delle malattie infiammatorie croniche intestinali

a cura di Fortunata Civitelli L anemia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali Anemia in inflammatory bowel disease Stefano Festa 1 (foto) Giulia Gallusi 2 Riccardo Ballanti 1 Claudio Papi 1 1 UOC Gastroenterologia, UOS Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, Ospedale san Filippo Neri, Roma; 2 UO Gastroenterologia ed Epatologia, La Sapienza Università di Roma, Policlinico Umberto I Key words Anemia Inflammatory bowel disease Iron deficiency Anemia of chronic disease Erythropoietin Introduzione L anemia è una delle più comuni manifestazioni extraintestinali delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) che incide in maniera significativa sulla disabilità, sulla spesa sanitaria e sulla qualità di vita dei pazienti, oltre ad avere potenzialmente un impatto sulla prognosi e la mortalità. L eziopatogenesi dell anemia è multifattoriale ma circa il 90% dei casi possono essere spiegati da una carenza di ferro e/o dall infiammazione cronica 1. L anemia nelle MICI è spesso sotto-diagnosticata, non adeguatamente monitorata, e non correttamente trattata 2. Per questi motivi, l anemia nelle MICI rimane ancora oggi un argomento di estrema attualità per il gastroenterologo pediatra. Abstract Although anemia is one of the most common extra-intestinal manifestations of Inflammatory Bowel Disease (IBD), it is often overlooked both at diagnosis and during disease course. Anemia influences not only morbidity and mortality but also IBD patient s quality of life and health care costs. A prompt diagnosis and classification of anemia (mainly iron deficiency and/or anemia of chronic disease) is mandatory for a correct therapeutic approach. Indirizzo per la corrispondenza Stefano Festa UOC Gastroenterologia, UOS Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, Ospedale san Filippo Neri via G. Martinotti 20, 00135 Roma E-mail: festa.stefano@gmail.com Epidemiologia e fattori di rischio associati all'anemia Negli ultimi due decenni l epidemiologia dell anemia nei soggetti affetti da MICI ha mostrato una diminuzione della prevalenza delle forme lievi e moderate grazie alla diagnosi più precoce delle MICI, una loro migliore gestione globale, e una sempre maggiore efficacia delle terapie 3. Ciononostante, la prevalenza dell anemia severa è rimasta invariata con tassi globali che rimangono elevati. Da una recente meta-analisi di 8 studi provenienti da diversi paesi europei emerge come la prevalenza globale dell anemia nelle MICI sia del 24%, con percentuali variabili dal 10 al 70%, che riflettono in parte sia differenti criteri usati per la definizione di anemia, sia differenti popolazioni incluse nei singoli studi 4. Studi osservazionali di coorte hanno dimostrato che la percentuale di pazienti anemici è più alta al momento della diagnosi: fino al 48% dei pazienti con Malattia di Crohn (MdC) e circa il 20% di quelli con colite ulcerosa (CU), con percentuali che tendono a diminuire nel tempo. Inoltre l anemia è più frequente nella MdC rispetto alla CU. Nella popolazione pediatrica, al momento della diagnosi, la prevalenza dell anemia è maggiore rispetto alla popolazione adulta 5. I pazienti a maggior rischio di anemia sono quelli con una proteina C reat- 156 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2016;VIII:156-161; doi: 10.19208/2282-2453-134

L anemia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali tiva (PCR) elevata e quelli con un fabbisogno di corticosteroidi più elevato, indicatori, rispettivamente, di una malattia in fase di attività e di una malattia a decorso più aggressivo. L'anemia come fattore prognostico nelle MICI Decorso L anemia è un fattore che influenza negativamente la prognosi nelle MICI e questo è stato dimostrato in diversi studi. Infatti, la presenza di anemia è associata più spesso alla localizzazione colica nella MdC e all estensione nella CU, due fattori, a loro volta, associati a una prognosi più sfavorevole 6. Inoltre, nei pazienti con MICI ospedalizzati, la presenza di anemia e la necessità di emotrafusioni, si associano a una maggiore necessità di chirurgia 7. Infine, l