Programma di questa relazione Considerazioni iniziali Requisiti richiesti Osservazioni conclusive

Nuovi requisiti per condurre sperimentazioni cliniche di Fase I Sergio Caroli ex-istituto Superiore di Sanità Società di Scienze Farmacologiche Applicate Fondazione Onlus Ricerca e Salute Sergio.Caroli@libero.it, Sergio.Caroli@gmail.com

L attuale quadro normativo

Definizioni e glossario (1/2) Si definisce Buona Pratica Clinica (Good Clinical Practice, GCP) una serie di precisi requisiti di qualità in campo etico e scientifico da osservare ai fini del disegno, conduzione, esecuzione, registrazione e analisi della sperimentazione clinica nonché delle comunicazioni in materia, atta a garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati sulla sperimentazione clinica. (Regolamento UE 536/2014, Art. 2, Punto 30)

Definizioni e glossario (2/2) Autorità Competente: AC Case Report Form: CRF Clinical Trial: CT Clinical Trial Quality Team: CTQT Comitato Etico: CE Good Clinical Practice: GCP (BPC) Good Laboratory Practice: GLP (BPL) Investigational Medicinal Product: IMP Quality Assurance: QA (AQ) Quality Control QC (CQ) Serious Adverse Event: SAE Standard Operating Procedure: SOP (POS) Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction: SUSAR Volontario Sano: VS * Tra parentesi l acronimo corrispondente in Italiano, se in uso

AIFA, Determina n. 809/2015, 19 giugno 2015 Determina inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, che eseguono sperimentazioni di Fase I di cui all Art. 11 del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439 e di cui all Art. 31, comma 3 del decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200. Allegato 1. Requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, di cui all Art. 11 del DPR 21 settembre 2001, n. 439, che eseguono sperimentazioni di Fase I

AIFA, Determina n. 451/2016, 29 marzo 2016 Autocertificazione dei requisiti minimi delle strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni cliniche di Fase I ai sensi dell Art. 3, commi 1 e 2 della Determina 19 giugno 2015.

DPR 21 settembre 2001, n. 439 Regolamento di semplificazione delle procedure per la verifica e il controllo di nuovi sistemi e protocolli terapeutici sperimentali. Art. 11. Centri accreditati 1. Le ricerche cliniche di Fase I sul volontario sano potranno essere eseguite solo da parte dei centri accreditati presenti in un elenco redatto dalla Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza del Ministero della Sanità. Il Ministero della Sanità pubblicherà i requisiti minimi necessari perché possa essere svolta una sperimentazione in Fase I su soggetti malati di cui all Art. 5, comma 3.

D.Lgs. 6 novembre 2007, n. 200. Attuazione della Direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché i requisiti per l autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali. Art. 31, comma 3. Su proposta dell Ispettorato, con provvedimento del Direttore Generale dell AIFA, sono stabiliti i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, di cui all Art. 11 del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439, che eseguono sperimentazioni di Fase I.

Altri riferimenti normativi di rilievo (1/3) D.M.. 15 luglio 1997, Art. 2. Recepimento delle linee guida dell'unione europea di GCP per la esecuzione dei CT. D.M. 19 marzo 1998, Riconoscimento della idoneità dei centri per la sperimentazione clinica dei medicinali e s.m.i.

Altri riferimenti normativi di rilievo (2/3) DM 17 dicembre 2004. Prescrizioni e condizioni di carattere generale relative all esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica quale parte integrante dell assistenza sanitaria. D.Lgs n. 211 del 24 giugno 2003, Attuazione della Direttiva 2001/20/CE relativa all applicazione della buona pratica clinica nell esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso umano.

Altri riferimenti normativi di rilievo (3/3) Il progetto è stato avviato nel 2006 tramite una serie di iniziative finalizzate alla promozione e al miglioramento della qualità delle sperimentazioni non-profit secondo i principi delle norme di GCP. Progetto AIFA per la qualità nelle sperimentazioni non- profit (http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/progetto- aifa-la-qualit%c3%a0-nelle-sperimentazioni-non-profit-0)

Finalità principali

Aspetti prioritari o Formazione di una rete di strutture pubbliche in grado di garantire autonomamente la qualità nelle sperimentazioni a fini non industriali e la conformità alla GCP. o Accurata gestione di tutte le informazioni della sperimentazione clinica per permetterne una interpretazione affidabile. o Messa a punto di sistemi e procedure che assicurino la qualità di ogni aspetto della sperimentazione.

