Farmaci per i disturbi ostruttivi respiratori: analisi di farmacoutilizzazione e di farmacovigilanza in Lombardia

Farmaci per i disturbi ostruttivi respiratori: analisi di farmacoutilizzazione e di farmacovigilanza in Lombardia Olivia Leoni, Valentino Conti, Lucrezia Magistro*, Alfredo Cocci, Giuseppe Vighi Centro Regionale di Farmacovigilanza Regione Lombardia * Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica, Università degli Studi di Milano Il presente documento illustra i risultati di un analisi sull uso in SSN e sulle segnalazioni di sospette reazioni avverse a farmaci per i disturbi ostruttivi respiratori (=ATC R03) negli anni 2001-2014 in Regione Lombardia. I gruppi terapeutici compresi nell ATC R03 sono i seguenti: - R03AC beta2 agonisti (inalatori) - R03AK beta2 agonisti + glicocorticoidi - R03AL adrenergici + anticolinergici - R03BA glicocorticoidi - R03BB anticolinergici - R03BC cromoglicati - R03BX altri farmaci per via inalatoria - R03CC beta2 agonisti (orali) - R03DA derivati xantinici - R03DC antileucotrieni - R03DX altri farmaci per via sistemica Vengono in particolare approfonditi i seguenti argomenti: 1. Aspetti farmacologici, collocazione terapeutica, rimborsabilità a. Principali indicazioni all uso b. Rimborsabilità e prescrizione in SSN c. Profilo di sicurezza e Note di Farmacovigilanza 2. I dati di farmacovigilanza in Regione Lombardia (segnalazione spontanea) 3. L utilizzo in Regione Lombardia Bibliografia Appendice 1. Aspetti farmacologici, collocazione terapeutica, rimborsabilità a. Principali indicazioni all uso, con focalizzazione sulla BPCO I farmaci compresi in R03 sono utilizzati principalmente per la prevenzione e il trattamento dell asma e della broncopatia cronica ostruttiva (BPCO), patologie con diversa prevalenza nella popolazione generale in funzione dell età e del genere dei soggetti. Entrambe le condizioni sono caratterizzate da ostruzione delle vie aeree, infiammazione cronica ed iperattività bronchiale, ma si differenziano per aspetti fisiopatologici e decorso clinico: ostruzione bronchiale da infiammazione e broncospasmo con decorso variabile e reversibile nell asma, ostruzione persistente in genere evolutiva associata ad aumentata risposta infiammatoria cronica agli inquinanti inalatori delle vie aeree e dei polmoni nel caso della BPCO. Di seguito, viene analizzata con maggiore dettaglio la BPCO nelle sue caratteristiche epidemiologiche, cliniche e terapeutiche, in quanto rappresenta un rilevante problema di salute 1

pubblica con crescenti costi sociali ed economici 1. Prevalenza, mortalità e morbosità della BPCO variano nei diversi Paesi e per sottogruppi di popolazione per genere ed età, anche in funzione dei diversi metodi d indagine e dei criteri diagnostici utilizzati per rilevare i dati. A livello mondiale, il Global Burden of Disease Study ha previsto che la BPCO, che era al 6 posto come causa di morte nel 1990, diventerà la terza causa entro il 2020 e stime più recenti la collocano al 4 posto entro il 2030, in crescita per la continua esposizione ai fattori di rischio (fumo di tabacco, inquinamento ambientale e professionale), per l invecchiamento della popolazione e la maggiore capacità diagnostica 1,2. La BPCO rappresenta anche una frequente causa di ricovero, sia per gli episodi di riacutizzazione con peggioramento dei sintomi respiratori e potenziale pericolo di vita dei pazienti, sia per gli eventi correlati alle comorbidità 3 (tra cui malattie cardiovascolari, osteoporosi, infezioni respiratorie, ansia, depressione, diabete). Dati nazionali di diversi Paesi registrano una prevalenza media della BPCO nella popolazione generale del 6% 4, mentre in Italia dati provenienti dalla medicina territoriale (Health Search 2011) stimano una prevalenza del 3% circa con aumento in età avanzata (fino al 17% oltre gli 85 anni) e nel genere maschile 5. La spirometria è indispensabile per porre la diagnosi di certezza, che si basa sulla documentazione di un ostruzione bronchiale fissa o parzialmente reversibile dopo broncodilatazione farmacologica (rapporto fisso tra VEMS/CVS cioè tra Volume Espiratorio Massimo/Capacità Vitale Forzata che sia <0,7). Ai fini della scelta terapeutica più appropriata, la valutazione clinica è complessa e deve considerare fattori quali la gravità della sintomatologia e dell ostruzione bronchiale, l impatto sullo stato di salute globale del soggetto, il rischio di riacutizzazioni, la presenza di comorbidità. Nelle linee guida GOLD ( Global Iniziative on Chronic Obstructive Lung Disease ) 2, la BPCO viene classificata in 4 gradi di gravità spirometrica dell ostruzione bronchiale (1. lieve, 2. moderato, 3. grave, 4. molto grave) 2 ; un altro approccio classificativo basato sulla valutazione combinata della gravità per sintomi, grado di ostruzione bronchiale e rischio di riacutizzazione, suddivide i pazienti in 4 gruppi (A. basso rischio sintomi lievi, B. basso rischio sintomi gravi, C. alto rischio sintomi lievi, D. alto rischio sintomi gravi). La terapia farmacologica della BPCO subentra successivamente alla modifica delle scorrette abitudini di vita ed in particolare dopo la cessazione del fumo di sigaretta, che rappresenta l intervento con maggiore capacità di influenzare la storia naturale della malattia. Sulla base delle evidenze attuali, infatti, i farmaci disponibili consentono di controllare i sintomi, diminuire frequenza e gravità delle riacutizzazioni e migliorare la qualità della vita dei pazienti, ma non riducono il declino funzionale respiratorio a lungo termine. Schematicamente, l approccio farmacologico più appropriato dipende dalle caratteristiche della BPCO e si differenzia se la malattia è stabile o in fase di riacutizzazione o se si associa a comorbidità. Nella BPCO stabile (cui unicamente si riferisce la breve trattazione seguente), la terapia farmacologica è di tipo incrementale ( a scalini ), in relazione alla gravità clinica 6. Le principali Linee Guida (LG) internazionali raccomandano inizialmente un beta2-agonista a breve durata d azione (SABA) al bisogno e quindi, in successione, un beta2-agonista a lunga durata d azione (LABA) o un anticolinergico a lunga durata d azione (LAMA) in monoterapia, successivamente associati fra loro e/o ad un corticosteroide inalatorio (ICS) 7-11. La maggior parte delle LG considera la monoterapia con un broncodilatatore long acting (LABA, LAMA) come prima scelta nelle forme moderate, con eventuale uso di SABA al bisogno. Secondo le LG GOLD 2, l associazione di un LABA o un LAMA con un ICS è la terapia di scelta nelle forme gravi e molto gravi (gruppi C e D); le associazioni LABA+LAMA possono rappresentare un alternativa quando la terapia con un solo broncodilatatore long acting non sia sufficiente nelle forme gravi (gruppo C) e in quelle molto gravi insieme ad un ICS (gruppo D). In riferimento al profilo rischio-beneficio dei diversi farmaci, queste LG evidenziano le seguenti raccomandazioni generali: la terapia broncodilatatrice inalatoria è preferibile a quella sistemica, il trattamento regolare combinato LABA e ICS può aumentare il rischio di polmonite e quindi non è raccomandato, l impiego a lungo termine di steroidi sistemici andrebbe evitato. Nella BPCO grave 2

