LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE PRIMITIVO SPLENICO

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1 LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE PRIMITIVO SPLENICO

2 CLINICA 2% dei linfomi NH. Età > 60 aa Splenomegalia di grado variabile (ln. ilari freq. +) Non interessamento di ln. periferici (sec. WHO) Linfocitosi (quadro leucemico precoce) >60% Anemia e trombocitopenia % dei casi stadio IV (BOM +) Thieblemont et al, The Lancet Oncology, 2003 Mollejo et al, Hematological Oncology, 2005

3 CLINICA anemia emolitica autoimmune (10-15%), piastrinopenia immune più rara, così come disordini coagulativi acquisiti, test di Coombs+; componente monoclonale sierica variabile, fino al 46% dei casi; malattia disseminata (evento tardivo, associato ad aggressività clinica).

4 Mediana di sopravvivenza: anni (indolente). Fattori prognostici Sopravvivenza < : Progressione: componente M elevata beta-2-microglobulina, GB>20.000/microL linfociti > 9000/microL età avanzata > con evento immune e/o M Thieblemont et al, The Lancet Oncology, Parry Jones et al. Br J Haematol Mollejo et al, Hematological Oncology, 2005

5 Terapia conservativa (osservazione in pz asintomatici con fattori prognostici favorevoli) splenectomia trattamento di scelta in presenza di sintomi e/o citopenia (migliore e rapida ripresa ematologica) 70% residuo midollare e/o sangue periferico dopo la asportazione della milza ± Chemioterapia nei casi di progressione postsplenectomia o nei casi in cui sia controindicato l intervento chirurgico

6 P% di sopravvivenza in mesi dopo la splenectomia

7 Crescita Macro: milza con diffusa micronodulia *Pattern micronodulare, a carico della polpa bianca *Citologia bifasica: i follicoli sono circondati o più spesso sostituiti da una proliferazione linfoide con core centrale di piccoli linfociti e una rima periferica di cellule chiare di media taglia di tipo marginale cui sono frammisti pochi blasti. Interessamento della polpa rossa di grado variabile. Rari casi infiltrazione diffusa della pr

8 citologia: possibili linfociti villosi circolanti SLVL se >20% istologia: cellule di taglia piccola/media con ampia rima citoplasmatica e nucleo ovalare o reniforme; possibili blasti, anche se meno numerosi che nel LZMN; piccole cellule a diferenziazione plasmocitoide, plasmacellule MORFOLOGIA

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12 A-B Pattern bifasico C-D Pattern monofasico La WHO 2008 espande la classificazione ed include alcuni casi che mancano del core centrale di piccoli linfociti, hanno un pattern monofasico e risultano costituiti da cellule chiare di media taglia di tipo marginale. Sono più frequentemente associati a linfoadenopatie ed hanno un fenotipo atipico (IgD -, CD43 + ) Traverse-Glehen A, Curr Opin Oncol, 2011, 23: Dufresne SD, Hum Pathol.2010,41(4):

13 Trasformazione del LMs Camacho et al. Am J Surg Pathol 2001, 25:12682 Martinez-Climent JA leuk lymph 2003 Occorre nel 13% (<LF 25-60%, <LCM 11-39%) > Linfonodi: linfoma B a grandi cellule diffuso Aumento della frazione di crescita Associata a inattivazione di P53 Frequente delezione 7q Perdita della +3 Acquisizione di altre anomalie (traslocazioni alle bande 7p22-q22 e 19p13)

14 Fenotipo CD20 +, CD79a + IgM/D + (s/c) monotipiche *, CD5 -/+**,CD43 - Ciclina D1 -, IRTA1 -, CD10 -, BCL6 -, annessina - BCL-2 +/- debole, CD23 - CD11c +, CD68/DBA44 variabile CD35 +, IRF4/BSAP variabile *Van Huyen JP, Am J Surg Pathol **Miyawaki et al. Intern Med 1993, 32:472

15 CD79a CD79a DBA.44 IgM IgD

16 CD5 Ki-67 CD21 IRF4 BSAP

17 Midollo: infiltrazione nodulare, interstiziale intrasinusale

18 GENOTIPO NON OCCORRONO ALTERAZIONI SPECIFICHE t(14;18), t(11;18) assente +3 ricorrente (17%) ma non specifica delezione 10 (q22q24) delezione 7q 45% dei casi, associata alle varianti aggressive

19 PRESUPPOSTO: Dato che sono cellule IgM+/IgD+ potrebbero derivare dalle cellule naïve B vergini pre-cg (non mutate) IN REALTA ESISTE ETEROGENITA IgVh non mutati (50%) da cellule B vergini; frequente del7q, < sopravvivenza IgVh mutati (50%) da cellule B con memoria uso preferenziale di VH1 e VH4 uso ripetitivo di V1-2 e V4-34 Algara et al Blood 2002, 99:1299 Bahler et al. Am J Pathol 2002, 161:81

