Terapia a lungo termine della trombosi venosa profonda e dell embolia polmonare Angelo Santoliquido U.O. Angiologia Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore Roma
Quanto dovrebbe durare la terapia anticoagulante dopo la fine del trattamento in acuto? E con quale farmaco?
OBIETTIVO DEL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE ESTESO Prevenire recidiva di TEV
Durata della terapia anticoagulante 3 durate di trattamento: Long-term: 3 mesi Time-limited: 6-12-24 mesi Extended o indefinita
Anticoagulazione estesa: Recidiva di trombosi e rischio emorragico Recidiva di trombosi Rischio emorragico
Rischio emorragico e terapia anticoagulante
Rischio emorragico
STIMA DEL RISCHIO DI RECIDIVE DOPO SOSPENSIONE DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE VTE secondaria ad intervento chirurgico (fattore di rischio transitorio maggiore): 3% a 5 anni VTE secondaria a fattore di rischio transitorio non chirurgico (estrogeni, gravidanza, frattura, voli > 8h, etc.): 15% a 5 anni VTE non provocata (idiopatica): 30% a 5 anni VTE associata a neoplasie: 15% l anno (non valutabile a 5 anni per l elevata mortalità)(non valutabile a 5 anni per l elevata mortalità)
FATTORI CRITICI PER IL TRATTAMENTO AC ESTESO FATTORI DI RISCHIO TRANSITORI I FATTORI DI RISCHIO TRANSITORI DETRMINANO UN RISCHIO < 5% / anno, che non giustifica l estensione del trattamento AC*. I FATTORI DI RISCHIO NON TRANSITORI DETERMINANO UN RISCHIO > 5% / anni, che giustifica l estensione del trattamento AC* * La Società Thrombosis and Haemostasis ha di recente definito il 5% di rischio re-tev / anno come cut-off ideale per distinguere I pazienti che mantengono un rapporto rischio/beneficio favorevole dalla estensione del trattamento da quelli che rischiano un rapporto sfavorevole, per via del connesso rischio emorragico
FATTORI CRITICI PER IL TRATTAMENTO AC ESTESO TEV UNPROVOKED vs PROVOKED GLI EVENTI DI TEV UNPROVOKED cumulano nell arco di 10 anni oltre il 50% di eventi di recidiva con un incidenza molto più elevata nei primi 6-12 mesi, rispetto agli anni successivi GLI EPISODI DI TEV PROVOKED cumulano in 10 aa poco più del 20% di episodi di recidiva Prandoni et al., Haematologica 2007
Strumenti per la decisione del trattamento AC esteso The «Vienna» and DASH scores to assess the individual risk of VTE recurrence include DD assessment at ~ 30 days from AC is stopped
FATTORI CRITICI PER IL TRATTAMENTO AC ESTESO RESIDUO TROMBOTICO (RVT) RVT è associato ad un modesto incremento del rischio di recidive di TEV nei pazienti con TVP (unprovoked and provoked) RVT non sembra essere predittivo di episodi di TEV nei pazienti con TVP unprovoked che sospendono la terapia AC J Thromb Haemost 2011 Jun;9(6):1119-25
Rischio recidiva di TEV vs Rischio emorragico I casi di fatalità associati a episodi di recidiva di TEV si riducono di molto già nei primi 6 mesi di terapia AC, mentre quelli associati ad emorragia rimangono stabilmente elevati Thromb Haemost 2013; 110: 834 843
Il case fatality rate di tromeboembolismo recidivo dopo EP è 4 volte maggiore rispetto a quello dopo TVP Il rapporto rischio/beneficio di una terapia estesa differisce tra questi due eventi Trial multicentrico randomizzato in doppio cieco per gruppi paralleli in pts dopo un primo episodio di EP non provocata Tutti in tp anticoagulante per 6 mesi Successivamente due gruppi: prosecuzione di tp anticoagulante per altri 12 mesi vs placebo Outcome primario: composito di tromboembolismo recidivo sintomatico ed emorragie maggiori a 18 mesi Outcome secondario: composito di tromboembolismo recidivo sintomatico ed emorragie maggiori a 42 mesi
ACCP 2016 Long-term (3 months) anticoagulation for acute DVT/PE Recommendation In patients with proximal DVT or PE, we recommend long-term (3 months) anticoagulant therapy over no such therapy In patients with DVT of the leg or PE and no cancer, as long-term (first 3 months) anticoagulant therapy, we suggest dabigatran, rivaroxaban, apixaban or edoxaban over VKA therapy (all Grade 2B). For patients with DVT of the leg or PE and no cancer who are not treated with dabigatran, rivaroxaban, apixaban or edoxaban, we suggest VKA therapy over LMWH (Grade 2C) Grade 1B 2B/C Kearon C et al. Chest 2016 Aug 2013