e molto grave (gruppi GOLD 3 e 4), con anamnesi di riacutizzazioni e bronchite cronica, roflumilast può ridurre le riacutizzazioni che richiedono l uso di steroidi sistemici. I gruppi di farmaci disponibili per il trattamento della BPCO sono riportati nella Tabella 1. Occorre evidenziare che la terapia farmacologica deve essere individualizzata non solo in funzione del profilo di efficacia e tollerabilità dei principi attivi, ma anche di fattori correlati alla compliance del paziente (per cui è essenziale l addestramento all uso del dispositivo erogatore in caso di terapia inalatoria) e alle risorse economiche disponibili. Tabella 1 Gruppi di farmaci, soli o in combinazione, in cui sono attualmente disponibili prodotti per il trattamento della BPCO Beta2-agonisti A breve durata d azione (LASA) A lunga durata d azione (LABA) Anticolinergici A breve durata d azione A lunga durata d azione (LAMA) Combinazione di LASA + Anticolinergici nello stesso inalatore Combinazione di LABA + Anticolinergici nello stesso inalatore Derivati xantinici Steroidi inalatori (ICS) Steroidi sistemici Inibitori delle fosfodiesterasi 4 Combinazioni (nello stesso inalatore) LASA + Anticolinergici LABA + Anticolinergici LABA + ICS LABA + LAMA Vengono di seguito richiamati alcuni principia attivi di recente commercializzazione e/o in fase di immissione sul mercato. Roflumilast (gruppo ATC R03DX Altri farmaci per via sistemica ) E registrato come aggiunta al trattamento broncodilatatore, per la terapia di mantenimento nella BPCO grave (FEV1 Volume Espiratorio Forzato in 1 secondo post-broncodilatatore <50% del teorico) associata a bronchite cronica nei pazienti adulti con una storia di frequenti esacerbazioni. Il farmaco agisce come inibitore della fosfodiesterasi 4 esercitando un ruolo antinfiammatorio nel trattamento della BPCO di grado severo; è somministrato per via orale. Aclidinio; glicopirronio (gruppo ATC R03BB Anticolinergici ) Sono anticolinergici inalatori a lunga durata d azione (LAMA) registrati come broncodilatatori di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da BPCO. Agiscono come antagonisti competitivi dei recettori muscarinici con maggiore selettività per i recettori M3, che mediano la contrazione del muscolo liscio delle vie respiratorie. I dati disponibili documentano un profilo di efficacia e sicurezza sostanzialmente sovrapponibile a quello emerso per gli altri LAMA indicati nella BPCO, tuttavia la Commissione Tecnico-scientifica (CHMP) dell EMA, dato il potenziale rischio di eventi cardiovascolari legati al meccanismo d azione dei farmaci LAMA, ha previsto uno studio di coorte post-marketing sulla sicurezza per monitorare gli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Indacaterolo (gruppo ATC R03BB Anticolinergici ) E un farmaco beta2-agonista a lunga durata d azione (LABA), registrato per la terapia broncodilatatrice di mantenimento nell ostruzione del flusso aereo in pazienti adulti con BPCO. 3

Pur con i limiti emersi negli studi pre-registrativi, i dati disponibili documentano per indacaterolo un profilo di efficacia e sicurezza sostanzialmente sovrapponibile a quello emerso per gli altri farmaci indicati nella BPCO Nel breve periodo è prevista la commercializzazione di nuovi farmaci broncodilatatori e steroidi inalatori nell ambito dei seguenti gruppi farmacologici: - LABA - LAMA - Combinazioni LABA + ICS - Combinazioni LAMA + LABA (una è di recente commercializzazione) - Combinazioni LAMA + LABA + ICS Numerosi studi sono stati completati o sono in corso con diverse combinazioni di broncodilatatori a lunga durata d azione e diverso meccanismo d azione (tra cui quella di indacaterolo+glicopirronio è stata recentemente immessa sul mercato). Considerati i risultati finora ottenuti, l azione associata di broncodilatatori a lunga durata e differente meccanismo d azione mantiene una maggiore broncodilatazione senza comportare significative reazioni avverse. Sembrano ancora scarsamente documentati, invece, i risultati su sintomi, qualità della vita, tolleranza allo sforzo e riacutizzazioni, in quanto gli studi attualmente condotti sono stati focalizzati sulla funzionalità respiratoria (il principale parametro dell efficacia è stato l aumento alla spirometria del volume espiratorio forzato - FEV1). In termini di sicurezza, è opportuno sensibilizzare alla possibile comparsa di ADR nei soggetti con comorbidità cardiovascolare (aritmiche, ischemiche, scompenso cardiaco), già emerse con singoli principi attivi. Occorre inoltre considerare il rischio di errate prescrizioni e/o assunzioni di farmaci che può conseguire all introduzione nello schema terapeutico di nuovi potenti broncodilatatori a lunga durata d'azione da soli o in combinazione, in associazione alla terapia già praticata dal paziente. In base a tali considerazioni, si sottolinea la necessità di attenersi alle condizioni di prescrivibilità previsti dalla normativa vigente, di effettuare un attento monitoraggio del paziente sia in termini di efficacia che di sicurezza e di seguire le indicazioni generali anche richiamate nelle LG. b. Rimborsabilità e prescrizione in SSN In Italia sono attualmente in commercio 339 specialità medicinali a base di farmaci in R03, il 91% delle quali rimborsabile in classe A-SSN (Fonte: Farmadati, aggiornamento all 11/06/2015). Gli antileucotrienici (zafirlukast e montelukast) sono regolamentati dalla Nota AIFA 82, che limita la prescrizione a carico del SSN alle seguenti condizioni: trattamento di seconda linea dell asma moderata persistente, in aggiunta agli steroidi per via inalatoria, quando questi non garantiscano un controllo adeguato della patologia, anche dopo associazione con beta2 agonisti, profilassi dell asma da sforzo. Le specialità medicinali comprese in questa Nota sono 78. Roflumilast, inibitore della fosfodiesterasi 4, è prescrivibile con ricetta limitativa ripetibile, su diagnosi e piano terapeutico (PT) di centri ospedalieri o di specialisti (pneumologo, geriatra, internista, allergologo); il farmaco è sottoposto a monitoraggio addizionale delle sospette reazioni avverse, in base alla normativa in materia di farmacovigilanza. La combinazione indacaterolo+glicopirronio (LABA+LAMA) è stata recentemente commercializzata come terapia broncodilatatrice di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con BPCO (Determine AIFA n. 416 e 417/2015); il farmaco è rimborsabile in classe A ed è soggetto a prescrizione medica limitativa con diagnosi e PT rinnovabile ogni 6 mesi di centri ospedalieri o di specialisti. In Lombardia sono stati individuati come 4