La Sperimentazione: non deve essere finalizzata né utilizzata a scopo di sviluppo industriale del farmaco o comunque a fini di lucro; deve essere finalizzata al miglioramento della pratica clinica; deve essere riconosciuta dal Comitato Etico competente come sperimentazione rilevante e, come tale, parte integrante dell assistenza sanitaria; deve prevedere che i dati relativi alla sperimentazione, all esecuzione ed ai risultati appartengano al Promotore. NB: l Art. 6 estende la disciplina, eccetto le spese a carico del SSN, anche alle sperimentazioni non finalizzate al miglioramento della pratica clinica (quindi Fasi 1), se ricorrono tutte le altre condizioni.

Le strutture sanitarie che conducono sperimentazioni di Fase I secondo quanto prescritto dall Art. 11 del DPR 21.09.2001, n. 439 e dall Art. 31, terzo comma, del D.Lgs. 6.11.2007, n. 200, devono oggi possedere i requisiti minimi elencati nelle tre Appendici della Determina AIFA 809/2015 del 19.06.2015. L autocertificazione dei requisiti minimi da parte delle strutture sanitarie interessate deve avvenire in accordo a quanto indicato dalla Determina dell AIFA del 29.03.2016.

Condizioni essenziali Il DM 17 dicembre 2004 definisce quali siano i CT di Fase I a fini non industriali. In base alla Determina 809/2015, i CT di questo tipo devono: 1. soddisfare i requisiti previsti dalla Determina stessa; 2. rispettare i principi di GCP (art. 2, comma 4); 3. istituire il CTQT (Allegato 1, Aspetti Generali, par. 3), in completo accordo con il Progetto AIFA per la qualità nelle sperimentazioni non-profit.

Il CTQT può essere dedicato alla Unità di Fase I della struttura o operare per tutte le sperimentazioni non-profit della struttura ospedaliera, comprese quelle di Fase I, condotte nei diversi reparti ospedalieri». (Documento AIFA CTQT, aprile 2008, Requisiti Minimi per la Partecipazione al Progetto AIFA per la Qualità nelle Sperimentazioni a Fini non Industriali)

Compiti essenziali del CTQT Il CTQT deve garantire la qualità delle sperimentazioni non-profit in conformità alle norme di GCP e, a tal fine, coadiuvare il promotore non-profit e gli sperimentatori ad ogni stadio della sperimentazione, vale a dire: prima dell inizio dello studio nella gestione di tutti gli aspetti dello studio stesso; nel monitoraggio durante tutto lo studio; alla fine dello studio per la verifica di tutto ciò che ne riguarda la qualità.

Adempimenti del CTQT Approntamento di un regolamento interno; predisposizione di un organigramma con personale qualificato in numero sufficiente; adeguata formazione del personale; disponibilità di Procedure Operative Standard (Standard Operating Procedures, SOP) per le attività da eseguire.

Tipologia del CTQT Una o più unità Dipendenti o a contratto Tempo pieno o a tempo parziale Per uno o più reparti ospedalieri Per una o più strutture affini operanti in: o direzione scientifica o sanitaria o farmacia o ufficio qualità o altro

Compiti del CTQT prima del CT revisione del protocollo, CI, CRF, IB (ove applicabile) piano e organizzazione del RBM raccolta dei documenti da inviare al CE per il parere contatti con le altre unità della struttura (laboratori ed altro) verifica che tutte le attrezzature e le strumentazioni siano adeguate addestramento del personale coinvolto verifica della disponibilità dell IMP in GMP

Compiti del CTQT nel corso del CT programmare ed eseguire visite di monitoraggio (audit) in accordo alle procedure, seguite da adeguati follow-up, verificare tutti i dati dello studio per affidabilità e tracciabilità coerenza con dati originali rispetto del protocollo predel CI corretta gestione dell IMP comunicazione e registrazione AE e AR assistenza al personale dello studio in caso di problemi

