Terapia Anticoagulante Orale nella prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare FANV

Terapia Anticoagulante Orale nella prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare FANV Documento di orientamento alla scelta dei nuovi anticoagulanti orali (NOAC) A cura del gruppo di lavoro del Tavolo Tecnico Provinciale - ASL Provincia di Bergamo: Dott.ssa Nadia Coffetti - Coordinatrice del gruppo - Azienda Ospedaliera Bolognini di Seriate Dott. Gabriele Alari - Casa di cura B. Palazzolo - Bergamo Dott. Mario Cavallazzi - Istituti Ospedalieri Bergamaschi Dott.ssa Luciana Gandolfi ASL Provincia di Bergamo Dott.ssa Lara Perani Azienda ospedaliera di Treviglio Dott.ssa Rossana Piccinelli ASL Provincia di Bergamo Dott.ssa Valentina Repetti - Medico di Medina Generale Dott. Antonio Strippoli - Azienda Ospedaliera Bolognini di Seriate Dott. Vincenzo Trani - Habilita di Zingonia

INDICE DI REVISIONE DATA DI AGGIORNAMENTO MODIFICA 0 14/07/2015 TAB. 14 Aggiunta indicazione per trattamento TVP ed EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti per Eliquis Aggiornamento centri prescrittori per indicazione trattamento TVP ed EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti per Pradaxa, Eliquis, Xarelto 2

Indice Epidemiologia....4 Prevenzione del rischio trombo-embolico...4 Valutazione del rischio trombo-embolico...4 Valutazione del rischio emorragico.. 5 Nuovi Anticoagulanti Orali NOAC..6 NOAC, caratteristiche farmacologiche e dati clinici dei trial di registrazione..7 TAO: interazioni alimentari, farmacologiche e controindicazioni...9 NOAC: le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza degli anticoagulanti orali nella FANV.12 NOAC: le evidenze cliniche dei trial di registrazione nella FANV.. 12 Adesione alla terapia 15 Sanguinamento maggiore relativo all età.. 15 NOAC ed emorragia GI maggiore....16 Controlli: il ruolo del laboratorio..17 Come trattare i pazienti con sanguinamenti lievi o importanti (antidoti)..18 NOAC: prescrizione...19 Uno sguardo alla spesa...21 Come organizzare il follow-up?...22 Carta di informazione per il paziente...24 Farmacovigilanza....26 Conclusioni..28 Riferimenti bibliografici..29 3

Epidemiologia La fibrillazione atriale (FA) è un'aritmia cardiaca comune e un fattore di rischio ben noto per l ictus. I pazienti con FA presentano un rischio di ictus o attacco ischemico transitorio da quattro a cinque volte superiore rispetto a quelli senza FA. Inoltre, gli ictus che si verificano in pazienti con FA sono associati ad un aumentato rischio di morte prematura e disabilità di maggiore severità. La prevalenza di fibrillazione atriale aumenta con l'età: dallo 0,16% fino ai 50 anni al 10,65% oltre gli 85 anni. Negli Stati Uniti, circa l 82% dei pazienti con FA hanno età > 65 anni e il 37% hanno età > 80 anni. Il tasso di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale aumenta notevolmente nei pazienti di età compresa tra 80-89 anni, con un rischio attribuibile del 23,5%. Con l'aumentare dell'età, il rischio di complicanze da ictus aumenta. Prevenzione del rischio trombo-embolico Warfarin e altri antagonisti della vitamina K sono trattamenti molto efficaci nel prevenire ictus ed embolia sistemica nel paziente con FANV (Fibrillazione Atriale Non-Valvolare); infatti riducono il rischio di ictus di circa due terzi e il rischio di morte di circa un quarto (RRR, Riduzione del Rischio Relativo, per ictus ischemico ed emorragico 64%, RRR per mortalità 26%). Uno studio randomizzato ha confermato l'efficacia del warfarin in epoca attuale. Tuttavia il suo uso è limitato da una ristretta finestra terapeutica, interazioni con farmaci e cibo, necessità di monitoraggio e rischio di emorragia (rischio relativo di sanguinamento maggiore, incluso sanguinamento cerebrale, 2,35%) e si riduce con l età. Valutazione del rischio trombo-embolico Attualmente la valutazione del rischio trombo-embolico si ottiene con il sistema a punteggio CHA 2 DS 2 VASc, in grado di individuare i pazienti con FA a più elevato rischio di ictus, per i quali è indicata la TAO (Terapia Anticoagulante Orale). La relazione tra il punteggio ottenuto ed il rischio annuale di ictus è direttamente proporzionale (tabella 1 e tabella 2). Tabella 1. Schema CHA 2 DS 2 VASc Fattore Punteggio C Cardiac failure (scompenso cardiaco) 1 H Hypertension (ipertensione arteriosa) 1 A Age (età 75 anni) 2 D Diabetes (diabete mellito) 1 S Stroke (pregresso ictus, TIA o embolia periferica) 2 V Vascular disease (malattie vascolari) 1 A Age (età 65-75 anni) 1 Sc Sex category (sesso femminile) 1 4

