Stress e Malattie Gastrointestinali A CURA DI MARIELLA BALDASSARRE OSVALDO BORRELLI Ruolo delle vie di segnale del CRF nelle alterazioni di motilità e funzioni della mucosa intestinale legate allo stress VALENTINA TALARICO E LICIA PENSABENE Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università "Magna Græcia", U.O. di Pediatria Ospedale "Pugliese" di Catanzaro Corticotropin releasing factor signaling plays a major role in the gastrointestinal response to stress and is involved in a large number of stressrelated disorders. Therefore, understanding the stress signaling pathways seems to be relevant in unraveling the contributing mechanisms of various gastrointestinal disorders related to stress and inflammation, and identifying possible new theraputic targets. INTRODUZIONE - - - - - - Corticotropin Releasing Factor CRF - Key Words VIE DI SEGNALE DEL CRF - - Urocortina 1 Ucn1 Urocortina 2 Ucn2 Urocortina 3 Ucn3 7
Stress e malattie gastrointestinali - - α - - - - - - α - [Figura 1] - β - - 8
CFR ed alterazioni intestinali legate allo stress CFR Urocortina 1 Urocortina 2 Urocortina 3 Membrana plasmatica CFR 1a CFR 2a 1 CFR 2b o CFR 2c CFR 154, 526 Antalarmina NBI 27914 NBI 35965 NBI 30775/R121919 DPM696 CRA 1000 SN003 SSR125543A α-elica CRF (9-41) D-Phe 12 Astressina Astressina-B Antisavaugina-30 Astressina 2 -B Figura 1 Overview della famiglia dei peptidi correlati al CFR (CRF ed Urocortina 1, 2 e 3), dei loro recettori (CRF 1 e CRF 2 e delle loro isoforme funzionanti CRF 1α, CRF 2a, CRF 2b, CRF 2c) e degli antagonisti dei recettori del CFR (es. l α-elicoidale CRF 9-41, DPhe 12 CRF 12-41, astressina, astressina-b, CP-154,526, antalarmina, DPM696, NBI 30775). Adattata da Tache Y et al (6) Legame tra recettori CRF centrali ed alterazioni correlate allo stress della funzione motoria intestinale - - 9
Stress e malattie gastrointestinali - - - α - - - - - - - - - - Legame tra recettori CRF periferici ed alterazioni correlate allo stress della funzione motoria intestinale - 10
CFR ed alterazioni intestinali legate allo stress Legame tra recettori CRF periferici ed alterazioni correlate allo stress nella funzione della mucosa intestinale - - - - - - - - - - α - RILEVANZA CLINICA IN ALCUNI DISORDINI GI IBS - - 11
Stress e malattie gastrointestinali Stress Ansia/depressione eccitazione centrale CRF antagonisti periferico CRF recettore CRF 1 Via di segnale CRF 1 CRF centrale CRF periferico SNE Mastcellule Motilità Transito Secrezione Defecazione Diarrea Permeabilità Traslocazione batterica Dolore viscerale Figura 2 Ruolo del sistema CRF nella patogenesi di IBS e possibili target terapeutici. attivazione della via di segnale CRF 1 e manifestazioni cliniche simil-ibs, che possono essere bloccate dagli antagonisti dei recettori CRF 1. SNA, sistema nervoso autonomo; SNE, sistema nervoso enterico. Adattata da Stengel A et al (5). - - - - - 12
CFR ed alterazioni intestinali legate allo stress - α - [Figura 2] - - - IBD - - - - - Saruta et al Kawahito et al - - 13
Stress e malattie gastrointestinali - - CRF Urocortina 1 Urocortina 2 e 3 CRF 1 Effetto antinfiammatorio dell'antalarmina o dell'alfa-helical CFR 9-41 CRF 2 Attivazione delle cellule caliciformi, staminali ed epiteliali sulle cripte intestinali Motilità Transito Espulsione fecale Diarrea Macrofagi Linfociti Mastcellule Proliferazione, chemiotassi, produzione di citochine e neuropeptidi INFIAMMAZIONE INTESTINALE (IBD) CRF 1 o CFR 2 antagonisti TERAPIA? Figura 3 Ruolo del sistema CRF nella patogenesi di IBD e possibili target terapeutici. rappresentazione schematica del ruolo di mediatore del sistema CRF nell infiammazione intestinale e possibili bersagli per interventi terapeutici. Adattata da Paschos KA et al (13). 14
CFR ed alterazioni intestinali legate allo stress β α β β α - - - β α [Figura 3] - - - CONCLUSIONI - - - - - CORRESPONDING AUTHOR LICIA PENSABENE Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università "Magna Græcia" di Catanzaro U.O. di Pediatria, Ospedale "Pugliese" Viale Pio X - 88100 Catanzaro Tel. + 39 0961 883007 Fax + 39 0961 883489 Cell. + 39 339 7263314 E-mail: pensabene@unicz.it 15
Stress e malattie gastrointestinali Key Points - - - - - - - - - BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 16