prescrittori per il PT e per la prima prescrizione a carico del SSN: Medici specialisti delle U.O. (degenza, day hospital, ambulatori) di pneumologia, allergologia, geriatria, medicina interna, delle strutture sanitarie di ricovero e cura pubbliche e private accreditate. Il farmaco è sottoposto a monitoraggio addizionale delle sospette reazioni avverse. Occorre precisare che i formalismi prescrittivi ed il regime di fornitura dei prodotti in commercio, dipendono dalle specifiche indicazioni registrate (riportate nel RCP) e dalle condizioni di rimborsabilità definite dall AIFA, alle quali i prescittori devono pertanto attenersi nei singoli casi da trattare. c. Profilo di sicurezza e Note di Farmacovigilanza AIFA Note Informative importanti relative a prodotti contenenti principi attivi in R03 (anni 2014-2015) A maggio 2014, AIFA ha pubblicato una nota informativa sulla corretta prescrizione e dispensazione nei bambini dei medicinali contenenti budesonide nella forma farmaceutica sospensione da nebulizzare, predisposta in collaborazione con le Aziende titolari dell Autorizzazione all Immissione in Commercio (AIC) 11. In considerazione della possibile confusione generata dal fatto che alcuni di questi prodotti riportavano nella denominazione la quantità di principio attivo espressa in mg (0,25 mg e 0,5 mg) su unità di volume (1 ml) mentre altri indicavano la quantità doppia di principio attivo (0,5 e 1,0 mg) riferita al volume totale del contenitore (2 ml), AIFA ha infatti disposto di aggiornare e uniformare la denominazione dei prodotti coinvolti affinché negli stampati la quantità di principio attivo fosse espressa per unità di volume. AIFA ha quindi raccomandato ai medici di specificare sempre, all atto della prescrizione nei bambini, il dosaggio di budesonide per unità di volume ed ai farmacisti, all atto della dispensazione, di prestare attenzione alla quantità del principio attivo prescritta, in riferimento al volume. Un altra importante nota informativa, pubblicata da AIFA ad ottobre 2014 in accordo con l Azienda titolare dell AIC, ha riguardato l uso di Broncovaleas (salbutamolo), nella formulazione soluzione da nebulizzare (5 mg/ml, flacone da 15 ml), e rischio di sovradosaggio per esposizione accidentale 12. Nonostante l adozione di alcuni provvedimenti tra cui l inserimento di una tabella di correlazione posologica (milligrammi-millilitri-numero gocce) e di una avvertenza sul rischio di sovradosaggio per errore di somministrazione, infatti, con l uso di questo prodotto sono stati segnalati ulteriori casi di reazioni avverse gravi in bambini, anche di età inferiore a 2 anni, imputabili a errore posologico, via di somministrazione errata e a scambio di farmaco. Le reazioni avverse inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), principalmente tremori e tachicardia hanno richiesto ospedalizzazione ma si sono risolte con la sospensione del trattamento. AIFA ha pertanto limitato l uso del medicinale ai bambini di età superiore ai 2 anni e ha disposto l aggiornamento del Riassunto alle Caratteristiche del Prodotto in relazione al dosaggio da utilizzare nei bambini da 2 a 12 anni, espresso in milligrammi, millilitri e numero di gocce, anche in rapporto al peso corporeo. AIFA ha quindi raccomandato ai medici prescrittori di: prescrivere Broncovaleas soluzione da nebulizzare solo nei bambini al di sopra dei 2 anni di età, indicando sempre il corretto dosaggio da utilizzare; prestare particolare attenzione alla corrispondenza tra gocce millilitri - milligrammi, in rapporto al peso corporeo del bambino; informare/educare i genitori, all atto della prescrizione di Broncovaleas soluzione da nebulizzare nei bambini, in merito al corretto dosaggio ed alla via di somministrazione da utilizzare. 5

Recentemente (8/5/2015), AIFA ha reso noto che EMA su richiesta della Commissione Europea, ha avviato una revisione dei medicinali contenenti corticosteroidi impiegati per via inalatoria (ICS) nel trattamento della BPCO, al fine di valutare il rischio di polmonite ad essi associato 13. Tale rischio è già noto ed è stato identificato nel 2007, quando uno studio ha dimostrato che i pazienti trattati con un ICS a base di fluticasone erano a più alto rischio di sviluppare polmonite rispetto a quelli che assumevano placebo. Da allora, nuovi studi su singoli ICS e meta-analisi sull intero gruppo di questi farmaci, hanno fornito ulteriori dati sul rischio di polmonite. L EMA riesaminerà pertanto tutti i dati disponibili sull associazione tra polmonite e ICS utilizzati nella BPCO e prenderà in considerazione la necessità di aggiornare le attuali modalità prescrittive in tutta l Unione Europea. 2 I dati di farmacovigilanza in Regione Lombardia (segnalazione spontanea) Nel database della rete nazionale di farmacovigilanza (RNF), nel periodo 1/1/2001 31/12/2014, sono state inserite dalla Regione Lombardia 519 schede riferite a sospette reazioni avverse (ADR) attribuite a farmaci R03. Le schede rappresentano lo 0,65% delle schede totali lombarde e corrispondono a 569 segnalazioni. La maggior parte delle ADR riguarda salbutamolo, beclometasone per via inalatoria e montelukast, rispettivamente con il 19,7%, il 18,1% ed il 12% delle segnalazioni totali relative a questo gruppo ATC. Nella Tabella 2 è riportato in dettaglio, per anno e per principio attivo, il numero delle ADR per R03: si osserva un aumento progressivo a partire dal 2010 (n=47) fino al valore più alto nel 2014 (96), attribuibile in particolare a salbutamolo e beclometasone. Per quanto concerne le caratteristiche generali dei pazienti riportati nelle schede, si rileva che sono coinvolti soggetti di età compresa tra 18 e 64 anni nel 36,4% dei casi (189), tra 3 e 17 anni nel 27,7% (144), anziani (età 65 anni) nel 27% (140) e bambini fino ai 2 anni nell 8,5%(44); in 2 schede non è riportata l età. Si segnala un caso relativo ad un neonato di 3 giorni che ha manifestato insonnia ed irrequietezza da salbutamolo somministrato per via inalatoria per insufficienza respiratoria insieme ad ossigeno, paracetamolo e betametasone per via orale. Nei 14 anni considerati, 149 segnalazioni riguardano casi gravi (26,2%) tra cui 1 decesso, mentre 391 (68,7%) sono casi non gravi; per 29 segnalazioni non è disponibile il dato sulla gravità. L unico caso di morte si riferisce ad un uomo di 74 anni, in terapia cronica con teofillina insieme ad altri farmaci (tamsulosina, rivastigmina, candesartan, pantoprazolo, repaglinide e lorazepam), che aveva assunto nei due giorni precedenti anche promazina per indicazione non nota. Il paziente è stato trovato al domicilio in asistolia; dopo manovre rianimatorie è stato riscontrato allungamento dell intervallo QT e aumento dei livelli di teofillinemia (con concentrazione di promazina in range terapeutico); il decesso è avvenuto il giorno successivo. Il segnalatore ha ritenuto che la teofillina possa aver contribuito all exitus del paziente, in ragione degli elevati livelli del farmaco causati o da una possibile interazione con la promazina o da altri fattori non noti. Per ciò che concerne l esito delle ADR, il 57% è andato incontro a risoluzione completa, il 27,6% a miglioramento, l 1,8% a risoluzione con postumi; il 4,7% degli eventi non si è risolto mentre nell 8,9% l esito non è disponibile. Facendo riferimento alla classificazione per SOC (Tabella 3), le reazioni più numerose sono quelle a carico della cute e del sottocute (21,3% delle reazioni totali), seguite da patologie cardiache (13,7%) e del sistema nervoso (11,8%). Da notare che le ADR confluenti nel SOC Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura nel periodo 2001-2013 erano 7 e sono salite a 18 nel 2014: ciò può essere spiegato considerando che da luglio 2012 è entrata in vigore la nuova normativa di farmacovigilanza che prevede anche la segnalazione delle ADR per usi non conformi all AIC. Le orticarie costituiscono la maggioranza degli eventi cutanei (40%), seguite da prurito (18,5%); è presente un caso di AGEP (pustolosi esantematica acuta generalizzata) associata a salbutamolo 6