Tabella 2. Rischio annuale di ictus al punteggio CHA 2 DS 2 VASc Punteggio CHA 2 DS 2 VASc N. pazienti (7329) Rischio annuale di ictus (%) 0 1 0,0 1 422 1,3 2 1 230 2,2 3 1 730 3,2 4 1 718 4,0 5 1 159 6,7 6 679 9,8 7 294 9,6 8 82 6,7 9 14 15,2 Valutazione del rischio emorragico Le complicanze emorragiche possono costituire un grave effetto collaterale della TAO, in particolar modo le emorragie intracraniche. Pertanto, prima di avviare la profilassi, è necessario bilanciare il rischio di ictus con quello di emorragia intracranica, che è la complicanza delle conseguenze più gravi, disabilità e morte. L uso del sistema a punteggio HAS-BLED è raccomandato in tutti i pazienti con FA (tabella 3). Un punteggio >3 richiede prudenza, controlli più frequenti e correzione dei fattori di rischio di sanguinamento potenzialmente reversibili, quali l ipertensione, l utilizzo di FANS, l alcolismo e un labile controllo dell INR (International Normalised Ratio) (TTR (tempo trascorso in range) <60%). Tuttavia, il punteggio HAS-BLED non dovrebbe essere usato per escludere i pazienti dalla TAO, dato che il bilancio fra ictus ischemico ed emorragia intracranica prevale nettamente a beneficio della TAO, anche in soggetti con punteggio elevato. Tabella 3. Schema HAS-BLED Caratteristiche cliniche Punteggio H (Hypertension) ipertensione arteriosa sistolica >160mmHg 1 A Funzione renale e/o epatica Anormali (1 punto ognuna) 1 o 2 S Stroke precedente 1 B (Bleeding) sanguinamento anamnestico o predisposizione (anemia) 1 L INR Labile (<60% del tempo in range terapeutico TTR) 1 E Età > 65 anni 1 D Uso concomitante di FANS, antiaggreganti piastrinici (Drugs) o abuso di alcol (1 punto ognuno) 1 o 2 5

Nuovi Anticoagulanti Orali - NOAC Il profilo farmacodinamico di warfarin e VKA (Antagonisti della Vitamina K) non è prevedibile, pertanto i pazienti devono costantemente sottoporsi al monitoraggio ematico per la valutazione dell INR. Per assicurare efficacia terapeutica e limitare i rischi di sanguinamento maggiore, l INR deve restare in un range compreso tra 2 e 3. Valori inferiori a 2 di INR aumentano il rischio di ictus, mentre, valori di INR superiore a 3 aumentano il rischio di sanguinamento maggiore (figura 1). Figura 1. Finestra terapeutica di warfarin. Relazione tra eventi clinici e valori INR Oggi, nel tentativo di migliorare il rapporto rischio beneficio della terapia anticoagulante con VKA e la qualità di vita dei pazienti, sono state commercializzate altre due classi di anticoagulanti orali: la classe degli inibitori diretti della trombina (dabigatran) e la classe degli inibitori diretti del fattore X attivato (apixaban e rivaroxaban). Diversamente da warfarin, i NOAC sono caratterizzati da un profilo farmacodinamico prevedibile, motivo per cui non necessitano del monitoraggio di routine, e presentano un numero relativamente limitato di interazioni con alimenti o farmaci. A differenza di warfarin, che inibisce la sintesi vitamina K-dipendente dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X, i NOAC inibiscono la coagulazione attraverso il legame diretto e specifico con il sito attivo della trombina (dabigatran) o del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban) (figura 2). Figura 2. Cascata della coagulazione e sito d azione degli anticoagulanti 6

Il legame dei NOAC ad un singolo fattore della coagulazione si presume sia la causa principale del ridotto rischio di sanguinamento maggiore, compreso il sanguinamento intracranico. NOAC: caratteristiche farmacologiche e dati clinici dei trial di registrazione I nuovi anticoagulanti orali, registrati per l utilizzo nella FA non valvolare, agiscono direttamente come inibitori della trombina (dabigatran) o antagonizzando il fattore Xa della coagulazione (rivaroxaban, apixaban). In linea generale hanno dimostrato di non essere inferiori rispetto a warfarin sia nella prevenzione di ictus/embolia sistemica, sia nella riduzione della mortalità per tutte le cause, con un profilo di sicurezza sull emorragia intracranica sicuramente migliore. Le tre molecole (apixaban, dabigatran e rivaroxaban) si differenziano per il diverso profilo farmacologico: questo potrebbe essere una delle cause dei diversi risultati clinici di efficacia e di sicurezza ottenuti nei rispettivi trial di registrazione. Apixaban, dabigatran e rivaroxaban si differenziano non solo per il meccanismo d azione, ma anche per parametri farmacocinetici che possono riflettere un diverso effetto nella clinica quotidiana. Le caratteristiche delle molecole stesse ed i risultati dei trial aiutano il clinico nella scelta dell anticoagulante per le diverse tipologie di pazienti (ad es. differente eliminazione renale). Il dettaglio delle caratteristiche farmacologiche di apixaban, dabigatran e rivaroxaban è riportato in tabella 4. Tabella 4. Profilo farmacologico di dabigatran, rivaroxaban, apixaban PARAMETRO DABIGATRAN (Pradaxa ) RIVAROXABAN (Xarelto ) APIXABAN (Eliquis ) Profarmaco Sì (dabigatran etexilato) No No Meccanismo d azione Inibitore selettivo e diretto della trombina Inibitore selettivo e diretto del fattore Xa Inibitore selettivo e diretto del fattore Xa Biodisponibilità 3-7% 66% senza cibo quasi 100% con cibo 50% Tempo di picco massimo 3 ore 3 ore 3 ore Eliminazione 80% renale 2/3 epatica, 1/3 renale 25% renale, 75% fecale Emivita 12-17 ore 11-13 ore 9-14 ore Assorbimento Stomaco e Tenue prossimale Tratto GI Tratto GI (55% tratto distale e colon) Assorbimento con cibo Nessun effetto Aumento del 39% Nessun effetto Assorbimento con H 2 A/PPI -12/30 % Nessun effetto Nessun effetto Assorbimento in Etnia Asiatica Assunzione raccomandata con cibo +25% Nessun effetto Nessun effetto No Obbligatoria No Dose raccomandata in FANV 150 mg 2 volte al giorno 20 mg una volta al giorno 5 mg 2 volte al giorno 7

