Come disarmare i tumori Delia Mezzanzanica Unità di Terapie Molecolari Dipartimento di Oncologica Sperimentale e Medicina Molecolare Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Il tumore ovarico è caratterizzato da un elevata eterogeneità Sono ancora sufficienti le sole analisi patologiche per capire come si sviluppa ed evolve questa malattia?
Gli strumenti per lo studio dei tumori Perchè abbiamo bisogno di stumenti di analisi più complessi? Perchè l insorgenza di un tumore, la sua progressione e lo sviluppo di resistenza ai trattamenti farmacologici, sono meccanismi multifattoriali che dipendono dall acquisizione o dalla perdita di particolari caratteristiche biologiche.
Le analisi molecolari Nonostante i tumori siano molto eterogenei, tutti sono caratterizzati da almeno 10 proprietà biologiche che vengono acquisite progressivamente Proliferazione incontrollata Insensibilità ai segnali di stop Elusione delle difese immunitarie Infiammazione: in sostegno al tumore Angiogenesi: formazione di vasi sanguigni
Le 10 proprietà biologiche comuni a tutti i tipi di cancro Angiogenesi: formazione di vasi sanguigni Le cellule tumorali mandano segnali ai vasi sanguigni Per farli crescere e potersi nutrire
Le analisi molecolari Proliferazione incontrollata Insensibilità ai segnali di stop Alterazione del metabolismo Elusione delle difese immunitarie Resistenza alla morte cellulare programmata Immortalità Instabilità genetica: continue mutazioni Angiogenesi: formazione di vasi sanguigni Invasione e metastasi Infiammazione: in sostegno al tumore
Le 10 proprietà biologiche comuni a tutti i tipi di cancro Instabilità genetica: continue mutazioni Il 20% circa dei tumori ovarici presenta mutazioni dei geni BRCA (BRCA1 e BRCA2). Questi geni intervengono durante il riparo dei danni al DNA, operazione necessaria a garantire che non sopravvivano cellule con alterazioni del DNA. Le mutazioni di BRCA1/2 aumentano dal 20 al 50% il rischio di carcinoma ovarico.
Coinvolgimento di BRCA1/2 nel riparo del danno al DNA Danno al DNA Sensore del danno Viene identificato Cellula normale Cellula con mutazione di BRCA Richiamo di BRCA1 La rottura del DNA non è riparata BRCA1 RAD51 BRCA2 Formazione del complesso di riparo del danno Instabilità genetica, suscettibilità al cancro Riparo del danno
Terapie a bersaglio molecolare Proliferazione incontrollata Insensibilità ai segnali di stop Alterazione del metabolismo Elusione delle difese immunitarie Resistenza alla morte cellulare programmata Immortalità Instabilità genetica: continue mutazioni Infiammazione: in sostegno al tumore Angiogenesi: formazione di vasi sanguigni Invasione e metastasi Ognuna di queste proprietà biologiche può diventare un bersaglio terapeutico
Terapie a bersaglio molecolare: l inibizione dell angiogenesi (formazione di vasi sanguigni) I nuovi vasi sanguigni tumorali per poter crescere devono ricevere il segnale da un fattore di crescita VEGF. E ora disponibile un farmaco, Bevacizumab in grado di catturare il fattore di crescita prima che questo arrivi sul bersaglio, bloccando così la formazione dei vasi sanguigni del tumore
Terapie a bersaglio molecolare: l instabilità genetica e il paradosso della mutazione di BRCA1/2 Le mutazioni di BRCA aumentano in modo significativo il rischio di tumore ovarico tuttavia Le pazienti con mutazione BRCA che sviluppano tumore hanno una miglior risposta alla chemioterapia e una maggiore sopravvivenza % di sopravvivenza BRCA2 mutate BRCA1 mutate Senza mutazione Anni dalla diagnosi Le cellule con mutazione di BRCA1/2 non riescono a riparare il danno indotto dalla chemioterapia e muoiono con più facilità
Come trasformare un fattore di rischio in un bersaglio terapeutico I danni indotti dalla chemioterapia, possono essere riparati dalla molecola PARP PARP Se PARP viene bloccato il DNA si rompe completamente La cellula tumorale con BRCA attivo ripara il danno... Cellula tumorale con BRCA mutato non ripara il danno......e sopravvive...e MUORE
Terapie a bersaglio molecolare I farmaci che inibiscono PARP sono più attivi sulle pazienti con mutazione di BRCA Uno dei migliori esempi di terapia a bersaglio molecolare.