e beclometasone. Gli eventi cardiaci comprendono nel 53,6% dei casi tachicardia e nel 23,6% palpitazioni, mentre le patologie neurologiche sono rappresentate soprattutto da tremore (31,3%) e cefalea (19,2%). La maggiore prevalenza di questi tre SOC riflette la distribuzione osservata nella fascia d età adulta (18-64 anni), che infatti registra il maggior numero di segnalazioni; nelle altre fasce di età la distribuzione dei SOC risulta lievemente diversa. Nei neonati e infanti (0-2 anni), gli apparati maggiormente coinvolti sono quello cutaneo (orticaria nel 66,7%), cardiaco (tachicardia nel 97,5%) e psichiatrico (agitazione nel 58%). Nei bambini e adolescenti (3-17 anni), gli apparati più rappresentati sono quello cutaneo (orticaria nel 48,7%), respiratorio (tosse nel 50%) e neurologico (tremore nel 44%). Negli anziani ( 65 anni) prevalgono le patologie cutanee (orticaria nel 31,6%), gastrointestinali (17,9% rispettivamente diarrea e nausea) e, alla pari, cardiache (tachicardia nel 43,5%) e neurologiche (tremore nel 21,7%). I medicinali di recente immissione in commercio registrano le seguenti ADR: 9 da roflumilast (2 casi di insonnia), 7 da glicopirronio (tra cui un caso di tachicardia), 2 da aclidinio, 1 da ciclesonide (broncospasmo). In riferimento all entrata in vigore della nuova normativa in base alla quale devono confluire nella RNF anche gli eventi causati da uso del farmaco non conforme all AIC, si osserva che sono stati segnalati 17 casi di errore terapeutico. La maggior parte delle schede (11) riporta come farmaco sospetto salbutamolo per via inalatoria (4 in bambini, 3 rispettivamente in infanti e in adulti, 1 in un soggetto anziano); i rimanenti casi sono: 3 per salbutamolo + ipratropio (1 caso in un bambino e 2 di overdose in infanti), 1 rispettivamente per salbutamolo orale (in un bambino), per montelukast e per l associazione beclometasone + formoterolo (negli ultimi 2 casi in adulti). Tra questi dati, si evidenziano in particolare le 7 segnalazioni relative a bambini di età inferiore a 12 anni che hanno assunto salbutamolo per via inalatoria, in coerenza con la sopra citata comunicazione AIFA del 2014, che ha posto l attenzione sui rischi di sovradosaggio accidentale per il farmaco in questa fascia di età 12. 7

Tabella 2 N di ADR per principio attivo di R03 inserite nella RNFV dalla Lombardia nel periodo 2001-2014 (in ordine decrescente) Principio Attivo 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 TOTALE % TOTALE (%) SALBUTAMOLO (INAL) 0 1 0 0 0 0 3 1 2 9 19 16 26 35 112 19,7 112 (19,7) BECLOMETASONE 1 1 1 0 1 0 2 1 1 9 11 12 22 41 103 18,1 103 (18,1) MONTELUKAST 0 10 3 4 1 0 2 7 1 7 4 9 9 11 68 12,0 68 (12,0) SALMETEROLO E FLUTICASONE 1 1 1 0 1 0 2 3 5 2 4 3 6 10 39 6,9 39 (6,9) OMALIZUMAB 0 0 0 0 0 0 3 1 0 3 4 9 2 7 29 5,1 29 (5,1) SALBUTAMOLO E IPRATROPIO 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 2 5 7 10 27 4,7 27 (4,7) BUDESONIDE 2 0 0 1 0 0 0 0 2 3 1 3 7 5 24 4,2 24 (4,2) TEOFILLINA 0 0 0 2 0 1 1 0 2 1 2 3 1 3 16 2,8 16 (2,8) TIOTROPIO 0 0 0 0 2 3 4 0 0 2 1 1 1 2 16 2,8 16 (2,8) BECLOMETASONE E FORMOTEROLO 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2 1 0 2 9 15 2,6 15 (2,6) BUDESONIDE E FORMOTEROLO 0 2 1 3 0 0 1 0 1 1 0 2 1 1 13 2,3 13 (2,3) FLUNISOLIDE 0 0 0 0 0 0 2 1 0 1 0 1 1 4 10 1,8 10 (1,8) AMBROXOLO 0 1 0 0 0 0 2 0 0 1 0 0 3 2 9 1,6 9 (1,6) INDACATEROLO 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 3 0 1 9 1,6 9 (1,6) ROFLUMILAST 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 1 0 9 1,6 9 (1,6) BECLOMETASONE E SALBUTAMOLO 0 1 0 0 0 0 1 0 1 1 1 0 1 2 8 1,4 8 (1,4) SALBUTAMOLO (OSS) 0 0 0 0 0 0 1 1 0 1 1 0 0 4 8 1,4 8 (1,4) AMINOFILLINA 0 0 0 0 0 0 3 0 1 0 1 1 1 0 7 1,2 7 (1,2) GLICOPIRRONIO 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 4 7 1,2 7 (1,2) FLUTICASONE 0 1 0 1 0 0 0 0 1 0 1 2 0 2 8 1,4 8 (1,4) OXITROPIO 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0 0 5 0,9 5 (0,9) SALMETEROLO 0 1 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 5 0,9 5 (0,9) FORMOTEROLO 1 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 4 0,7 4 (0,7) IPRATROPIO 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 2 4 0,7 4 (0,7) ZAFIRLUKAST 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0,5 3 (0,5) ACLIDINIO 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0,4 2 (0,4) MOMETASONE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 2 0,4 2 (0,4) BAMIFILLINA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0,2 1 (0,2) CICLESONIDE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0,2 1 (0,2) FENOTEROLO 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0,2 1 (0,2) FENOTEROLO E IPRATROPIO 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,2 1 (0,2) SALBUTAMOLO E FLUNISOLIDE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0,2 1 (0,2) SALBUTAMOLO E GUAIFENESINA 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0,2 1 (0,2) TEOFILLINA 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0,2 1 (0,2) TOTALE 569 100,0 569 (100,0) Nota: Il numero delle ADR è superiore al numero di schede di segnalazione perché ciascuna scheda può riportare più reazioni 8