Tabella 5. Dose raccomandata di FANV e criteri per la riduzione della dose APIXABAN (Eliquis ) DABIGATRAN (Pradaxa ) RIVAROXABAN (Xarelto ) La dose raccomandata di Eliquis è di 5mg due volte al giorno La dose raccomandata di Pradaxa è di 150 mg due volte al giorno A. Criteri oggettivi per la riduzione della dose Pazienti che presentano almeno due delle 2,5 mg due volte al giorno seguenti caratteristiche: -età 80 anni, -peso 60 kg, -creatinina sierica 1,5 mg/dl (133 μmol/l) Criterio esclusivo: -Insuff. renale grave ClCr 15-29 ml/min 110 mg due volte al giorno B. Criteri soggettivi per la riduzione della dose La dose giornaliera di 300mg o di 220mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento La dose di 110mg due volte al giorno deve essere presa in considerazione per: -Pazienti di età pari o superiore a 80 anni -Pazienti in trattamento concomitante con verapamil -pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni - pazienti con insufficienza renale moderata (ClCr 30-50 ml/min) -pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo pazienti con fattori che incrementano il rischio di sanguinamento: Età>75 anni, uso di FANS o ASA, SSRI o SNRI Esofagite La dose raccomandata di Xarelto è di 20 mg una volta al giorno 15 mg una volta al giorno Pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) 8

NOAC: interazioni alimentari, farmacologiche e controindicazioni Uno dei limiti della terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K è rappresentato dalle molteplici limitazioni alimentari e interazioni con farmaci; seppur in misura minore, anche i NOAC presentano il problema delle interazioni farmacologiche, mentre non pongono limiti alle abitudini alimentari del paziente (solo rivaroxaban deve essere assunto con un pasto). I dati relati sono illustrati nelle tabelle 6, 7 e 8. Tabella 6. Interazioni farmacologiche dei nuovi anticoagulanti Inibitori della Glicoproteina- P (es. amiodarone, fenotiazina, acidi carbossilici, antifungini azolici, verapamil, antimalarici, ciclosporina, tioxanteni, dronedarone, chinidina) Interazioni farmacologiche dei nuovi anticoagulanti orali DABIGATRAN (Pradaxa ) RIVAROXABAN (Xarelto ) APIXABAN (Eliquis ) Sì Sì Sì Induttori della Glicoproteina-P (es. desametasone, rifampicina, iperico) Inibitori di CYP3A4 (es. fenotiazina, acidi carbossilici, antifungini azolici, verapamil, eritromicina, telitromicina, nefazodone, antimalarici, ciclosporina, tioxanteni) Induttori di CYP3A4 (es. Carbamazepina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, fenobarbitale, rifabutina, rifapentina, rifampicina, iperico, alcool, eucaliptolo) FANS (es. aspirina, naprossene, diclofenac) Agenti antipiastrinici (es. clopidogrel) Sì Sì Sì No Sì Sì No Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì 9

Tabella 7. Effetti sui livelli plasmatici di NOAC: interazioni farmaco-farmaco e raccomandazioni sulle dosi. 10

Tabella 8. Controindicazioni degli anticoagulanti orali WARFARIN APIXABAN RIVAROXABAN DABIGATRAN Ipersensibilitàal warfarino ad ogni altro componente. L effetto anticoagulante del farmaco ècontroindicato in qualunque condizione fisica, localizzata o generale, o in qualsiasi circostanza personale per cui il rischio di emorragia possa essere maggiore del beneficio clinico atteso, come nelle seguenti situazioni. Gravidanza: COUMADIN ècontroindicato nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza poichéil farmaco attraversa la barriera placentare e può causare emorragie fatali del feto in utero. Sono stati anche riportati casi di malformazioni congenite in bambini le cui madri erano state trattate con warfarindurante la gravidanza. Tendenze emorragiche e discrasie ematiche. Intervento chirurgico recente o previsto al: sistema nervoso centrale, occhio, chirurgia traumatica associata a grandi ferite esposte. Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto da: tratto gastrointestinale, genito-urinario e respiratorio; emorragia cerebrovascolare; aneurisma cerebrale, aneurisma dissecante dell aorta; pericardite, effusione pericardica; endocarditi batteriche. Minaccia d aborto, eclampsia e preeclampsia. Strutture di laboratorio inadeguate. Pazienti anziani senza adeguato supporto, alcolismo, psicosi, o altre forme di mancanza di collaborazione da parte del paziente. Puntura lomabare ed altre procedure diagnostiche o terapeutiche che possono causare sanguinamento. Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum): preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con warfarina causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell efficacia terapeutica di warfarin Miscellanea: anestesia lombare o regionale maggiore, ipertensione maligna, deficit di proteina C, poliarterite Ipersensibilitàal principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti. Sanguinamento clinicamente significativo in atto Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante. Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinalio intracerebrali. Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran ecc.) fatta eccezione per l'eventualitàdi un cambio di terapia a o da apixaban o quando l'enf è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti Emorragie clinicamente significative in atto. Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteriovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinaleo intracerebrale. Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso di cambiamento di terapia da o verso rivaroxaban o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, ack, TIA). venoso o arterioso. Trattamento atologie epatiche concomitante associate della a SCA coagulopatia con terapia e antipiastrinica chio emorragico in pazienti clinicamente con pregresso significativo ictus o attacco mpresi ischemico i pazienti transitorio cirrotici con (transient ChildPughB ischaemic e C. attack, ravidanza TIA). e allattamento Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con ChildPughB e C. Gravidanza e allattamento Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti. Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min). Sanguinamento attivo clinicamente significativo Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinalio intracerebrali Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da Pradaxa o quando l'enf è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso. Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza Trattamento concomitante con Trattamento concomitante con ketoconazolo ketoconazolo ad uso ad sistemico, uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, ciclosporina, tacrolimus itraconazolo e dronedarone e Protesi dronedarone valvolari cardiache che richiedano trattamento Protesi anticoagulante. valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante 11

