ematologia in Medicina Generale La Leucemia Linfatica Cronica
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- Camilla Salvatori
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1 Società Italiana di Medicina Generale Sezione di Lunigiana Massa - Carrara ematologia in Medicina Generale La Leucemia Linfatica Cronica Giuseppe Galli - SIMG Lunigiana
2 LLC: di cosa parliamo? Emopatia cronica in cui si ha l'accumulo di piccoli linfociti B di aspetto maturo e di origine monoclonale dal fenotipo caratteristico
3 LLC: incidenza in base all et età < >70
4 Biologia Difetto di apoptosi Grande prevalenza di fenomeni autoimmuni Deficit immunitario severo
5 Apoptosi In vivo inibizione importante dell'apoptosi (inibizione assente in vitro) Geni e citochine interessati nell'apoptosi: Inibitori: BCL BCL-2 Situato sul cromosoma 18 (Nel linfoma follicolare la traslocazione tipica della malattia 14-18, 18, causa il contatto del gene BCL-2 con il gene delle catene pesanti delle Ig che provoca la iper espressione di BCL-2 Nella LLC esiste una iper espressione di BCL-2 senza traslocazione IL4, IL13, interferone γ Survivina Induttori Fas (CD95) Ipo espresso nella LLC
6 Citogenetica Delezione 13q14 Buona prognosi nelle forme inveterate, viceversa maggior evolutività nelle forme precoci Delezione 11q22-23 Forme tumorali a prognosi infausta. Il gene ATM è localizzato su questo braccio del cromosoma Trisomia 12 Forme morfologicamente atipiche ed aggressive di LLC con espressione non mutata dei geni delle Ig (LLC a linfociti nativi) Delezione 6q Mutazione o delezione del p53 sul cromosoma 17 Forme gravi, con evoluzione in S. di Richter e resistenza ai trattamenti antiblastici
7 Classificazioni Rai (1975) Stadio 0 Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV Criteri % Sopravvivenza dell mediana e LLC Linfocitosi > 5000/mmc 31 > 10 anni Linfocitosi + adenopatie 35 9 Linfocitosi epatomegalia o splenomegalia Linfocitosi + Hb<11g/dl 6 2 Linfocitosi piastrine< /mmc
8 Binet (1981) Criteri % Sopravvivenza delle mediana LLC Stadio A Linfocitosi + 63 >10 anni Hb>10g/dl+Piastrine> / mmc <tre aree linfatiche interessate Stadio A' Linfocitosi /mmc + 49 >10 anni Hb>12g/dl Stadio A'' Linfocitosi > /mmc e o 14 7 Hb < 12 g/dl Stadio B Come sopra ma con almeno 30 5 l'interessamento di tre aree linfatiche Stadio C Linfocitosi + Hb<10g/dl 7 5 oppure piastrine < /mmc Aree linfoidi: cervicali, ascellari, inguinali, milza, fegato.
9 Prognosi Età Stadio Midollo Morfologia LDT Basso Rischio Giovane? A, 0, 1 Infiltrato focale Tipica > 12 mesi Alto rischio Anziano? B, 2, 3, 4 Infiltrato diffuso Atipica < 12 mesi
10 Prognosi: parametri biologici T di raddoppiamento della linfocitosi < > Prolinfociti (10 55%) Tipo di infiltrato midollare LDH β2 2 microglobulina CD23 solubile CD38 Cariotipo 12 mesi
11 Markers di proliferazione P-27 Ciclina D1 STK (timidina kinasi sierica) CD 44 solubile SVEGF (Soluble endotelium growth factor) Bcl 2
12 Prognosi: Stadiazione di Mandelli Linfociti del sangue periferico > /mmc Hb < 11 g/dl numero delle sedi linfatiche ingrandite (> 2 cm diametro) milza > 3 cm dall'arcata costale Stadio 1 nessuna di queste caratteristiche Stadio 2 una di queste caratteristiche Stadio 3 due di queste caratteristiche Stadio 4 tre di queste caratteristiche
13 Prognosi: Stadiazione di Lee LDH > 325 U/L acido urico > 7 mg/dl fosfatasi alcalina aumentata età > 60 anni linfoadenopatia palpabile Stadio 1 (basso rischio) LDH < 325 e non più di uno degli altri sintomi Stadio 2 (rischio intermedio) LDH < 325 e non più di 3 degli altri sintomi LDH > 325 con uno degli altri sintomi Stadio 3 (alto rischio) LDH > 325 con almeno 2 altri sintomi
14 Forme indolenti Stadi A' di Binet Forma indolente secondo Monserrat Stadi A con linfocitosi <30.000/mmc +Tempo di raddoppiamento >12 mesi +Hb Hb>13g/dl + infiltrazione alla biopsia midollare di tipo non diffuso
15 Forme aggressive Criteri del NCI 1966 Almeno uno dei segni seguenti: perdita di peso > 10% nei 6 mesi precedenti fatica estrema febbre a 38 C in assenza di infezione evidente per almeno 15 gg sudorazione notturna in assenza di infezione oppure insufficienza midollare (anemia o piastrinopenia) anemia o trombocitopenia autoimmuni poco responsive agli steroidi Splenomegalia importante (>6 cm oltre l'arcata costale) Adenomegalia importante (>6cm) Aumento rapido della linfocitosi di almeno il 50% in 2 mesi oppure un tempo di raddoppiamento <6 mesi