anemia, persistente o ricorrente, per tre o più anni si associa a un decorso più aggressivo e a un maggior grado di disabilità essendo correlata al numero maggiore di visite ambulatoriali, ospedalizzazioni e interventi chirurgici 8. Risposta al trattamento È noto che un basso valore di emoglobina al momento dell attacco severo nella CU rappresenta un fattore predittivo di mancata risposta allo steroide sistemico e, quindi, è associato a un maggior rischio di necessità di terapia di salvataggio e di colectomia nel lungo termine 7. Più di recente, bassi valori di emoglobina (< 14,5 g/dl) al momento della sospensione di farmaci anti-tnf sono stati associati a un maggior rischio di relapse in pazienti adulti affetti da MdC 9. Qualità della vita Tra varie condizioni croniche associate alle MICI (es. comorbidità cardiovascolari, artrite ecc.), la presenza di anemia condiziona in modo significativo la qualità di vita dei pazienti, andando a influenzare gli aspetti che riguardano la salute fisica globale (l attività fisica, lavorativa e sociale) 10. Va ricordato infatti che la fatica cronica è un sintomo comune nelle MICI in cui è presente anemia e proprio la carenza di ferro è riconosciuta come uno dei principali fattori eziologici. Inoltre, la correzione dell anemia, (mediante supplementazione di ferro e/o terapia con eritropoietina) è associata a un miglioramento della qualità di vita e degli indicatori di abilità fisica. Eziopatogenesi dell'anemia nelle MICI La patogenesi dell anemia nelle MICI è complessa 11. Da un punto di vista fisiopatologico i due principali tipi di anemia che si riscontrano nelle MICI sono l anemia sideropenica e l anemia da malattie croniche. L anemia sideropenica, che nella maggior parte delle casistiche riportate è la più comune, può esser legata sia a un ridotto assorbimento di ferro da parte degli enterociti, legato al danno diretto dell epitelio intestinale, sia a una perdita ematica cronica dalle microerosioni o ulcere che l infiammazione della mucosa del tratto gastroenterico porta con sé, sia a una condizione di malnutrizione. L anemia da malattie croniche (presente cioè in quelle condizioni associate ad attivazione cronica dell immunità cellulo-mediata come le infezioni, le neoplasie maligne o i disordini infiammatori immuno-mediati) invece, è legata a un meccanismo infiammatorio mediato da diverse citochine (Fig. 1) che determina ridotti livelli ematici di ferro, sequestrato al livello del sistema reticolo-endoteliale, con il risultato quindi di una minore disponibilità di ferro per le cellule progenitrici eritroidi a livello del midollo osseo. Lo stato infiammatorio cronico inoltre, porta anche a un inibizione diretta dell eritropoiesi midollare e a un ridotto assorbimento di ferro a livello dell epitelio duodeno-digiunale, rendendo i due meccanismi (quello dell anemia sideropenica e quello dell anemia da malattie croniche) strettamente connessi. Singolarmente, o associate tra loro, l anemia sideropenica e l anemia delle malattie croniche spiegano circa il 90% dei casi di anemia nelle MICI (Fig. 2). Più raramente l anemia nelle MICI può essere sostenuta da altri meccanismi: Carenza di folati e/o vitamina B12. La vitamina B12 è assorbita soprattutto nell ileo terminale complessata con il fattore intrinseco secreto a livello dello stomaco. L infiammazione cronica o la resezione dell ileo, particolarmente nel MdC, possono portare a carenza di vitamina B12. La carenza di acido folico, invece, assorbito nel duodeno e nel digiuno, può essere dovuta a una dieta inadeguata, a malassorbimento (per resezioni o localizzazioni di malattia), o a interazioni con farmaci specifici per le MICI (sulfasalazina, methotrexate); Anemia da farmaci. Le tiopurine, farmaci utilizzati nella terapia delle MICI, hanno un effetto mielosoppressivo e quindi possono nel tempo causare anemia, più spesso macrocitica. Le tiopurine da sole, però, raramente sono causa di anemia e per tale motivo, prima della definitiva sospensione, altre cause di anemia vanno escluse. Va ricordato che il rischio di svi- 157