NOAC: le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza degli anticoagulanti orali nella FANV Lo standard internazionale della terapia anticoagulante orale nei pazienti affetti da FA è da oltre 5 decenni il warfarin. Come dimostra la figura 3, i risultati in termini di efficacia restano ancora una pietra miliare di riferimento per tutti i nuovi farmaci. Figura 3. Efficacia di warfarin nella riduzione dell ictus ischemico e della mortalità NOAC: le evidenze cliniche dei trial di registrazione nella FANV Apixaban, dabigatran e rivaroxaban sono stati confrontati con warfarin (terapia standard internazionale nella prevenzione di ictus e embolia sistemica nei pazienti con FANV). Gli studi registrativi, ARISTOTLE (apixaban), RE-LY (dabigatran) e ROCKET-AF (rivaroxaban) hanno l obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità vs warfarin nel ridurre gli eventi d ictus/embolia sistemica. Dimostrata la non inferiorità vs warfarin, l obiettivo secondario è dimostrare la superiorità di apixaban, dabigatran e rivaroxaban vs warfarin. I disegni dei lavori e la potenza statistica dei numeri erano stati calibrati per soddisfare la valutazione degli obiettivi pre specificati. In assenza di dati derivanti da confronti diretti tra i NOAC, in letteratura sono riportati solo confronti indiretti dei risultati clinici ottenuti nei trial registrativi, dettagliati nelle linee guida ESC 2012 (Tabella 9). 12

Tabella 9. Risultati clinici ARISTOTLE, RE-LY e ROCKET-AF, linee guida ESC 2012 Dai dati emerge chiaramente che i NOAC sono tutti statisticamente superiori a warfarin nel ridurre il sanguinamento intracranico e tutti soddisfano il criterio di non inferiorità per gli endpoint ricercati negli studi. 13

Tuttavia nella valutazione specifica degli endpoint primari pre specificati riportati nei trial di registrazione si evidenzia che : DABIGATRAN ad ogni dosaggio è non inferiore a warfarin. RIVAROXABAN è non inferiore a warfarin per tutti gli endpoint. APIXABAN è superiore a warfarin per tutti e tre gli endpoint primari pre specificati efficacia, sicurezza e mortalità per tutte le cause, anche se la mortalità per tutte le cause non è stato un endpoint primario. Tabella 10. Sintesi dei risultati clinici RE-LY e ROCKET-AF, linee guida ESC 2012 OUTCOME APIXABAN DABIGATRAN 150 DABIGATRAN 110 RIVAROXABAN EFFICACIA Ictus/embolia sistemica Superiorità statisticamente significativa vs warfarin Superiorità statisticamente significativa vs warfarin Non inferiorità verso warfarin Non inferiorità verso warfarin SICUREZZA Sanguinamento maggiore Superiorità statisticamente significativa vs warfarin Non inferiorità verso warfarin Superiorità statisticamente significativa vs warfarin Non inferiorità verso warfarin MORTALITA Da tutte le cause Superiorità statisticamente significativa vs warfarin Non inferiorità verso warfarin Non inferiorità verso warfarin Non inferiorità verso warfarin Sullo studio RE-LY è stata condotta una post hoc analisi Patient outcomes using the European label for dabigatran che integra le informazioni disponibili sul profilo di efficacia e sicurezza di dabigatran. I principali risultati per il gruppo dabigatran verso warfarin sono stati: - riduzione significativa rispetto a warfarin di ictus e embolia sistemica, ictus emorragico, mortalità vascolare e mortalità per tutte le cause;+ - riduzione significativa di sanguinamenti maggiori, sanguinamenti pericolosi per la vita, sanguinamenti intracranici e sanguinamenti totali, ma non per i sanguinamenti gastrointestinali che sono risultati simili nei due bracci. Questi dati sono stati confermati anche da uno studio osservazionale condotto da FDA e dal Registro Danese sulla efficacia e sicurezza di dabigatran e warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale nel mondo reale. Lo studio ROCKET AF ha alcune caratteristiche peculiari e distintive che lo differenziano dagli altri trial: la popolazione arruolata, il dosaggio impiegato e il disegno dello studio. L importante casistica di popolazione randomizzata, 14.264 pazienti complessivamente (rivaroxaban = 7.131, warfarin =7.133), risulta molto simile e rappresentativa della popolazione reale sia per quanto riguarda l età (età mediana pari a 73 anni) che la comorbilità (90% di pazienti con ipertensione, 62,5% con scompenso cardiaco, 40% con diabete e 54,8% con pregresso ictus, TIA o embolismo sistemico non-snc). Tutto questo si riflette chiaramente in un valore di CHADS2 medio pari a 3,48 (10% dei pazienti avevano CHADS2=2 e gli altri >2). 14

Adesione alla terapia L adesione alla terapia anticoagulante risulta essere determinante per la sicurezza del paziente. Pertanto la discontinuità terapeutica costituisce un elemento importante nella valutazione di efficacia globale di una terapia. Nello studio ARISTOTLE si è avuto un numero di abbandono staticamente inferiore nel gruppo apixaban rispetto al gruppo warfarin (p=0.001 per superiorità). Nello studio RE-LY si è avuto un numero di abbandono statisticamente superiore nel gruppo dabigatran rispetto al gruppo warfarin (p<0.001). Nello studio ROCKET-AF si è avuto un numero maggiore di abbandono nel gruppo rivaroxaban rispetto al gruppo warfarin (non è stato riportato il valore della p in quanto non statisticamente significativo). Sanguinamento maggiore relativo all età Anche se le caratteristiche dei pazienti arruolati sono diverse, i tre studi principali hanno utilizzato un comparatore comune (ossia warfarin a dosi aggiustate). Rispetto al comparatore comune, tutti e tre i NOAC sono superiori nel ridurre il sanguinamento intracranico in maniera statisticamente significativa. Tuttavia un aspetto di un certo interesse è la valutazione del rischio di sanguinamento maggiore in funzione all età dei pazienti (figura 4). Rivaroxaban riduce significativamente l incidenza di emorragie fatali (HR 0,50; IC95% 0,31-0,79; p=0.003). Inoltre, i tre NOAC hanno un impatto diverso sul sanguinamento maggiore di origine gastrointestinale (GI). Figura 4. Sanguinamento maggiore in pazienti trattati con i NOAC. Correlazione rischio/età 15