Compiti del CTQT a CT terminato Verificare: completezza della documentazione risoluzioni azioni di follow-up archiviazione della documentazione corretta gestione dell IMP accuratezza e completezza del rapporto dello studio

NB! Va tenuto presente che in ogni caso il direttore medico dell Unità e/o del laboratorio, deve notificare per scritto all Ufficio Attività Ispettive GCP dell AIFA ogni deviazione riscontrata durante la conduzione dello studio presso l Unità stessa, che riguardi: a) deviazioni critiche dalla GCP; b) deviazioni dal protocollo di studio e successivi emendamenti; c) il venir meno dei requisiti minimi precedentemente autocertificati; entro 7 giorni dal momento in cui ne viene a conoscenza includendo le azioni correttive programmate e/o attuate per la soluzione dei problemi suddetti. Tali comunicazioni devono essere inoltrate anche al promotore della sperimentazione ed alla CRO eventualmente coinvolta.

Determina 809/2015 Allegato 1. Elenco dei contenuti - Aspetti generali - Appendice 1: Requisiti delle Unità cliniche per le - sperimentazioni di Fase I - Appendice 2: Requisiti dei laboratori per le sperimentazioni di Fase I - Appendice 3: Lista delle Procedure Operative Standard - Normativa e linee guida

Aspetti generali 1. Scopo 2. Modalità di accreditamento/autocertificazione e di verifica GCP 3. Strutture legittimate a condurre sperimentazioni di Fase I 4. Requisiti delle Unità di Fase I

Appendice 1 Requisiti delle unità cliniche per le sperimentazioni di Fase I A) Requisiti di carattere generale: 1. Organizzazione della struttura; 2. Attrezzature mediche; 3. Emergenze; 4. Personale in servizio presso l Unità; 5. Studi su volontari sani. B) Requisiti specifici per garantire interventi di emergenza avanzati C) Requisiti di qualità

Appendice 2 Requisiti dei laboratori per le sperimentazioni di Fase I A) Requisiti di carattere generale: 1. Organizzazione del laboratorio; 2. Personale; 3. Strumentazione ed apparecchiature; 4. Materiali e reagenti; 5. Gestione dei campioni; 6. Analisi dei campioni; 7. Sistemi computerizzati; 8. Tutela dei soggetti in sperimentazione B) Requisiti di qualità

Appendice 3 Lista delle Procedure Operative Standard a) Parte generale, sia per la parte clinica sia per i laboratori b) Parte clinica c) Parte di laboratorio Normativa e linee guida

EMA Reflection Paper 28 February 2012 (1/2) 28 February 2012 EMA/INS/GCP/532137/2010 GCP Inspectors Working Group Reflection paper for laboratories that perform the analysis or evaluation of clinical trial samples http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/regulatory_and_preu/docs/en_gb/document_library/regulatory_and_pr ocedural_guideline/2012/05/wc500127124.pdf

EMA Reflection Paper 28 February 2012 (2/2) The purpose of this reflection paper is to provide laboratories that perform the analysis or evaluation of human samples collected as part of a clinical trial, with information that will help them develop and maintain quality systems which will comply with relevant European Union Directives, national regulations and associated guidance documents. It will also provide information on the expectations of the inspectors who may be assigned by national monitoring authorities to inspect facilities that perform work in support of human clinical trials. (verbatim)

Sperimentazione clinica e qualità

Riflessioni finali (1/2) La Determina dell AIFA 809/2015 del 19 giugno 2015 e la successiva Determina 451/2016 del 29 marzo 2016 sulle modalità di autocertificazione dei requisiti minimi pongono le premesse per un significativo progresso nello sviluppo di una rete di strutture sanitarie effettivamente capaci di operare in conformità alle norme di GCP e di assicurare la qualità delle sperimentazioni non-profit di Fase I.

Riflessioni finali (2/2) Nel primo periodo di applicazione dei provvedimenti suddetti sarà possibile verificare in concreto il grado di raggiungimento degli obiettivi prefissati, identificare le difficoltà operative di maggior rilievo e predisporre le misure più idonee per affrontarle nel pieno rispetto dei diritti, della sicurezza, della salute e del benessere dei soggetti partecipanti a tali sperimentazioni, nonché ai fini della integrità e qualità delle informazioni sperimentali.

Grazie per l attenzione

Informazioni integrative

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