ACCP 2016 Long-term (3 months) anticoagulation for acute DVT/PE Recommendation In patients with a proximal DVT of the leg or PE provoked by surgery, we recommend treatment with anticoagulation for 3 months over (i) treatment of a shorter period (Grade 1B), (ii) treatment of a longer timelimited period (e.g. 6, 12 or 24 months) (Grade 1B), or (iii) extended therapy (no scheduled stop date) (Grade 1B). In patients with a proximal DVT of the leg or PE provoked by a nonsurgical transient risk factor, we recommend treatment with anticoagulation for 3 months over (i) treatment of a shorter period (Grade 1B), and (ii) treatment of a longer time-limited period (e.g. 6, 12 or 24 months) (Grade 1B). We suggest treatment with anticoagulation for 3 months over extended therapy if there is a low or moderate bleeding risk (Grade 2B), and recommend treatment for 3 months over extended therapy if there is a high risk of bleeding (Grade 1B) Grade 1B 1B 2B Kearon C et al. Chest 2016 Aug 2013
ACCP 2016 Long-term (3 months) anticoagulation for acute DVT/PE Recommendation In patients with an isolated distal DVT of the leg provoked by surgery or by a nonsurgical transient risk factor, we suggest treatment with anticoagulation for 3 months over treatment of a shorter period (Grade 2C), we recommend treatment with anticoagulation for 3 months over treatment of a longer time-limited period (e.g. 6, 12 or 24 months) (Grade 1B), and we recommend treatment with anticoagulation for 3 months over extended therapy (no scheduled stop date) (Grade 1B) Grade 2C 1B Kearon C et al. Chest 2016 Aug 2013
ACCP 2016 Long-term and extended anticoagulation for acute DVT/PE Recommendation In patients with a first VTE that is an unprovoked proximal DVT of the leg or PE and who have a (i) low or moderate bleeding risk, we suggest extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months of therapy (Grade 2B), and a (ii) high bleeding risk (see text), we recommend 3 months of anticoagulant therapy over extended therapy (no scheduled stop date) (Grade 1B). Grade 2B 1B Recommendation In patients with a second unprovoked VTE and who have a (i) low bleeding risk we recommend extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months (Grade 1B), (ii) moderate bleeding risk (see text), we suggest extended anticoagulant therapy over 3 months of therapy (Grade 2B), and (iii) high bleeding risk (see text), we suggest 3 months of anticoagulant therapy over extended therapy (no scheduled stop date) (Grade 2B) Grade 1B 2B Kearon C et al. Chest 2016 Aug 2013
Elementi utili nella decisione del trattamento AC esteso ( we suggest ) Paziente con primo episodio idiopatico senza alto rischio di sanguinamento: cosa considerare? D-dimero 1 mese dopo interruzione dell AC (rischio di recidiva x 2) Sesso maschile (rischio di recidiva x 1.75) Età (giovani > anziani) Tipo di presentazione (EP > TVP prossimale > TVP distale)
FATTORI CRITICI PER IL TRATTAMENTO AC ESTESO Fattori individuali: pazienti con neoplasie Recommendation Grade In patients with DVT of the leg or PE and cancer ("cancer-associated thrombosis"), as long-term (first 3 months) anticoagulant therapy, we suggest LMWH over VKA therapy, dabigatran, rivaroxaban, apixaban or edoxaban 2C In patients with DVT of the leg or PE and active cancer ("cancerassociated thrombosis") and who (i) do not have a high bleeding risk, we recommend extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months of therapy (Grade 1B), and (ii) have a high bleeding risk, we suggest extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months of therapy (Grade 2B). 1b 2B Kearon C et al. Chest 2016
Scelta dell AC nel TRATTAMENTO ESTESO: Pazienti con neoplasie LMWH preferite a VKA per Evidenze di qualità moderata su maggiore efficacia Numero maggiore di recidive di VTE nei pazienti trattati con VKA Maggiore difficoltà nel mantenere l INR in range Maggiore facilità della somministrazione sc rispetto a quella orale (ad es. vomito) Maggiore facilità di modulazione della terapia copn LMWH rispetto ai VKA in caso di manovre invasive o comparsa di trombocitopenia
COME DECIDERE IL TRATTAMENTO AC ESTESO Criteri per AC a tempo indefinito 2 episodi documentati di TEV idiopatico (TVP prossimale e/o EP) Cancro attivo o malattie ematologiche Trombofilia maggiore Sindrome da anticorpi antifosfolipidi EP con shock o grave e prolungata ipotensione a rischio vitale Ipertensione polmonare Severa insufficienza cardio-respiratoria (NYHA 3 or 4)
Quale anticoagulante per la terapia estesa?