NOAC ed emorragia GI maggiore I farmaci antitrombotici somministrati per via orale possono favorire la tendenza emorragica del tratto GI attraverso almeno quattro meccanismi: 1) l effetto anticoagulante sistemico 2) l effetto anticoagulante topico 3) l azione caustica topica diretta 4) l azione biologica topica del farmaco non correlata alla coagulazione (es. inibizione del processo di cicatrizzazione delle lesioni della mucosa) In tutti e tre gli studi di registrazione sono stati forniti i tassi di eventi emorragici maggiori con origine nel tratto GI (tabella 11 e figura 5). Tabella 11. Tassi di emorragia GI maggiore nella popolazione con fibrillazione atriale non valvolare degli studi RE-LY, ROCKET AF e ARISTOTLE DABIGATRAN 150mg bid RIVAROXABAN 20mg/die APIXABAN 5mg bid Totale pazienti 6 076 7 131 9 088 Emorragia GI maggiore (n) 223 224 105 Emorragia GI maggiore (% anno) 1,85 2,00 0,76 Hazard ratio per emorragia GI maggiore (vs warfarin) 1,49 [IC 1,21-1,84] 1,61 [IC 1,30-1,99] 0,89 [IC 0,70-1,15] Figura 5. Tassi di emorragia GI maggiore nella popolazione con fibrillazione atriale non valvolare degli studi RE-LY, ROCKET -AF e ARISTOTLE 16

Dabigatran 110mg ha un incidenza sovrapponibile di emorragie GI vs warfarin e quando usato con posologia da scheda tecnica europea ha un incidenza di sanguinamenti paragonabili a warfarin. Questi dati trovano conferma nel registro di pratica clinica danese in cui dabigatran 110mg 2 volte/die riduce del 40% i sanguinamenti GI vs warfarin. Controlli: il ruolo del laboratorio Grazie al loro rapido assorbimento e regolare conversione in farmaco attivo, i NOAC possono essere somministrati a dosi fisse giornaliere con effetto anticoagulante prevedibile, non richiedendo un monitoraggio routinario del livello di anticoagulazione. Possono esistere, tuttavia, alcune situazioni nelle quali è necessario, se non conoscere l esatta concentrazione dei NOAC in circolo, almeno monitorarne la loro presenza/assenza (in corso di trombosi acuta, evento emorragico, sospetta mancata aderenza, incoscienza del paziente, ecc.). Per questi casi è indispensabile un approfondita conoscenza ematologica, ma alcuni criteri generali sono utili a tutti i medici che utilizzano i NOAC e variano tra le diverse classi. Il dabigatran modifica il dtt (Tempo di Trombina su Plasma Diluito), l ECT (Ecarin Clotting Time), mentre è meno efficace sul PT (Tempo di Protrombina) INR. Tuttavia, dal momento che esiste comunque un azione sul PT INR, la sua valutazione non è attendibile finché non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione del farmaco. Al contrario, l aptt (Tempo di Tromboplastina Parziale attivata) fornisce un utile valutazione qualitativa dell attività anticoagulante di dabigatran, ma è poco sensibile in termini quantitativi (scarsa relazione tra aptt ed entità dell effetto anticoagulante). Quindi, il dtt, l ECT e l aptt sono i metodi più comuni ed accessibili per monitorare la presenza/assenza di dabigatran in circolo. Diversamente il rivaroxaban, l apixaban e gli altri inibitori del FXa modificano il PT e, un po meno, l aptt; non inibiscono la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun loro effetto sulle piastrine. L utilità, le modalità e i tempi di monitoraggio di un eventuale rischio emorragico basato su test di emostasi è un concetto assolutamente indefinito nel settore. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l INR è calibrato e convalidato solo per i cumarinici e non può essere usato per altri anticoagulanti. Recentemente sono stati commercializzati test specifici che rendono possibile la misurazione delle concentrazioni plasmatiche dell attività anti Xa di apixaban e rivaroxaban. Tabella 12. Test di laboratorio e loro effetti sui NOAC Farmaco DABIGATRAN aptt (tempo di tromboplastina parziale attivata) Moderatamente sensibile; riflette l intensità relativa dell effetto PT (tempo di protrombi na) Non sensibile dtt (tempo di trombina su plasma diluito) Altament e sensibile ECT (Ecarin Clotting Time) Sensibile; buona correlazione lineare; non uniforme mente disponibile Saggi di attività Anti- Xa Non utile Commento Valori di aptt e dtt normali presumibilmen te escludono effetto sostanziale del farmaco 17