16 Stadi di Rai: sopravvivenza mediana (in mesi) Stadio 0 Stadio I Stadio II Stadio III-IV
17 Storia e manifestazioni cliniche Complicanze infettive Patologie autoimmuni Linfoma ad alto grado (S. di Richter) Leucemia acuta Tumori (pelle, seno, colon)
18 Agoaspirato midollare
19 Sangue periferico
20 Diagnosi differenziale Infezioni Bacillo di Koch, altri batteri e virus Neoplasie B Leucemia prolinfocitica Hairy cell Leukemia M. Di Waldenstrom Fase leucemica di Linfomi non Hodgkin B (Mantle cell, Follicolare a piccole cellule clivate, Linfoma splenico a linfociti villosi, Marginal zone) Neoplasie T Leucemia prolinfocitica T Fase leucemica di Linfomi non Hodgkin T (Leucemia/Linfoma dell adulto a cellule T, Sezary, Linfoma T periferico, Linfoma Large Cell) Leucemia a grandi linfociti granulari (T e NK)
21 Diagnosi differenziale Linfoma mantellare in fase leucemica Linfoma splenico a linfociti villosi Hairy cell Leukemia
22 LLC atipica Morfologia Fenotipo Citogenetica Biologia molecolare LLC Atipica PLL Mantle C. SLVL FL LP Inclassificabile
23 LLC atipica
24 Interessamento Nodale Interessamento Nodale Interessamento Nodale Interessamento Nodale B-CLL B-CLL B-CLL B-CLL B-PLL B-PLL B-PLL B-PLL LPL LPL LPL LPL MCL MCL MCL MCL FL FL FL FL SMZL SMZL SMZL SMZL NMZL NMZL NMZL NMZL HCL HCL HCL HCL Splenomegalia Splenomegalia Splenomegalia Splenomegalia B-CLL B-CLL B-CLL B-CLL B-PLL B-PLL B-PLL B-PLL LPL LPL LPL LPL MCL MCL MCL MCL FL FL FL FL SMZL SMZL SMZL SMZL NMZL NMZL NMZL NMZL HCL HCL HCL HCL
25 MALATTIA Sm Ig CD 5 CD 43 CD 22 CD 23 CD 25 FM C7 CD 103 CD 11c CD 10 CLL -/ /+ + +/- -/+ - -/+ - WALDENSTROM ++ -/+ +/ / /+ - PROLINFOCITIC ++ -/ / /+ HAIRY CELL SPLENIC VILLOUS ++ -/ /- -/+ + -/+ +/- -/+ MARGINAL ZONE /+ +/- +/ /- - MANTLE CELL / / /+ FOLLICULAR ++ -/+ - +/- -/ /-
26 DDifferenziale: criteri di Matutes (Am J Clin Path 1997) Debole densità di SIg Positività di CD5 Positività di CD23 Molto debole espressione di CD79b Negatività di FMC7 LLC se almeno 4 criteri positivi
27 Terapia Goals Problemi Migliorare la qualità della vita Prolungare la sopravvivenza Mancanza di un vero efficace trattamento Efficacia e tossicità variabile Età media alla diagnosi elevata Differente impatto sulla sopravvivenza La RC è condizione necessaria per prolungare la sopravvivenza?
28 basso basso basso basso alto alto alto alto Osserva Osserva Osserva Osserva ed ed ed ed attendi attendi attendi attendi Analoghi Analoghi Analoghi Analoghi delle delle delle delle purine purine purine purine alchilanti alchilanti alchilanti alchilanti Trapianto Terapia Terapia Terapia Terapia Nuovi Nuovi Nuovi Nuovi farmaci farmaci farmaci farmaci
29 Monochemioterapia (Clorambucile ed altri alchilanti) Alchilanti + Steroide Polichemioterapia Analoghi delle purine (Fludarabina e CDA) Trapianto (autotrapianto, allotrapianto) Anticorpi monoclonali (anti CD53, anti CD20) Radioterapia (TBI e regionale) Splenectomia Induttori dell apoptosi (teofillina teofillina?)
30 Quando trattare? Non trattare ( attesa vigile ) : Stadio A sottotipo A ( sottotipo A? ) Trattare: Stadio A con segni di progressione o con malattia aggressiva Stadio B e stadio C
31 Come trattare Trattamento personalizzato in base all et età ed al quadro clinico Giovani: trattamento aggressivo (es. mini CHOP); in ricaduta Fludarabina; eventuale intensificazione terapeutica + autotrapianto Anziani: trattamento soft NB: la terapia non sempre aumenta la sopravvivenza ma può migliorare la qualità di vita
32 Schemi Clorambucile (Leukeran ). 0,1 mg/kg/die continuo o discontinuo. Alte dosi (Jacsik Jacsik) 10 mg/mq/die fino a remissione. MiniCHOP. VCR 1mg/mq + DRB 25mg/mq g 1. CTX 300mg/mq + PRD 40 mg/mq g 1 5. Fludarabina (Fludara ). 25 mg/mq/die g 1 5 al mese per 6 mesi.
33 Sopravvivenza (in mesi)
34 Domande Cosa prova il paziente? Che idea si è fatto della malattia? Quali comportamenti ne derivano? Cosa si aspetta dal medico di famiglia? Come interagisce il contesto sulla malattia?
35 Problemi Qualita della vita Costo / beneficio del trattamento
36 medico Malattia disease illness Fisica Psicologica Cognitiva Sociale Lavorativa paziente Soddisfazione
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