REGIMI TERAPEUTICI TESTATI NELLA PREVENZIONE SECONDARIA DELLA VTE IN TRIAL RANDOMIZZATI VS PLACEBO
Rischio di sanguinamento vs warfarin (studi su prevenzione dello stroke) Dabigatran 150 mg 1,2 Emorragie intracraniche 59% Sanguinamento GI maggiore 48% Dabigatran 110 mg 1,2 70% Rivaroxaban 20/15 mg 3,4 Apixaban 5/2.5 mg 5 33% 58% 61% Edoxaban 60/30 mg 6 53% 23% 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014;371:1464 5; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; 3. Nessel C et al. Chest 2012;142:84A; 4. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 91; 5. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981 92; 6. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093 104
RANDOMIZZAZIONE SURVET STUDY Disegno dello studio Pazienti: età 18 anni con primo evento di TEV idiopatico (unprovoked) che hanno completato la terapia anticoagulante orale Sulodexide (SDX) 500 ULS orale due volte al giorno + terapia compressiva n=308 Placebo due volte al giorno + terapia compressiva Endpoint primario di efficacia Ricorrenza di TEV confermata* Endpoint primario di sicurezza Emorragie maggiori o non-maggiori clinicamente rilevanti n=309 3 12 1 12 mesi settimane Adattato da Andreozzi et al. 2015. 1 2 anni Circulation 2015;132:1891-1897
SURVET STUDY La somministrazione di sulodexide 500 LSU x 2 (glicosaminoglicano purificato contenente eparan solfato e dermatan solfato con affinità per l antitrombina ed il cofattore eparinico II) per 2 anni dopo il trattamento anticoagulante, in pazienti con un primo evento di TEV (TVP e/o EP) idiopatico (unprovoked), associata a terapia compressiva: Riduce il rischio di recidiva di TVP e/o EP, con una hazard ratio aggiustata di 0.45 (95% CI, 0.24 to 0.84; P = 0.01) Non determina la comparsa di eventi emorragici maggiori o clinicamente rilevanti (perfettamente sovrapponibile al placebo) Circulation 2015;132:1891-1897
Conclusioni - 1 QUALE REGIME FARMACOLOGICO E PER QUALI PAZIENTI?? Ad oggi ai nostri pazienti possiamo offrire 3 possibili scelte No extension Extension con farmaci ad elevata attività antitrombotica ma con un importante aumento del rischio di emorragie Extension con farmaci a protezione trombotica meno efficace ma con un profilo emorragico migliore
Conclusioni - 2 IN RAPPORTO ALL ELEVATA INCIDENZA DI VTE NELLA POPOLAZIONE GENERALE CON UN RISCHIO SOSTANZIALE DI RECIDIVE Necessari strumenti più efficaci per la stratificazione del rischio nel singolo paziente Necessarie nuove carte del rischio emorragico affidabili e di semplice applicazione per i pazienti con VTE non provocata Possibili novità future????
Conclusioni - 3 Reduced-Dosed Rivaroxaban in the Long-Term Prevention of FRecurrent Symptomatic VTE (EINSTEIN CHOICE) superiority trial: raffronto tra rivaroxaban 10 mg vs rivaroxaban 20 mg vs ASA 100 mg Conferma dei dati del SURVET su popolazioni più ampie con inclusione di un numero maggiore di pts con EP Statine?? (Studio JUPITER: riduzione di VTE del 43% (0,14%/anno) con rosuvastatina 20 mg
GRAZIE PER L ATTENZIONE!!
Scelta dell anticoagulante nel TRATTAMENTO ESTESO: NOAC DABIGATRAN vs VKA DABIGATRAN Pre trattamento 3 12 mesi* RE-MEDY * Trattamento 6 36 mesi DABIGATRAN Pretreatment 6 18 months RE-SONATE Trattamento 6 mesi + FU 12 mesi RIVAROXABAN Pre trattamento 6 12 mesi EINSTEIN-Extension Trattamento 6 o 12 mesi vs placebo APIXABAN Pre trattamento 6 12 mesi AMPLIFY-Extension Trattamento 12 mesi Tempo 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi 30 mesi 48 mesi