S. Festa et al. luppare leucopenia o aplasia è elevato negli individui con bassa attività dell enzima tiopurinmetiltransferasi (TPMT). L attività del TPMT è determinata dal genotipo e quindi la genotipizzazione è stata proposta come un metodo di valutazione del rischio di sviluppare aplasia midollare, sebbene la diffusione di tale metodo nella pratica clinica è limitata. CFU-E = cellule progenitrici eritroidi, Epo = eritropoietina, TNFa = tumor necrosis factor a Figura 1. Eziopatogenesi dell anemia nelle MICI. IRC = insufficienza renale cronica Figura 2. Prevalenza e importanza relativa delle diverse cause di anemia alla prima diagnosi di MICI e nel follow-up. Diagnosi L attuale definizione di anemia con valori di riferimento stabiliti dall Organizzazione Mondiale della Sanità si applica anche ai pazienti con MICI (Tab. I). Il work-up diagnostico dell anemia va iniziato in presenza di sintomi (astenia, disturbi del sonno, deficit dell attenzione, irritabilità ecc.) e/o quando il valore di emoglobina risulta sotto i limiti della norma. Secondo le linee guida della ECCO (European Crohn s and Colitis Organization) i test di laboratorio di primo livello includono emocromo completo con formula, ferritina, saturazione della transferrina, PCR e conta dei reticolociti 12. Un work up di secondo livello, volto a indagare cause più rare di anemia, comprende anche il dosaggio di folati, vitamina B12, aptoglobina, lattico deidrogenasi, azotemia, creatinina. Il ragionamento diagnostico iniziale dovrebbe procedere secondo un algoritmo non diverso da quelli comunemente usati in ambito ematologico. In particolare però, nell ambito dell anemia associata alle MICI, la distinzione tra componente sideropenica e componente legata all infiammazione cronica (o comunque il riconoscimento di quella prevalente) è di fondamentale importanza, poiché da essa dipende l appropriatezza del trattamento (Fig. 3). In primo luogo va quindi valutata l attività della malattia. In assenza 158

L anemia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali Tabella I. Valori minimi di emoglobina usati dall Organizzazione Mondiale della Sanità per la definizione di anemia in persone che vivono al livello del mare. Gruppo di riferimento Valore emoglobina (g/dl) Ematocrito Bambini tra 6 mesi e 5 anni Bambini tra 5 e 11 anni Bambini tra 12 e 13 anni Donne Donne in gravidanza Uomini di segni clinici (diarrea, rettorragia, febbre), biochimici (Leucociti, PCR, calprotectina fecale) o endoscopici di infiammazione attiva, un valore di ferritina sierica < 30 µg/l è suggestivo di una carenza di ferro pura. Se la malattia è in fase di attività, anche con riserve di ferro esaurite o ridotte, i livelli di ferritina possono essere elevati (tra 30 e 100 µg/l) indicando la coesistenza di due meccanismi patogenetici. Valori di ferritina > 100 µg/l sono invece indicativi di una patogenesi legata principalmente allo stato infiammatorio cronico (Fig. 3) 12. La concentrazione sierica del recettore solubile della transferrina (stfr) è un indicatore delle riserve di ferro destinate all eritropoiesi più affidabile della ferritina, poiché non è influenzato dall infiammazione. Oltre a quest ultimo, può esser d aiuto nei casi dubbi, il calcolo del rapporto tra il valore del recettore solubile della transferrina e il logaritmo dei livelli di ferritina (stfr/log Ferritina): se l indice è maggiore di 2 la carenza di ferro è esclusa 12. 11 11,5 12 12 11 13 33 34 36 36 33 39 significa migliorare la qualità della vita e tale miglioramento è indipendente dall attività della malattia. In assenza di anemia, ma con ridotti livelli di ferritina, la supplementazione va discussa caso per caso e dipende dalla presenza di sintomi del paziente e dalla sua storia clinica. L obiettivo della terapia è quello di normalizzare i valori di emoglobina. Di solito, tanto più basso è il valore di partenza e tanto maggiore sarà il tempo per arrivare a normalizzare i valori. Un aumento dell emoglobina di almeno 2 g/dl nell arco di 4 settimane dall inizio del trattamento è considerata una risposta alla terapia accettabile. Il rischio di sovraccarico parziale nei pazienti con sanguinamento cronico/in- Trattamento Anemia sideropenica La supplementazione di ferro è sempre raccomandata in presenza di una componente ferrocarenziale 12. Correggere l anemia Tsat= saturazione della transferrina Figura 3. Work-up per la diagnosi differenziale delle anemie nelle MICI. 159