20 COLLOCAZIONE ISTOGENETICA Mum1 vw /Pax-5? Cellule a memoria LCM Cellule B vergini Pax-5 + LZMS? CD5 + /D1 + UNMUTATED ZM CG Bcl-6 Mutazioni somatiche Pax-5 w/m LF DZ mum1 -/+ selection Pax-5 vw LZ Pax-5 -/vw ZM IC PEM LZMS Plasmacellule Mum1 + /Pax-5 - Apoptosi

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26 LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE NODALE

27 Linfoma Marginale Nodale (Nathwani et al. Semin.Hematol 1999, 36:128) Classificazione REAL/WHO ex-linfoma B monocitoide Definizione : Linfoma con le caratteristiche morfologiche, fenotipiche e genetiche dei LZME senza interessamento splenico e/o extranodale alla presentazione + aggressivo dei LZME esordio in stadi più avanzati(> 60% III-IV stadio) assimilabile agli altri linfomi B indolenti, nodali (non- MALT)

28 Clinica Incidenza: Età Presentazione: 1-2% dei linfomi media aa nodale, disseminata (evento tardivo; maggiore aggressività), midollo + = 11%. Tempo libero da progressione: 1 anno. Mediana di sopravvivenza: 9,1 anni (indolente) OS e FFS a 5 anni < (resta peggiore anche con IPI 0-3

29 NMZL classification criteria Growth patterns: Nodular Peri-/para-follicular/perisinusoidal Diffuse

30 ILSG Workshop: Bologna

31 ILSH Workshop: Case PG Perisinusoidal/Perifollicular Pattern

32 ILSG Workshop: Case PG RESIDUAL GERMINAL CENTER

33 NMZL classification criteria Cell types: Splenic-type Monocytoid MALT/Cc-like type Lymphoplasmacytic Mixed

34 Splenic-type

35 ILSG WORKSHOP: Case PG Monocytoid B-cell appearance

36 MALT/Monocytoid-type

37 MALT/Cc-type

38 LPL-type

39 Mixed

40 trasformazione

41 Fenotipo CD20 +, CD79a +, IgM/G + (s/c) monotypic IgD -/+ bcl-2 +/- weak CD23 - CD11c + CD35 + CD43 -/+ CD10 - /bcl-6 - CD5 - /ciclina D1 - CD68/DBA44 rare IRF4/BSAP variable CD30 variable IRTA-1/MUM-2 +/-

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43 IRTA1 (Ig receptor translocation- associated)

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47 Trattamento (dilemma): si basa sullo stadio clinico, l aggressività e l età. Osservazione per forme molto indolenti Chemio (singolo farmaco o CHOP) Polichemio nodale con componente a grandi cellule disseminato

48 Br J Haematol Nov;155(3): Genomic analysis of non-splenic marginal zone lymphomas (MZL) indicates similarities between nodal and extranodal MZL and supports their derivation from memory B-cells. Novak U, Basso K, Pasqualucci L, Dalla-Favera R, Bhagat G.

49 Arcaini L et al. Cancer 2004; 100:107. Splenic and nodal marginal zone lymphomas are indolent disorders at high hepatitis C virus seroprevalence with distinct presenting features, but similar morphologic and phenotypic profiles. Hepatitis C virus (HCV) serology is positive in 35% of patients. Pitini V et al. Br J Haematol 2004; 124:252. Systematic screening for HCV infection should be performed in patients with splenic marginal zone lymphoma. Pileri SA et al. Ann Oncol 2004; 15:12. In mutated cases, the repetitive usage of V1-2, V1-69, and V3-34 has been detected with special reference to HCV + patients.

50 Treatment with interferon alone or in association with ribavirin produces lymphoma regression in about 70% of cases. Kelaidi C et al. Leukemia 2004; 18:1572. Vallisa D et al. J Clin Oncol 2005; 23:468. Saadoun D et al. Blood 2005; 105:74. Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:653.

51 WHO CLASSIFICATION 2008 SPECIFIC ENTITIES Paediatric marginal zone B-cell lymphoma

52 Marginal Zone B-Cell Lymphoma in Children and Young Adults -NMZL(67%) - localized disease: head and neck lymph nodes (90% stage I) - excellent prognosis, low rate of recurrence -median 16 years; M/F: 20:1 - B-cell proliferation with monoclonality (94%) - PTGC-like changes

53 Atypical marginal zone hyperplasia of mucosaassociated lymphoid tissue: a reactive condition of childhood showing immunoglobulin lambda lightchain restriction Attygalle AD et al Blood 104: , cases (4 tonsils, 2 appendixes) - florid MZ hyperplasia with intraepithelial B cells with histology and immunophenotype of EMZL but policlonal by molecular analysis - patients well and alive without therapy (follow up 35.3 months)

54 PP Piccaluga, E Sabattini, F Bacci, C Agostinelli, C Sagramoso, F Fuligni, M Rossi, S Righi, A Gazzola, T Sista, M Piccioli, MR Sapienza, C Mannu, F Fuligni, F Sandri, P Artioli, G De Biase, G Da Pozzo, C Tigrini, M Monari and D Bignami