Tabella 3 N di ADR per R03 inserite nella RNF dalla Lombardia nel periodo 2001-2014, accorpate per SOC SOC n (%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 163 (21,3) Patologie cardiache 105 (13,7) Patologie del sistema nervoso 90 (11,8) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche 71 (9,3) Patologie gastrointestinali 70 (9,2) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione 54 (7,1) Disturbi psichiatrici 41 (5,4) Esami diagnostici 28 (3,7) Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura 27 (3,5) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 24 (3,1) Patologie dell'occhio 19 (2,5) Patologie vascolari 14 (1,8) Infezioni ed infestazioni 13 (1,7) Disturbi del metabolismo e della nutrizione 13 (1,7) Disturbi del sistema immunitario 10 (1,3) Patologie dell'orecchio e del labirinto 9 (1,2) Patologie del sistema emolinfopoietico 4 (0,5) Patologie renali e urinarie 4 (0,5) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) 3 (0,4) Patologie epatobiliari 2 (0,3) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella 1 (0,1) Totale 765 (100,0) Nota: Il numero delle ADR per SOC è superiore al numero di schede di segnalazione perché ciascuna scheda può riportare più reazioni he possono confluire in diversi SOC. 3 L utilizzo in Regione Lombardia Spesa e consumo Nel 2014 in Regione Lombardia la spesa lorda in A-SSN per R03 è di 149,4 milioni di che, nell ambito della prescrizione a carico del SSN, rappresenta l 8,7% della spesa farmaceutica totale ed il 92,7% di quella per farmaci respiratori. In base ai dati più aggiornati disponibili in Lombardia (anno 2013), l acquisto di R03 è quasi interamente pubblico (92,8%) e solo per il 7,2% è privato in classe A e per lo 0,4% in classe C. Il consumo in A-SSN di R03 corrisponde a 30,8 DDD/1000 abitanti die, pari al 2,9% delle DDD totali e al 73,9% di quelle per farmaci respiratori. Analogamente alla spesa, anche il consumo di R03 è prevalentemente a carico del SSN (86,8%), con minore quota in classe A-acquisto privato (13,2%) e in classe C (0,6%) (dati 2013). Rispetto al 2013, gli R03 in A-SSN aumentano per spesa (+3,1%) e consumi (+2,5%). I primi 4 gruppi per entrambi gli indicatori di prescrizione sono i beta-2 agonisti associati a glicocorticoidi (53,9% della spesa e 35,9% delle DDD totali per R03, Tabella 4), gli anticolinergici 9

(22,2% e 19,2%), i glicocorticoidi (12,7% e 17,4%) e i beta-2 agonisti inalatori (6,9% e il 16,9%). Per i primi 2 gruppi, si registra un aumento di spesa e consumo rispetto al 2013: i beta-2 agonisti associati a glicocorticoidi (+5,1% per spesa e +6,8% per DDD) soprattutto per l aumento della prescrizione di formoterolo+beclometasone, e gli anticolinergici (+7% e +8%) per la maggiore diffusione sul mercato delle nuove molecole. Si osserva al contrario una riduzione nella prescrizione di glicocorticoidi (-3,5% e -4,5%) e di beta-2 agonisti inalatori (-1,6% e -1,2%) non associati. Tra i gruppi restanti, prosegue la riduzione di spesa per antileucotrieni (-11,4%) a fronte di consumi stabili (+1,6%), già evidente nel 2013 come effetto della genericazione di montelukast, e gli Altri farmaci sistemici presentano un aumento di spesa e prescrizione (rispettivamente: +3,8% e +3,9%) per il crescente impiego di medicinali di recente autorizzazione a base di roflumilast nel trattamento della BPCO. Tra i principi attivi, ai primi 3 posti per spesa e consumo si collocano l associazione salmeterolo+fluticasone (30,9% della spesa e 18,9%, Tabella 5), l anticolinergico tiotropio (17,1% e 13,9%) e l associazione formoterolo+beclometasone (12% e 9,2%). Rispetto al 2013, si segnala l incremento dei consumi per formoterolo+beclometasone e per gli anticolinergici di nuova commercializzazione, cui in parte si contrappone la riduzione nell uso di tiotropio. Salmeterolo associato a fluticasone, tiotropio e formoterolo in associazione rispettivamente con beclometasone e con budesonide sono i primi 4 principi attivi in R03 compresi tra i primi 30 a maggiore incidenza sulla spesa farmaceutica complessiva in SSN, mentre nessuna molecola di questo gruppo è compresa tra i primi 30 per consumo. Nel periodo osservato 2001-2014, la spesa per R03 (che incide in modo determinante su quella complessiva dei farmaci respiratori) mostra un aumento progressivo del 3,3%, con una riduzione di rilievo nel 2003 (-10,5% rispetto al 2002, Figura 1). I consumi presentano un andamento sovrapponibile, ma con aumento progressivo (+0,3%) e riduzione nel 2003 (-9,7% rispetto al 2002) di minore entità rispetto a quanto evidenziato per la spesa. Questi andamenti dipendono dall effetto congiunto di diversi fattori, tra cui: nel 2002, l immissione in commercio di prodotti già presenti sul mercato riproposti in nuove formulazioni (associazioni) e/o con nuovi dispositivi di somministrazione (tra beta-2 agonisti a lunga durata d azione e cortisonici inalatori); a gennaio 2003, le modifiche al Prontuario Terapeutico Nazionale che hanno comportato tra l altro l esclusione dalla rimborsabilità in SSN dei cromoglicati per spostamento temporaneo in classe C (poi reintrodotti nel 2004); negli anni successivi, la progressiva diffusione sul mercato di molecole a maggior costo (Figure 2 e 3), come le associazioni tra broncodilatatori e cortisonici inalatori (solo in parte controbilanciata dal minore uso dei singoli principi attivi corrispondenti), gli antileucotrienici e gli anticolinergici come tiotropio (commercializzato a partire dal secondo semestre 2004), glicopirronio bromuro e aclidinio bromuro (di più recente commercializzazione). L aumento nell uso delle associazioni formoterolo+budesonide e salmeterolo+fluticasone si correla in parte alla diffusione delle linee-guida GOLD nella terapia della BPCO, che raccomandano l uso dell associazione beta-2 agonista e cortisonico a lunga durata d azione nei casi gravi e molto gravi (stadio III e IV), indicazione recepita nel nostro Paese all inizio del 2004. I prodotti a brevetto scaduto (BRS) rappresentano il 7,3% della spesa e il 21,6% delle DDD per R03, quote in diminuzione rispetto al 2013 in cui corrispondevano all 8,1% e al 22,3%, ad indicare nel 2014 la maggiore tendenza all uso di medicinali di più recente commercializzazione e a brevetto valido (cosiddetto effetto mix positivo ). Al contrario, nell ambito della prescrizione a BRS di R03, aumenta l incidenza dei generici che determinano il 18,9% della spesa ed il 17,5% del consumo (nel 2013 ne rappresentavano il 13,6% e il 13,9%). Circa i 2/3 del consumo di R03 non più coperti da brevetto si concentra solo su due principi attivi: salbutamolo e montelukast, rispettivamente con il 37,5% e il 30,4% delle DDD totali. 10