S. Festa et al. termittente (come si verifica nelle MICI) è molto basso, ma una saturazione della transferrina > 50% e una ferritina > 800 µg/l vengono considerate le soglie massime, oltre le quali la terapia marziale va interrotta 12. La supplementazione di ferro per via endovenosa (ev) dovrebbe essere considerata la prima linea di trattamento nei pazienti con MICI in fase attiva, in quelli con storia d intolleranza ai preparati di ferro per os, in quelli con emoglobina < 10 g/dl e in quelli in cui è stata posta indicazione a terapia con eritropoietina 12. Il ferro per via ev è sostanzialmente sicuro, ben tollerato e più efficace rispetto al ferro per os nel correggere l anemia e nel mantenere le riserve di ferro. È utile ricordare l importanza di eseguire l infusione di ferro in ambiente protetto, considerato il potenziale rischio di reazioni d ipersensibilità che, seppure siano rare, possono essere letali. Nella Tabella II è riassunto uno schema che indica come calcolare in modo semplice il fabbisogno di ferro da somministrare ev. In commercio sono disponibili diverse formulazioni di ferro ev: carbossimaltosio ferrico, saccarato ferrico, sodio ferrogluconato, ma non esistono studi di confronto diretto, in termini di efficacia e sicurezza, fra le diverse formulazioni. L indubbio vantaggio del carbossimaltosio ferrico, deriva dalla velocità d infusione (15-30 minuti) e dalla possibilità di somministrare elevate quantità di ferro (500-1000 mg) in una singola infusione 13. Inoltre in un trial clinico randomizzato controllato contro placebo, il carbossimaltosio ferrico si è dimostrato efficace nel prevenire la ricorrenza dell anemia in pazienti con MICI per i quali la somministrazione del farmaco (una dose da 500 mg) era prevista se la ferritina scendeva sotto i 100 µg/l 14. In caso di anemia lieve (Hb non inferiore a 11 g/dl), e con malattia in fase di remissione, il ferro per os è l opzione di scelta. Poiché gli effetti collaterali del ferro per os sono dose-dipendenti e sono legati al contatto della quota di ferro non assorbita con le aree di mucosa ulcerata, la dose giornaliera di ferro elementare non deve superare i 100 mg/die 12. Visto l elevato tasso di recidive di anemia (circa il 50% a 10 mesi dalla fine della supplementazione) è consigliato un follow-up clinicolaboratoristico (emocromo, PCR, ferritina, TSat) ogni tre mesi per il primo anno ed è appropriato un trattamento marziale prima che i livelli di emoglobina scendano al di sotto dei valori di normalità 14. Una rapida ricorrenza dell anemia può essere indicativa, di fronte a un paziente in remissione clinica e con test di flogosi normali, di un attività infiammatoria subclinica. In tal caso l ottimizzazione del trattamento dovrebbe mirare a un migliore controllo della malattia di base. Tabella II. Schema pratico per la stima del fabbisogno di ferro endovena. Emoglobina (g/dl) 10-12 (donne) 10-13 (uomini) Peso corporeo < 70 kg Peso corporeo 70 kg 1000 mg 1500 mg 7-10 1500 mg 2000 mg Anemia da malattie croniche I pazienti con anemia da malattie croniche con una risposta insufficiente alla supplementazione con ferro ev, e con un trattamento già ottimizzato per la MICI di base, sono dei candidati al trattamento con eritropoietina. In questo caso il livello target di emoglobina non dovrebbe superare i 12 g/dl. La presenza di anemia da malattie croniche è un chiaro indicatore di malattia in fase di attività e per tale motivo l ottimizzazione del trattamento per la MICI deve precedere il trattamento con eritropoietina 12. Nel management dell anemia da malattie croniche va ricordato come altre condizioni concomitanti vanno escluse (infezioni, neoplasie o deficit midollari), soprattutto nei casi di improvvisa anemizzazione o di insufficiente risposta al trattamento. Infine, la trasfusione di emazie concentrate va considerata in caso di emoglobina inferiore a 7 g/dl, o in presenza di sintomi o di particolari comorbidità cardio-polmonari 12. Conclusioni L anemia