RIVAROXABAN APIXABAN Ragionevolment e sensibile Ragionevolment e sensibile Non sensibile e dipendente dal reagente Non sensibile e dipendente dal reagente Non efficace Non efficace Non efficace Improbabile che abbia effetto Probabilment e accurato Probabilment e accurato Valori normali di PT o Anti-Xa presumibilmen te escludono livelli circolanti di farmaco clinicamente rilevanti Un valore normale di livelli Anti-Xa escludono livelli circolanti di farmaco clinicamente rilevanti Come trattare i pazienti con sanguinamenti lievi o importanti (antidoti) La limitata durata di effetto dei NOAC consente di ritenere che la loro sospensione sia sufficiente a controllare gli effetti di un eventuale sovradosaggio nella gran parte delle emorragie, soprattutto di lieve entità (Figura 6). È in corso di sviluppo un anticorpo monoclonale che inibisce in maniera specifica e potente il dabigatran sul plasma umano (in vitro) e dei ratti (in vivo). Inoltre FXa derivato dal plasma e FXa ricombinante (pd-factor Xa e r-factor Xa) hanno dimostrato in studi preliminari di neutralizzare l anticoagulazione indotta da rivaroxaban e apixaban in vitro ed in modelli animali. Di recente questo dato è stato confermato anche su volontari sani dove la somministrazione del fattore Xa ricombinante ha bloccato in 2 minuti l attività anticoagulante di apixaban di circa il 90%. Nel caso di dabigatran, si suggerisce il ripristino del volume ematico, la somministrazione di carbone attivato (entro 2h dall assunzione, quando è ancora presente nello stomaco) e di concentrati del complesso protrombinico attivato; è inutile, invece, l utilizzo di vitamina K. Il dabigatran è anche dializzabile; di fatto però la dialisi è poco praticabile in emergenza. Per rivaroxaban e per apixaban, si consiglia plasma fresco congelato come modalità standard di controllo dell emorragia e si suggerisce, in casi critici, l uso del fattore VII attivato ricombinante. Nel caso di rivaroxaban, si parla anche di uso di concentrati del complesso protrombinico attivato a 3 o 4 fattori. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata d azione. 18

Figura 6. Trattamento consigliato dei sanguinamenti acuti nei pazienti trattati con i nuovi anticoagulanti orali (NOAC) NOAC: prescrizione Attualmente la prescrizione di NOAC può essere effettuata solo da medici specialisti, come riportato in tabella 13. Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle Regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili, il piano terapeutico e la scheda di follow-up secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell Agenzia, piattaforma web all indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/. La procedura di registrazione è ben esplicitata nel manuale di registrazione dell AIFA. Il Direttore Sanitario della struttura di appartenenza deve autorizzare il singolo specialista prescrittore. Tabella 13. Criteri per l eleggibilità PIANO TERAPEUTICO APIXABAN (Eliquis ) DABIGATRAN (Pradaxa ) RIVAROXABAN (Xarelto ) ETA Nessuna limitazione Nessuna limitazione Nessuna limitazione Tipo di FA non valvolare Tutte le tipologie Tutte le tipologie Tutte le tipologie CHA 2 DS 2 -VASc 1 > 1 > 3 HAS-BLED > 3 > 3 > 3 TTR < 70% < 70% < 60% 19

Tabella 14. Elenco dei prescrittori autorizzati Lombardia FARMACO DABIGATRAN (Pradaxa ) RIVAROXABAN (Xarelto ) APIXABAN (Eliquis ) DOSAGGIO 110mg 150mg 110mg 150mg 15 mg 20 mg 15 mg 20 mg 5 mg 2,5 mg 5 mg 2,5 mg INDICAZIONE TERAPEUTICA PIANO TERAPEUTICO (Sì/No) MODALITÀ DI DISPENSAZIONE CENTRI PRESCRITTORI Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell'adulto Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell'adulto Sì Si Sì Sì Sì Sì A/PHT A/PHT A/PHT A/PHT A/PHT A/PHT Cardiologia* Medicina Interna* Cardiologia* Medicina Interna* Cardiologia* Medicina Interna* Cardiologia* Medicina Interna* Cardiologia* Medicina Interna* Neurologia* Neurologia* Neurologia* Neurologia* Neurologia* Cardiologia* Medicina Interna* Neurologia* U.O Geriatria* U.O Geriatria* U.O Geriatria* U.O Geriatria* U.O Geriatria* U.O Geriatria* Ematologia* Ematologia* Ematologia* Ematologia* Ematologia* Ematologia* Centri di trombosi ed emostasi lombardi (cardiologo, internista, neurologo, geriatra, ematologo) Centri di trombosi ed emostasi lombardi (cardiologo, internista, neurologo, geriatra, ematologo) Centri di trombosi ed emostasi lombardi (cardiologo, internista, neurologo, geriatra, ematologo) Centri di trombosi ed emostasi lombardi (cardiologo, internista, neurologo, geriatra, ematologo) Centri di trombosi ed emostasi lombardi (cardiologo, internista, neurologo, geriatra, ematologo) Centri di trombosi ed emostasi lombardi (cardiologo, internista, neurologo, geriatra, ematologo) Cardiologia Cardiologia Cardiologia Ortopedia* Ortopedia* Ortopedia* Riabilitativa* Riabilitativa* Riabilitativa* Neurologia Neurologia Neurologia Angiologia* Angiologia* Angiologia* Riabilitativa* Riabilitativa* Riabilitativa* di Medicina Chirurgia di Medicina Chirurgia di Medicina Chirurgia d Urgenza* vascolare* d Urgenza* vascolare* d Urgenza* vascolare* Pneumologia* Pneumologia* Pneumologia* Cardiologia riabilitativa* Cardiologia riabilitativa* Cardiologia riabilitativa* Neurologia riabilitativa* Neurologia riabilitativa* Neurologia riabilitativa* Pneumologia Riabilitativa* Pneumologia Riabilitativa* Pneumologia Riabilitativa* *Degenza, Day Hospital, Ambulatori 20

Uno sguardo alla spesa Nella figura 7 e tabella 15 sono riportati i costi relativi al monitoraggio per il trattamento con il warfarin e i costi degli eventi correlati alla FA. Il costo terapia/anno di un NOAC per l ASL di Bergamo è desumibile dalla tabella 15; i costi di follow-up e di eventuali esami e/o controlli necessari possono essere solo ipotizzati, ma sarà il tempo e la pratica clinica a dirci se realmente i NOAC sono vantaggiosi anche per l aspetto economico. Figura 7. Costi relativi al monitoraggio per il trattamento con il warfarin Tabella 15. Dati di costo per il trattamento degli eventi EVENTO COSTO ( ) ICTUS Maggiore trattamento acuto 16 450 Maggiore follow up (per trimestre) 371 Minori trattamento acuto 131 Intracranici trattamento acuto 16 450 EMBOLIA SISTEMICA/ INFARTO DEL MIOCARDIO Follow up (per trimestre) 900 Nell ASL di Bergamo, i NOAC sono distribuiti in DPC (distribuzione per conto). A tal proposito, si ricorda ai medici di prescrivere sulla ricetta solo il farmaco NOAC (non scrivere sulla stessa ricetta altre specialità medicinali), ai fini di consentire alla farmacia la spedizione della ricetta in DPC. I prezzi di acquisto sono indicati in tabella 16. 21