Nelle ASL lombarde esiste una variabilità di prescrizione di R03 come spesa, consumo e tipo di molecole utilizzate (Tabella 6). Rispetto alle medie regionali, le ASL si distribuiscono in modo disomogeneo per quantità di DDD e costo medio DDD (indicatore indiretto del costo dei farmaci prescritti) (Figura 4), con valori compresi rispettivamente tra 25,6-35,2 DDD/1000 ab die e tra 1,26-1,52. In generale, una maggiore appropriatezza d uso è riconoscibile alle ASL che presentano, rispetto alla media regionale, una maggiore copertura farmacologica (in DDD) a costi minori. Considerando la spesa per principi attivi in R03 nelle diverse ASL, si evidenzia che l associazione salmeterolo+fluticasone è al 1 posto in tutte le ASL e in 2 rappresenta anche la molecola a maggiore spesa in assoluto (Tabella 7). Seguono tiotropio e l associazione formoterolo+beclometasone, tranne in una ASL in cui l ordine è invertito. L incidenza di spesa per molecola è comunque differente nelle diverse realtà territoriali, con i maggiori scostamenti riferiti ai prodotti di più recente commercializzazione. Profilo d uso Complessivamente in Regione Lombardia nel 2014 la prevalenza d uso di R03 è pari all 11,1% (1.109.871 assistiti), l età dei trattati è di 42 anni, la durata della terapia è di 3,2 mesi (calcolata come giorni di copertura farmacologica in DDD) e gli sporadici (soggetti che hanno ricevuto una sola prescrizione di R03 nell anno) sono il 50,8% (Tabella 8). Le donne, che costituiscono il 52,2% dei trattati, hanno maggiore prevalenza d uso (11,3% vs 10,9%), età (44,4 vs a 42 anni) e incidenza di sporadici (53,3% vs 48,1%), mentre presentano un trattamento di minore durata (3,2 vs 3,8 anni). L analisi del consumo per fascia d età e genere conferma una variabilità d utilizzo di R03 in base alle caratteristiche della popolazione ed alle differenti indicazioni cliniche per l impiego di questi medicinali (Tabella 9). Considerando 3 ampie fasce di età (età giovanile fino ai 14 anni, medio-adulta tra 15 e 64 anni, anziana 65 anni), la prevalenza è superiore nelle fasce estreme, con il 21,3% tra i giovani ed il 14,2% tra gli anziani, mentre corrisponde solo al 7,7% nella fascia intermedia. Nei soggetti anziani l uso è caratterizzato da una maggiore prevalenza negli uomini (15,9% vs 13,8% delle donne) e, rispetto alle due fasce di minore età, da una maggiore durata del trattamento (6,4 anni vs 1,3 anni dell età giovanile e 3 anni dell età medio-adulta) e una minore incidenza di sporadici (36,5% vs rispettivamente 52,6% e 58,7%). Queste differenze tra gli indicatori analizzati sono pertanto riconducibili alle seguenti condizioni ed indicazioni all uso: in età giovanile: trattamento delle infiammazioni delle vie respiratorie e dell asma (elevata prevalenza, limitata durata del trattamento, frequente uso sporadico); in età medio-adulta: prevenzione e trattamento delle malattie allergiche e dell asma (scarsa prevalenza, durata e sporadicità intermedie); in età anziana: trattamento della BPCO e dei disturbi associati (maggiore prevalenza tra gli uomini, maggiore copertura farmacologica nell anno ed uso più continuativo). Analizzando i dati per fasce di età più ristrette (ogni 10 anni, Figure 5 e 6) i precedenti andamenti vengono confermati ed emerge anche un preponderante consumo tra gli uomini a partire dai 75 anni (1,4 superiore a quello delle donne), che riflette un effetto coorte determinato dalla maggiore prevalenza maschile di abitudine al fumo e di malattie occupazionali nelle coorti di alcune decenni fa, differenza destinata ad attenuarsi negli anni futuri. In conclusione, occorre evidenziare che il profilo d uso di R03 nei soggetti anziani emerso nella presente analisi, sebbene presenti un migliore livello di appropriatezza rispetto alle altre fasce di età, risulta comunque caratterizzato da elementi di criticità in termini di durata e persistenza in trattamento. Sarebbe pertanto opportuno verificare ulteriormente l uso di R03 in soggetti con diagnosi certa di BPCO e stadiazione clinica di malattia, al fine di ridurre l inappropriatezza prescrittiva e riorientare eventualmente le risorse disponibili verso l elezione al trattamento dei soggetti più gravi e occasionali alla terapia. 11

Figure e Tabelle per spesa e consumo Tabella 4 R03 anno 2014: spesa e consumo per i diversi gruppi, con confronto rispetto al 2013 GRUPPO FARMACOLOGICO Spesa lorda Δ % 14/13 % su tot R03 DDD/1000 ab die Δ % 14/13 % su tot R03 R03AC beta2 agonisti (inalatori) 10.347.038-1,6 6,9 5,2-1,2 16,9 R03AK beta2 agonisti + glicocorticoidi 80.462.122 5,1 53,9 11,1 6,8 35,9 R03AL adrenergici + anticolinergici 844.838-1,2 0,6 0,7-3,4 2,2 R03BA glicocorticoidi 18.953.365-3,5 12,7 5,4-4,5 17,4 R03BB anticolinergici 33.193.953 7,0 22,2 5,9 8,0 19,2 R03BC cromoglicati 135.601-16,7 0,1 0,1-17,7 0,2 R03CC beta2 agonisti (orali) 8.422 12,8 0,0 0,0 18,1 0,0 R03DA derivati xantinici 348.154-16,6 0,2 0,4-17,3 1,4 R03DC antileucotrieni 4.882.491-11,4 3,3 2,0 1,6 6,6 R03DX altri 224.944 3,8 0,2 0,0 3,9 0,1 R03 Totale farmaci per disturbi ostruttivi 149.400.929 3,1 100 30,8 2,4 100 Tabella 5 R03 anno 2014: spesa e consumo per i primi 10 principi attivi (come spesa), con confronto rispetto al 2013 posiz spesa* Principio attivo Spesa lorda Δ % 14/13 % su tot R03 posiz consumo* DDD/1000 ab die Δ % 14/13 1 (2) R03AK06 SALMETEROLO E FLUTICASONE 46.129.881 0,5 30,9 1 (44) 5,8 0,5 18,9 2 (8) R03BB04 TIOTROPIO BROMURO 25.619.913-9,3 17,1 2 (59) 4,3-9,3 13,9 3 (17) R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE 17.946.360 15,1 12,0 4 (81) 2,8 15,5 9,2 4 (28) R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE 12.912.346-1,6 8,6 7 (116) 1,7-1,5 5,4 5 (43) R03BA01 BECLOMETASONE 9.999.657-2,2 6,7 5 (86) 2,7-2,7 8,9 6 (102) R03DC03 MONTELUKAST 4.788.722-11,4 3,2 6 (104) 2,0 1,8 6,6 7 (118) R03BA05 FLUTICASONE 4.021.588-6,0 2,7 8 (162) 1,0-6,2 3,2 8 (121) R03BB06 GLICOPIRRONIO BROMURO 3.885.999 277,8 2,6 12 (193) 0,7 278,0 2,2 9 (130) R03AC18 INDACATEROLO 3.696.050 11,7 2,5 9 (164) 1,0 11,6 3,1 10 (152) R03BB05 ACLIDINIO BROMURO 2.762.733 225,6 1,8 15 (216) 0,5 225,7 1,6 TOT primi 10 131.763.251 88,2 22,5 72,9 * posizione tra gli R03 e, tra parentesi, posizione tra tutti i principi attivi % su tot R03 12