è una delle complicanze extra-intestinali più comuni associate alle MICI e, sebbene molto frequente, è un problema spesso sottovalutato dai gastroenterologi. L eziologia dell anemia nelle MICI è multifattoriale, ma la carenza di ferro e l infiammazione cronica sono i fattori patogenetici da tenere in considerazione per impostare il trattamento più appropriato. La corretta gestione dell anemia non solo aiuta a migliorare la qualità di vita dei pazienti, ma anche a contenere le ospedalizzazioni e i costi sanitari. Bibliografia 1 Filmann N, Rey J, Schneeweiss S, et al. Prevalence of anemia in inflammatory bowel diseases in 160

L anemia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali european countries: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2014;20:936-45. 2 Kulnigg S, Teischinger L, Dejaco C, et al. Rapid recurrence of IBD-associated anemia and iron deficiency after intravenous iron sucrose and erythropoietin treatment. Am J Gastroenterol 2009;104:1460-7. 3 Vijverman A, Piront P, Belaiche J, et al. Evolution of the prevalence and characteristics of anemia in inflammatory bowel diseases between 1993 and 2003. Acta Gastroenterol Belg 2006;69:1-4. 4 Sjöberg D, Holmström T, Larsson M, et al. Anemia in a populationbased IBD cohort (ICURE): still high prevalence after 1 year, especially among pediatric patients. Inflamm Bowel Dis 2014;20:2266-70. 5 Høivik ML, Reinisch W, Cvancarova M, et al.; IBSEN study group. Anaemia in inflammatory bowel disease: a population-based 10- year follow-up. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:69-76. 6 Reinisch W, Reinink AR, Higgins PD. Factors associated with poor outcomes in adults with newly diagnosed ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:635-42. 7 Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Saeian K, et al. Trends in ambulatory andemergency room visits for inflammatory bowel diseases in the United States: 1994-2005. Am J Gastroenterol 2010;105:363-70. 8 Koutroubakis IE, Ramos-Rivers C, Regueiro M, et al. Persistent or recurrent anemia is associated with severe and disabling inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1760-6. 9 Louis E, Mary JY, Verniere-Massouille G, et al.; Groupe D etudes Thérapeutiques Des Affections Inflammatoires Digestives. Maintenance of remission among patients with crohn sdisease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012;142:63-70. 10 Pizzi LT, Weston CM, Goldfarb NI, et al. Impact of chronic conditions on quality of life in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:47-52. 11 Weiss G, Gasche C. Pathogenesis and treatment of anemia in inflammatory bowel disease. Hematologica 2010;95:175-8. 12 Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, et al; European Crohn s and Colitis Organisation [ECCO]. European consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. J Crohn Colitis 2015;9:211-22. 13 Kulnigg S, Stoinov S, Simanenkov V, et al. A novel intravenous iron formulationfor treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferriccarboxymaltose [FERINJECT] randomized controlled trial. Am J Gastroenterol2008;103:1182-92. 14 Evstatiev R, Alexeeva O, Bokemeyer B, et al. Ferric carboxymaltosepreventsrecurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:269-77. L anemia è una delle manifestazioni extra-intestinali più frequenti nelle malattie infiammatorie croniche dell intestino (MICI). L anemia è un problema spesso sottovalutato dai gastroenterologi: una corretta gestione dell anemia non solo aiuta a migliorare la qualità di vita dei pazienti, ma anche a contenere le ospedalizzazioni e i costi sanitari. L eziologia dell anemia nelle MICI è spesso multifattoriale. La componente ferro-carenziale e quella da malattie croniche spiegano circa il 90% dei casi. L esecuzione dei test di laboratorio ha lo scopo di differenziare la componente sideropenica da quella da malattie croniche ed è fondamentale per impostare il corretto trattamento. La supplementazione di ferro per via endovenosa dovrebbe essere preferita a quella per os, soprattutto nei pazienti con MICI in fase attiva e con anemia sideropenica di grado moderato-severo. 161