Tabella 16. Prezzi di acquisti ASL di Bergamo PREZZO DI ACQUISTO (IVA ESCLUSA) NOME MINSAN UNITARIO (euro) A CONFEZIONE (euro) A GIORNATA DI TERAPIA (euro) ELIQUIS*10CPR RIV 2,5MG 041225018 0,999 9,990 1,998 ELIQUIS*20CPR RIV 2,5MG 041225020 0,999 19,980 1,998 ELIQUIS*60CPR RIV 2,5MG 041225032 0,999 59,940 1,998 ELIQUIS*60CPR RIV 5MG 041225095 0,999 59,940 1,998 PRADAXA*10X1CPS 110MG 038451050 0,999 9,990 1,998 PRADAXA*30X1CPS 110MG 038451062 0,999 29,970 1,998 PRADAXA*60X1CPS 110MG 038451074 0,999 59,940 1,998 PRADAXA*60X1CPS 150MG 038451112 0,999 59,940 1,998 XARELTO*28 CPR RIV 20 MG 038744189 1,873 52,450 1,873 XARELTO*42 CPR RIV 15 MG 038744138 1,873 78,680 1,873 Come organizzare il follow-up? Il follow-up dei pazienti con fibrillazione atriale che stanno assumendo terapia anticoagulante deve essere specificato con attenzione e deve prevedere una comunicazione tra tutto il personale sanitario che gestisce il paziente. Tutti gli anticoagulanti hanno interazioni farmacologiche e possono causare gravi emorragie. La prescrizione di terapia con questa nuova classe di farmaci richiede vigilanza, anche perché questa è una popolazione di pazienti fragili e i NOAC sono farmaci con complicanze potenzialmente gravi. I pazienti devono tornare regolarmente per la revisione del loro trattamento in corso, preferibilmente ogni 3 mesi. Questa revisione può essere effettuata dal MMG (Medico di Medicina Generale) e/o da medici specialisti (Figura 8). Infermiere coordinatrici per la gestione della FA possono essere molto utili a questo riguardo. 22

Figura 8. La revisione periodica deve documentare sistematicamente 1. L'aderenza alla terapia (idealmente con l'ispezione del farmaco prescritto in blister o delle confezioni, oltre a un'adeguato colloquio col paziente) 2. Qualsiasi evento che potrebbe segnalare tromboembolia nella circolazione cerebrale, sistemica o polmonare 3. Eventuali eventi avversi, ma particolarmente eventi di sanguinamento (sanguinamenti occulti possono essere rivelati dalla caduta dei livelli di emoglobina) prescrizione di altri farmaci o prodotti da banco prelievo di sangue per l'emoglobina, funzione renale (ed epatica) La tabella 17 elenca la tempistica appropriata di queste valutazioni, prendendo in considerazione il profilo del paziente. Ad esempio, la funzione renale deve essere valutata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con dabigatran, o in pazienti potenzialmente compromessi come gli anziani, i pazienti fragili o in quelli in cui una condizione intercorrente può influenzare la funzione renale, dal momento che tutti i NOAC richiedono una riduzione della dose a seconda della funzione renale. Anche se il protocollo RE-LY non ha specificato la riduzione della dose in pazienti con malattia renale cronica e in pazienti con una CrCl (Clearance della Creatinina) di 30-50ml/min (a meno di un HAS-BLED 3) la sua maggiore clearance renale rende più vulnerabili alla regressione acuta della funzione renale. 23

Tabella 17. Checklist durante i contatti di follow-up dei pazienti con fibrillazione atriale in terapia anticoagulante Intervallo Commento Compliance Ogni visita istruire il paziente a portare il farmaco rimanente: annotare e calcolare l aderenza media rieducare sull importanza di orari di assunzione rigorosi informare sugli aiuti alla compliance (special box, applicazioni per smartphone..) Eventi trombo-embolici Ogni visita Circolazione sistemica (TIA, ictus, periferica) Circolazione polmonare Episodi di sanguinamento Ogni visita Disturbi del sanguinamento: misure preventive possibili? (PPi, emorroidectomia) Motivare il paziente a continuare l anticoagulazione con diligenza Sanguinamenti con impatto sulla qualità di vita o con rischio: prevenzione possibile? Necessità per la revisione di indicazioni o dose dell anticoagulante? Altri effetti indesiderati Ogni visita Valutare attentamente il rapporto con il NOAC: decidere per la continuazione (e motivare), sospensione temporanea (terapia ponte) o cambiamento del farmaco anticoagulante Assunzione di altri medicinali e prodotti da banco Necessità di esami ematici? Annuale Ogni 6 mesi Ogni visita Prescrizione di farmaci, farmaci da banco Attenzione all intervallo di assunzione: anche l uso temporaneo può essere rischioso Ogni 3 mesi Su indicazione Emoglobina, funzionalità renale ed epatica Se funzionalità renale CrCl 30-60ml/min o assume dabigatran e paziente >75aa o paziente fragile Se CrCl 15-30ml/min Se intercorrono condizioni che possono impattare sulla funzione renale e epatica Carta di informazione per il paziente Carta dell anticoagulante orale non antagonista della vitamina K Cognome e nome: Indirizzo: Anticoagulante orale, dose e tempo di somministrazione, con o senza cibo: Indicazione terapia: Inizio terapia: Nome e indirizzo del medico prescrittore dell anticoagulante: Telefono del medico prescrittore o del MMG: 24