DDD/1000 ab die spesa lorda (in milioni di ) Figura 1 R03 anni 2001-2014: andamento temporale della spesa e del consumo 180 160 140 120 100 R Farmaci respiratori totali R03 Farmaci per disturbi ostruttivi 80 60 40 20 00 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 50 45 40 35 30 25 20 15 R Farmaci respiratori totali R03 Farmaci per disturbi ostruttivi 10 5 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 13

spesa lorda (in milioni di ) Figura 2 R03 anni 2001-2014: andamento temporale della spesa per i primi 10 principi attivi (come spesa 2014) 50 salmeterolo+fluticasone 45 40 35 formoterolo+glicorticoidi 30 25 20 tiotropio formo+bude formo+beclo 15 10 05 00 montelukast beclometasone budesonide fluticasone salbutamolo aclidinio glicopirronio indacaterolo salbutamolo 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 R03AK06 salmeterolo+fluticasone R03BB04 tiotropio R03DC03 montelukast R03BB06 GLICOPIRRONIO BROMURO R03BB05 ACLIDINIO BROMURO R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE R03AK07 formoterolo+glicocorticoidi R03BA01 beclometasone R03BA05 fluticasone R03AC18 indacaterolo R03AC02 salbutamolo R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE Nota: negli anni 2013 e 2014 l ATC R03AK07 che comprendeva entrambe le associazioni formoterolo + budesonide e formoterolo + beclometasone è stato riclassificato in R03AK07 = formoterolo + budesonide e R03AK08 = formoterolo + beclometasone 14

DDD/1000 ab die Figura 3 R03 anni 2001-2014: andamento temporale del consumo per i primi 10 principi attivi (come consumo 2014) 7 6 salmeterolo+fluticasone 5 beclometasone tiotropio 4 salbutamolo 3 2 fluticasone formoterolo formoterolo+glicorticoidi montelukast formoterolo+beclo formoterolo+budesonide 1 flunisolide 0 indacaterolo 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 R03AK06 salmeterolo+fluticasone R03AK07 formoterolo+glicocorticoidi R03BB04 tiotropio R03AC02 salbutamolo R03BA01 beclometasone R03DC03 montelukast R03BA05 fluticasone R03AC18 indacaterolo R03AC13 formoterolo R03BA03 flunisolide R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE Nota: negli anni 2013 e 2014 l ATC R03AK07 che comprendeva entrambe le associazioni formoterolo + budesonide e formoterolo + beclometasone è stato riclassificato in R03AK07 = formoterolo + budesonide e R03AK08 = formoterolo + beclometasone 15

Costo medio DDD Tabella 6 R03 anno 2014: Principali indicatori di prescrizione nelle ASL lombarde Spesa Lorda DDD/1000 ab die costo medio DDD BERGAMO 15.943.114 28,8 1,40 BRESCIA 15.416.029 29,5 1,26 COMO 9.231.473 30,3 1,42 CREMONA 5.454.398 31,8 1,32 LECCO 4.443.626 25,6 1,42 LODI 3.427.742 30,0 1,36 MANTOVA 6.641.106 32,6 1,37 MILANO 27.093.520 35,2 1,41 MILANO1 14.289.893 31,3 1,35 MILANO2 8.843.911 29,2 1,37 MONZA E BRIANZA 11.949.003 29,0 1,34 PAVIA 8.453.548 30,8 1,41 SONDRIO 2.664.438 26,7 1,52 VALLECAMONICA 1.503.794 31,7 1,29 VARESE 14.045.333 31,8 1,39 Figura 4 - R03 anno 2014: Variabilità di prescrizione (consumo e costo medio DDD) nelle ASL lombarde rispetto alle medie regionali (scostamenti % delle DDD/1000 ab die e del costo medio DDD dalla media regionale) 15 10 - quantità + costose Sondrio media regionale + quantità + costose 5 0-5 -10 - quantità + quantità -15 - costose - costose -20-10 0 10 20 DDD/1000 ab die Fonte: IMS-Health Lecco Bergamo Monza Brianza Como Milano 2 Lodi Brescia Pavia Varese Milano 1 Cremona Mantova Vallecamonica Milano media 16

Lombardia Bergamo Brescia Como Cremona Lecco Lodi Mantova Milano Milano1 Milano2 Monza e Brianza Pavia Sondrio Varese Vallecamonica Tabella 7 R03 anno 2014: posizione dei primi 10 principi attivi in R03 per spesa e consumo tra tutte le molecole prescritte nelle ASL lombarde SPESA LORDA R03AK06 SALMETEROLO E FLUTICASONE 2 1 3 1 3 3 3 3 2 2 2 3 3 2 2 3 R03BB04 TIOTROPIO BROMURO 8 10 19 8 19 13 13 13 5 8 9 7 7 8 6 14 R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE 17 20 21 13 20 14 29 16 14 15 25 20 20 15 20 13 R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE 28 39 50 25 26 24 30 18 27 26 28 29 28 34 31 65 R03BA01 BECLOMETASONE 43 41 31 49 34 52 44 37 49 44 46 38 53 57 54 52 R03DC03 MONTELUKAST 102 83 103 66 85 110 120 75 144 112 131 104 124 106 84 105 R03BA05 FLUTICASONE 118 125 144 104 160 135 101 107 106 113 89 112 132 125 113 173 R03BB06 GLICOPIRRONIO BROMURO 121 126 136 117 115 97 90 133 100 138 116 122 145 139 115 147 R03AC18 INDACATEROLO 130 111 107 111 94 160 81 160 107 147 138 170 158 161 138 119 R03BB05 ACLIDINIO BROMURO 152 184 155 155 142 212 113 190 151 137 151 152 138 198 158 127 CONSUMO (in DDD/1000 ab die) R03AK06 SALMETEROLO E FLUTICASONE 44 31 50 37 50 46 47 49 34 42 45 48 57 37 43 47 R03BB04 TIOTROPIO BROMURO 59 59 71 49 79 67 61 64 50 57 63 64 61 40 49 63 R03AC02 SALBUTAMOLO 77 74 68 74 85 88 74 84 73 74 68 76 104 104 80 79 R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE 81 82 84 70 84 72 98 78 74 85 96 84 87 72 88 67 R03BA01 BECLOMETASONE 86 85 69 92 71 86 81 75 90 84 82 79 96 88 91 92 R03DC03 MONTELUKAST 104 96 105 81 94 119 111 87 131 105 120 110 110 121 86 115 R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE 116 134 147 117 112 107 116 92 115 107 111 116 115 115 123 155 R03BA05 FLUTICASONE 162 175 184 156 193 182 152 160 151 165 125 167 158 175 164 221 R03AC18 INDACATEROLO 164 160 153 161 134 192 121 188 146 181 168 201 180 199 174 165 R03AC13 FORMOTEROLO 186 174 187 174 195 200 168 187 177 184 196 183 190 187 184 190 Fonte: IMS-Health 17

