre anomalie (traslocazioni delle bande 7p22-q22 e 19p13) Trasformazione del LMs Camacho et al. Am J Surg Pathol 2001, 25:12682 Martinez-Climent JA leuk lymph 2003 Occorre nel 13% (<LF 25-60%, <LCM 11-39%) > Linfonodi: linfoma B a grandi cellule diffuso Aumento della frazione di crescita Associata a inattivazione di P53

Fenotipo CD20 +, CD79a + IgM/G + (s/c) monotypic IgD +* CD5 -/+** ciclina D1 - IRTA1-+ CD43 - CD10 - bcl6 - annessinabcl-2 +/- debole CD23 - CD11c + CD68/DBA44 variabile CD35 + IRF4/BSAP variabile *Van Huyen JP, Am J Surg Pathol. 2000: 40%+, 40% -, 20% -+ **Miyawaki et al. Intern Med 1993, 32:472

CD79a CD79a DBA.44 IgM IgD

CD5 Ki-67 CD21 IRF4 BSAP

Midollo: infiltrazione nodulare, interstiziale intrasinusale

Crescita osteomidollare nei LM Kent et al. Am J Clin Pathol 2002, Audouin et al. Br J Haematol. 2003 entità di infiltrazione: > LMs presenza di centri germinativi: > LMs diffusione intrasinusale LMs comune e predominante (ma non sempre presente!!) LMe più rara/meno abbondante Costes et al. Br J Haematol 2002, 119:916 80% dei casi con diffusione intrasinusale in soggetti con linfocitosi e splenomegalia nel 50% dei casi istologia muta dopo iic: LMs, LGL, T epatosplenico

LMs e differenziazione plasmacellulare Comune nelle varianti extranodali/nodali Meno comune nella forma splenica Van Huyen JP, Am J Surg Pathol. 2000 gruppo A con, gruppo B senza no differenze tra i due gruppi (solo > prevalenza in A di casi con M e/o autoimmunità)

Crescita marginale nella milza diagnostica differenziale LF e LCM > IC e LLC-B 1) Citologia delle cellule neoplastiche bifasica vs monomorfa (LCM) vs mista (LF, LLCB) non eccessiva differenziazione plasmacellulare (vs IC) 2) Immunoistochimica Casi problematici quelli con CD5+ e/o Bcl1+

Genotipo NON VI SONO ALTERAZIONI SPECIFICHE t(14;18), t(11;18) assente +3 ricorrente (17%) ma non specifica delezione 10 (q22q24) delezione 7q 45% dei casi e associata alle varianti aggressive t(11;14)(p11;q32) associata alle varianti aggressive ai rari casi CD5+

PRESUPPOSTO: Dato che sono cellule IgM+/IgD+ potrebbero derivare dalle cellule naive B vergini pre-cg (non mutate) IN REALTA ESISTE ETEROGENITA IgVh non mutati (50%) da cellule B vergini ; frequente del7q, < sopravvivenza IgVh mutati (50%) da cellule B con memoria uso preferenziale di VH1 e VH4 uso ripetitivo di V1-2 e V4-34 Algara et al Blood 2002, 99:1299 Bahler et al. Am J Pathol 2002, 161:81

COLLOCAZIONE ISTOGENETICA Mum1 vw /Pax-5? Cellule a memoria LCM Cellule B vergini Pax-5 + LZMS? CD5 + /D1 + UNMUTATED ZM CG Bcl-6 Mutazioni somatiche Pax-5 w/m LF DZ mum1 -/+ selection Pax-5 vw LZ Pax-5 -/vw ZM IC PEM LZMS Plasmacellule Mum1 + /Pax-5 - Apoptosi

Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable Comprende due entità provvisorie che si differenziano per crescita e/o morfologia e/o fenotipo e/o genotipo dal SMZL classico e dalla HCL classica La relazione tra questi due tipi di tumore e gli altri linfomi primitivi splenici rimane da definire, i criteri diagnostici e la terminologia non sono definiti Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma Hairy cell leukaemia variant This is an indolent but incurable disease, with good responses after splenectomy.

Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable CLINICA <1% dei linfomi NH. Età > 40 aa Splenomegalia generalmente massiva Non interessamento di ln periferici (sec. WHO) Linfocitosi (quadro leucemico precoce) >60% Leucopenia e trombocitopenia 95-100% dei casi stadio IV (milza, bom, SP) Infiltrazione cutanea in una piccola % di pazienti

Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable infiltrato diffuso (=HCL; #SMZ) nella polpa rossa (=HCL; #SMZ)

Diffusione intrasinusoidale con aspetto pseudoseni (# SMZL; = HCL)

SANGUE PERIFERICO citologia > villosa (moderata linfocitosi e pancitopenia) malattia indolente ma incurabile, con buona risposta alla splenectomia

CD20+ DBA44 variabile IgG+ / IgD- AnnexinA1-, CD25-, CD123-, Bcl1- (qualche caso IgD+ o IgM+IgG±) CD11c- (SDRPL)/CD11c+ (HCLv)

LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE NODALE

Linfoma Marginale Nodale (Nathwani et al. semin.hematol 1999, 36:128) Classificazione REAL/WHO ex-linfoma B monocitoide Definizione : Linfoma con le caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche e genetiche dei LZMS e LZME senza interessamento splenico e/o extranodale alla presentazione + aggressivo dei LZME esordio in stadi più avanzati(> 60% III-IV stadio) assimilabile agli altri linfomi B indolenti, nodali (non- MALT)

Clinica Incidenza: Età Presentazione: 1-2% dei linfomi media 50-60 aa nodale, disseminata (evento tardivo; maggiore aggressività), midollo + = 11%. Tempo libero da progressione: 1 anno. Mediana di sopravvivenza: 9,1 anni (indolente) OS e FFS a 5 anni < (resta peggiore anche con IPI 0-3

NMZL classification criteria Growth patterns: Nodular Peri-/para-follicular/perisinusoidal Diffuse

MORFOLOGIA Architettura: perifollicolare, perisinusoidale nodulare diffuso

ILSG Workshop: Bologna 806-06

ILSH Workshop: Case PG 798-06 Perisinusoidal/Perifollicular Pattern

ILSG Workshop: Case PG 798-06 RESIDUAL GERMINAL CENTER

NMZL classification criteria Cell types: Splenic-type Monocytoid MALT/Cc-like type Lymphoplasmacytic Mixed

Splenic-type

Splenic-type

ILSG WORKSHOP: Case PG 798-06 Monocytoid B-cell appearance

MALT/Monocytoid-type

MALT/Cc-type

LPL-type

Mixed

Fenotipo CD20 +, CD79a +, IgM/G + (s/c) monotypic IgD -/+ bcl-2 +/- weak CD23 - CD11c + CD35 + CD43 -/+ CD10 - /bcl-6 - CD5 - /ciclina D1 - CD68/DBA44 rare IRF4/BSAP variable CD30 variable IRTA-1/MUM-2 +/-

NODAL MZL: WORKSHOP ILSG-2006* CASES (N=) IRTA1** NODAL MZL 39 35/39 (89.7%) Nodular 8 4/8 (50%) Perisinusoidal / Perifollicular 24 24/24 (100%) Diffuse 7 7/7 (100%) DLCL-B# 6 6/6 (100%) * Based on morphology and immunophenotype (EJ, SP, BF). ** IRTA1+ cells ranged between 25-100%. # Marginal zone-related DLCL-B.

ILSG Workshop: Case PG 798-06 IRTA1 Staining

ILSH WORKSHOP: Case Oxford 1498-06 IRTA1 Staining

ILSG Workshop: Case 1504-06 (Vancouver) Colonized Follicle: CD21 Staining

ILSG Workshop: Case 1504-06 (Vancouver) Colonized Follicle: CD10 Staining

ILSG Workshop: Case 1504-06 (Vancouver) Colonized Follicle: BCL6+ cells outnumber CD10+ cells

ILSG Workshop: Case Bologna 331-05 BCL2 Staining

ILSG Workshop: Case Bologna 331-05 Monoclonal Lambda

trasformazione

Trattamento (dilemma): si basa sullo stadio clinico, l aggressivita e l eta Osservazione per forme molto indolenti Chemio (singolo farmaco o CHOP) Polichemio nodale con componente a grandi cellule disseminato

Br J Haematol. 2011 Nov;155(3):362-5. Genomic analysis of non-splenic marginal zone lymphomas (MZL) indicates similarities between nodal and extranodal MZL and supports their derivation from memory B-cells. Novak U, Basso K, Pasqualucci L, Dalla-Favera R, Bhagat G.

Arcaini L et al. Cancer 2004; 100:107. Splenic and nodal marginal zone lymphomas are indolent disorders at high hepatitis C virus seroprevalence with distinct presenting features, but similar morphologic and phenotypic profiles. Hepatitis C virus (HCV) serology is positive in 35% of patients. Pitini V et al. Br J Haematol 2004; 124:252. Systematic screening for HCV infection should be performed in patients with splenic marginal zone lymphoma. Pileri SA et al. Ann Oncol 2004; 15:12. In mutated cases, the repetitive usage of V1-2, V1-69, and V3-34 has been detected with special reference to HCV + patients.

Treatment with interferon alone or in association with ribavirin produces lymphoma regression in about 70% of cases. Kelaidi C et al. Leukemia 2004; 18:1572. Vallisa D et al. J Clin Oncol 2005; 23:468. Saadoun D et al. Blood 2005; 105:74. Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:653.

WHO CLASSIFICATION 2008 SPECIFIC ENTITIES Pediatric marginal zone B-cell lymphomas

Marginal Zone B-Cell Lymphoma in Children and Young Adults -NMZL(67%) -localized disease: head and neck lymph nodes (90% stage I) -excellent prognosis, low rate of recurrence -median 16 years; M/F: 20:1 -B-cell proliferation with monoclonality(94%) -PTGC-like changes

Atypical marginal zone hyperplasia of mucosaassociated lymphoid tissue: a reactive condition of childhood showing immunoglobulin lambda light-chain restriction Attygalle AD et al Blood 104:3343-3348, 2004-6 cases (4 tonsils, 2 appendixes) -florid MZ hyperplasia with intraepithelial B cells with histology and immunophenotype of EMZL but policlonal by molecular analysis -patients well and alive without therapy (follow up 35.3 months)