Visite programmate Data Luogo Esito 25

Farmacovigilanza In data 11 settembre 2013, l AIFA ha pubblicato una Nota Informativa Importante sui fattori di rischio di sanguinamento dei nuovi anticoagulanti orali (Eliquis, Pradaxa, Xarelto ). Testo completo della Nota Informativa Importante Eliquis (apixaban), Pradaxa (dabigatran etexilato) e Xarelto (rivaroxaban) sono anticoagulanti orali che hanno recentemente ricevuto l autorizzazione per indicazioni per le quali vengono usati da decenni gli antagonisti della vitamina K (warfarin, fenprocumone e acenocumarolo) o le eparine a basso peso molecolare (EBPM). A differenza degli antagonisti della vitamina K, questi nuovi medicinali non richiedono il monitoraggio di routine dell attività anticoagulante. Tuttavia, negli studi clinici e nell esperienza post-marketing è stato dimostrato che gli eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati al solo uso degli antagonisti della vitamina K/EBPM ma sono rischi significativi anche per i nuovi anticoagulanti orali. Inoltre, le segnalazioni post-marketing indicano che non tutti i medici prescrittori sono sufficientemente informati delle caratteristiche di questi farmaci per quanto riguarda la gestione dei rischi di sanguinamento. Le informazioni contenute in questa comunicazione sono state rivalutate e approvate dall Agenzia europea per i medicinali (EMA) e dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Raccomandazioni Alla luce di quanto sopra, i medici prescrittori devono considerare il rischio individuale di sanguinamento di ogni paziente e attenersi alla posologia, alle controindicazioni, alle avvertenze speciali e alle precauzioni di impiego di questi prodotti. Sebbene esistano differenze nelle controindicazioni tra i nuovi anticoagulanti orali, le controindicazioni seguenti sono comuni: sanguinamento attivo clinicamente significativo; lesioni o condizioni che comportano un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali; trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, altri) fatta eccezione per un eventuale cambio di terapia da o verso il farmaco o quando l ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso. Per informazioni sulle ulteriori controindicazioni, specifiche per ciascun farmaco, La invitiamo a consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Eliquis, Pradaxa e Xarelto. Per ridurre al minimo il rischio di sanguinamento, è importante prestare attenzione alla posologia raccomandata e alle avvertenze speciali e precauzioni d impiego effettuando anche un attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio in pazienti con lesioni, condizioni, procedure e/o trattamenti (come FANS e antiaggreganti) che aumentano il rischio di sanguinamento maggiore. Inoltre, durante il periodo di trattamento si raccomanda una sorveglianza clinica dei segni e sintomi di sanguinamento, soprattutto in pazienti a più alto rischio di sanguinamento. 26

Occorre inoltre tenere sotto controllo la funzionalità renale. La compromissione renale può costituire una controindicazione all uso o un motivo per non usare questi medicinali o ridurne la dose. La preghiamo di fare riferimento agli RCP in quanto i tre medicinali presentano differenti raccomandazioni. Attualmente non esistono antidoti specifici per Eliquis, Pradaxa o Xarelto. Gli RCP di ciascun prodotto includono indicazioni per la gestione di eventuali complicanze emorragiche. Segnalazione di eventi avversi Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare eventuali eventi avversi che ritengono potenzialmente associati all uso di Eliquis, Pradaxa o Xarelto. In base alla normativa vigente, i medici e gli altri operatori sanitari devono trasmettere tutte le segnalazioni di sospette reazioni avverse associate all utilizzo di questi medicinali, tramite l apposita scheda, al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o della ASL competente per territorio. L AIFA coglie l occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego. Le Segnalazioni di Sospetta Reazione Avversa da Farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza dell Operatore stesso. La presente comunicazione viene pubblicata sul sito dell AIFA (www.agenziafarmaco.it) la cui consultazione regolare è raccomandata per la migliore informazione professionale e di servizio al cittadino. 27

Conclusioni Il warfarin è un farmaco efficace nel prevenire ictus ed embolia sistemica in pazienti affetti da FA. Tuttavia, pur restando una valida opzione terapeutica, in molte situazioni possono essere preferiti farmaci più moderni ed innovativi che ne migliorano il profilo di maneggevolezza e non solo. Infatti, le caratteristiche e gli effetti innovativi dei NOAC devono essere considerati nella loro interezza e non banalizzati al semplice fatto che il paziente non eseguirà più i controlli INR o ad una maggiore libertà in termini di alimentazione. Il cambio di paradigma deve trovare fondamento in primis sui reali vantaggi per la salute del paziente. Per questo bisogna non dimenticare le importanti differenze farmacodinamiche e farmacocinetica che possono guidarci nella scelta del farmaco più appropriato al singolo paziente. Quindi, la scelta dei NOAC (apixaban-dabigatran-rivaroxaban) deve orientarsi in funzione delle caratteristiche del paziente, del risultato atteso più significativo per il paziente stesso. Il risultato clinico atteso non può e non deve prescindere dal beneficio clinico netto per il paziente stesso: prevenzione di ictus/embolia sistemica riduzione del rischio di sanguinamento maggiore riduzione del rischio di morte da tutte le cause. Bisogna altresì non abbassare la guardia perché anche le nuove opzioni terapeutiche presentano limiti e rischi insiti nella natura stessa della terapia. Il paziente deve essere sempre seguito con attenzione, monitorando periodicamente parametri funzionali importanti quali efficienza epatica, renale, etc., nonché verificare l adesione alla terapia stessa. Inoltre, in osservanza delle vigenti disposizioni ministeriali in termini di eventi avversi e nell interesse del paziente, degli enti assistenziali, del medico prescrittore, della comunità scientifica, siamo tutti tenuti a segnalare qualsiasi evento avverso relativo all uso contestuale dei nuovi NOAC. In altre parole solo attraverso l esperienza clinica di campo potrà essere stabilito il il cambio del paradigma. 28

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