Figure e Tabelle: Profilo d uso Tabella 8 R03 anno 2014: Indicatori generali d uso Uso di R03 TOT M F N trattati 1.109.871 530.218 (47,8%) 579.653 (52,2%) Prevalenza % 11,1 10,9 11,3 Età media (DS) 42,0 39,5 44,4 (28,3) (28,8) (27,6) sporadici 563.780 254.881 308.899 % sporadici 50,8 48,1 53,3 Durata media (gg) 105,7 115,2 97,1 Durata media (mesi) 3,5 3,8 3,2 Sporadici = Trattati che hanno ricevuto 1 sola prescrizione nell anno Durata calcolata in DDD per persona trattata Tabella 9 R03 anno 2014: Indicatori d uso per genere e classe d età Uso di R03 Età TOT M F Prevalenza % % sporadici Durata media (gg) 0-14 21,3 23,0 19,4 15-64 7,7 6,7 8,7 65 14,7 15,9 13,8 0-14 52,6 50,3 55,4 15-64 58,7 56,3 57,5 65 36,5 32,9 39,6 0-14 40,1 42,8 36,8 15-64 90,5 99,5 83,3 65 193,5 224,6 167,2 Durata media (mesi) 0-14 1,3 1,4 1,2 15-64 3,0 3,3 2,7 65 6,4 7,4 5,5 Sporadici = Trattati che hanno ricevuto 1 sola prescrizione nell anno Durata calcolata in DDD per persona trattata 18

prevalenza d'uso (%) DDD/1000 ab die Figura 5 R03 anno 2014: Piramide dell età dei trattati 94.934 75 78.241 74.841 65-74 64.973 66.699 55-64 48.494 70.382 69.268 45-54 35-44 52.808 52.301 Maschi Femmine 39.993 25-34 31.015 29.396 15-24 32.865 66.759 5-14 88.797 67.381 <5 80.724 150.000 100.000 50.000 0 50.000 100.000 150.000 Figura 6 R03 anno 2014: Prevalenza d'uso e consumo per genere e classe d età 35 30 25 DDD uomini DDD donne prevalenza uomini prevalenza donne 140 120 100 20 80 15 60 10 40 5 20 0 <5 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75 00 19

Bibliografia 1. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PloS Med 2006; 3: e442. 2. Progetto mondiale BPCO Strategia globale per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione della broncopatia cronica ostruttiva Aggiornamento 2015. Disponibile on line: http://www.goldcopd.it/materiale/2015/gold_workshop_report_2015.pdf 3. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H et al. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. Chest 2005; 128: 2099-107. 4. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Resp J 2006; 28: 523-32. 5. L uso dei Farmaci in Italia Rapporto nazionale 2013. Agenzia Italiana del Farmaco OsMed. Luglio 2014 6. Capelli O, Rovatti E, Riccomi S et al. Terapie inalatorie nella BPCO. Analisi delle prove di efficacia disponibili. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2011;5:1-8. 7. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease 2007 update. Disponibile on line: http://www.lung.ca/cts-sct/guidelines-lignes_e.php 8. National Institute of Clinical Excellence.Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adults in Primary and Secondary Care. Update NICE Clinical Guideline 12-2010. Disponibile on line: www.nice.org.uk/cg101 9. Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva. Linee guida nazionali di riferimento per la prevenzione e la terapia. Disponibile on line: www.agenas.it/agenas_pdf/bpco.pdf 10. American College of Physicians. Diagnosis and Management of Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: a Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians. Disponibile on line:www.acponline.org/clinical_information/guidelines/guidelines/ 11. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota Informativa Importante su Broncovaleas (salbutamolo) (27/10/2014). Disponibile on line: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/notainformativa-importante-su-salbutamolo-27102014 12. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota Informativa Importante su budesonide (28/05/2014). Disponibile on line: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-informativa-importantesu-budesonide-28052014 13. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota Informativa Importante su medicinali contenenti corticosteroidi (08/05/2015). Disponibile on line: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/comunicazione-ema-sui-medicinali-contenenticorticosteroidi-08052015 20

Appendice Definizione degli indicatori - spesa lorda: spesa farmaceutica calcolata come somma delle quantità vendute moltiplicate per il prezzo al pubblico. - DDD/1000 abitanti die: numero medio di dosi di farmaco consumate giornalmente da 1000 abitanti. È ottenuto nel seguente modo: n. totale di DDD consumate nel periodo (n. di abitanti x giorni nel periodo)/1000 - Costo medio DDD: indica il costo medio di una giornata di terapia (DDD). È calcolato come rapporto percentuale tra spesa lorda totale e numero complessivo di dosi consumate. - Prevalenza d uso: la prevalenza di una determinata condizione in una popolazione è la proporzione di popolazione che presenta la condizione in un certo intervallo di tempo. La prevalenza d uso dei farmaci è il rapporto tra il numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) e la popolazione di riferimento (potenziali utilizzatori) in un precisato periodo di tempo: prevalenza d uso = (n. soggetti che hanno ricevuto il farmaco n. di abitanti ) 100 - DDD per utilizzatore (DDD/Ut): è un indicatore che esprime il numero medio di giorni di terapia per utilizzatore. È calcolato come numero di DDD totali consumate in un periodo di tempo sul numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) nel periodo: DDD Ut = n. totale DDD consumate n. utilizzatori - Proporzione degli utilizzatori sporadici (Ut 1 pr): quota di soggetti (%) con una sola prescrizione sul totale dei soggetti con almeno una prescrizione in un determinato periodo di tempo (utilizzatori nel periodo). - Scostamento % dalla media: lo scostamento % dell area geografica i (ASL) dalla media, relativamente ad un indicatore X (DDD/1000 abitanti die, Costo medio DDD ), è costruito come: x i Media 100 Media dove x i rappresenta l indicatore calcolato nell area geografica i (l ASL) e Media rappresenta la media degli indicatori calcolati su tutte le ASL. Fonte dei dati Sono state utilizzate le seguenti fonti di dati - IMS Health per le serie storiche dal 2001 al 2014 e per dettaglio su principi attivi, molecole a brevetto scaduto, dati per ASL - CFT - Farmadati: per il dettaglio su prodotti in commercio - Lombardia Informatica: DWH sanitario per il calcolo del dato di prevalenza Si precisa infine che i dati riguardano la prescrizione farmaceutica convenzionata erogata attraverso le farmacie aperte al pubblico, con esclusione di quella rendicontata in File F (riferita ad altre vie di distribuzione). La numerosità della popolazione residente è quella rilevata dall ISTAT (www.demo.istat.it). 21