PATOLOGIA AUTOIMMUNE E GRAVIDANZA

PATOLOGIA AUTOIMMUNE E GRAVIDANZA R.Capucci, E.Gaianigo, E. Pivato Dipartimento della Riproduzione e Accrescimento Clinica Ostetrica e Ginecologica Azienda Ospedaliera Universitaria di Ferrara Direttore Prof. A. Patella

M.A.R. LES SSP DM/MP APS SS AR Gravidanze a rischio che necessitano di un SOFISTICATO monitoraggio materno-fetale

B.Canesi,F.Brucato; Progressi in Reumatologia Vol.II n 2,8-21;2001

Definizione Malattie del collageno NOS in cui la risposta autoimmune non è diretta verso organi o verso antigeni specie specifici ma verso antigeni diffusamente distribuiti

Anticorpi non organo specifici (NOS) Sono molecole anticorpali non organo specifici, dirette contro componenti intracellulari della cellula (nucleo,dna,mitocondri e microsomi), contro componenti della muscolatura liscia e contro i fosfolipidi della membrana cellulare. Sono responsabili di associazioni con diverse patologie della gestazione interrompendo il normale meccanismo di duplicazione cellulare o favorendo eventi trombotici e di occlusione vascolare.

Malattie reumatiche autoimmuni e gravidanza Punti chiave: Fisiopatologia Associazione clinica Strategie di controllo

Effetti immunostimolanti associati degli estrogeni Immunobiologia della gravidanza

CC Whitacre et al., Science 283: 1277-1278,1999

Persani L,Milano 2010

Malattie reumatiche autoimmuni e gravidanza Punti chiave: Fisiopatologia Associazione clinica Strategie di controllo

Anticorpi non organo specifici (NOS) (1) Atc antinucleo (ANA) Atc contro la doppia elica del DNA (dsdna) fortemente associati al LES. Atc contro gli Ag nucleari (ENA) markers di LES ma con scarso significato prognostico. Atc anti ss-a(ro) e anti ss-b(la) principalmente di tipo IgG. Atc antiribonucleari U1RNP marker della connettivite mista dove è presente ad alto titolo nel 100% dei casi. Atc anticitocromo frequenti nella S.S., LES, S.Siogren. Atc anti SCL 70 e anticentromero hanno significato diagnostico e prognostico nella sclerosi sistemica. Atc anti JO 1 marcatori sierologici per dermatomiosite e polimiosite. Atc anti Rana frequenti nell A.R. ma non sono specifici

Anticorpi non organo specifici (NOS) (2) Atc anticitoplasma Atc antiribosomi: alta specificità per il LES (5-10%) Atc antimitocondrio: raramente nel LES e nella SS Atc anticardiolipina e Atc β2 glicoproteina 1 Tra gli Atc anticitoplasma organo specifici ANCA: autoatc diretti verso costituenti citoplasmatici dei granulociti neutrofili e recentemente si sono rivelati utili nella diagnosi di vasculite.

Atc antifosfolipidi (apl) MECCANISMO D AZIONE DEGLI ANTICORPI Diminuita produzione di PGI2 Interazione con ANEX V Aumentata produzione di TXA2 da parte delle piastrine Diminuita attivazione proteina C

SS e gravidanza Descritto un aumentato rischio di svariate complicanze Ostensen 2008 IUGR SGA AS Parto pretermine Dubbio Dubbio Non confermato Unico dato confermato AR Migliora in gravidanza

LES Prematurità Pre-eclampsia SGA/IUGR PIASTRINOPENIA LEUCOPENIA

Gestione della gravidanza (1) VALUTAZIONE PRENATALE Tipo e durata della malattia Coinvolgimento degli organi interni (es. pregressa crisi renale) Terapia e consulenza teratologica MONITORAGGIO Approccio multidisciplinare Sorveglianza parto pretermine Uso del Doppler

Gestione della gravidanza (2) Se crisi renale CRISI RENALE PREECLAMPSIA Funzione epatica normale elevata Creatinina Effetto parto su PA e Creatinina rialzo rapido nessuno stabile o rialzo graduale miglioramento

Gestione della gravidanza (3) Valutazione congiunta Ambulatorio GAR / Ambulatorio Reumatologia Controllo BCF mediante ecografia ogni 15gg fino alla 14ªsettimana Controlli ravvicinati nella seconda metà della gravidanza ed eventuale coinvolgimento di altre figure specialiste A partire dalla 35ª-36ªsettimana monitoraggio cardiotocografico Per quanto riguarda i controlli ecografici di routine secondo le linee guida SIEOG con controllo ecocolordoppler flussimetria a 21-24 e 28 settimane.

Gestione della gravidanza (4) PARTO Parto vaginale <= 40 settimane Induzione farmacologica del travaglio di parto Nessuna somministrazione aggiuntiva a travaglio avviato di una dose ev di Metilprednisolone. POST-PARTUM Periodo in cui tutte le M.A.R. peggiorano Allattamento al seno

Gestione della gravidanza (5) Detto ciò esistono 4 condizioni a cui stare più attenti: Presenza anticorpi anti-ssa/ssb indipendentemente da malattia Presenza anticorpi anti-fosfolipidi MCTD connettiviti miste UCTD connettiviti indifferenziate (associate nell 8-30%vad Atc anti Ro-SSA)* * Castellino G,Capucci R,Govoni M, Patella A. Pregnancy in undifferentiated connective tissue disease patients:a prospective case-control study. Lupus In press.

Donne con Atc anti-ro managment ostetrico Nessuna influenza su outcome gravidico e cioè aborti, parti pretermine, IUGR, preeclampsia, tagli cesarei. Ecocardiografia fetale ogni 2 settimane dalla 16ªsett alla 28ªsett, poi ecosonogramma ogni 2 settimane per evidenziare precocemente anormalità fetali che possono precedere CCHB NO terapia in assenza di sintomi Presenza di BAV incompleto terapia con Betametasone 4-8mg/die* * NB: disturbi del comportamento, dislessia nel 14.3% vs 2.5%

Pz con M.A.R. possono concludere con successo una gravidanza Nella fase preconcezionale valutare il rischio di evoluzione Durante la gravidanza monitoraggio da parte di equipe multidisciplinare per ridurre i possibili rischi materno fetali Rischio di PREMATURITÁ Rischio di SGA

IMMUNOSOPPRESSIONE FARMACOLOGICA rischi e benefici Classificazione FDA per l uso dei farmaci in gravidanza 1. Cat. A: / 2. Cat. B: 3. Cat. C: Cleft

4. Cat. D: AZATIOPIRINA (Temprano K et al Sem Arthritis 2006) 5. Cat. X: MTX Castellino G,Capucci R, Govoni M; Immunosoppressione farmacologica:rischi e benefici; Riv.It.Ost.Gin.2006-Vol.10,499-503 Informazioni relative all uso dei farmaci in corso di gravidanza si possono trovare sul sito: www.perinatology.com

Consigli pratici Evitare, se possibile, alte dosi di Cortisone (1-2 mg/kg/die) nel I trimestre Dosi comprese tra 5-10 mg/die sono considerate sicure Supplementazione di Ca e vit. D Gestione del parto e puerperio

N.Z. 33aa Caso clinico (1) 2007 2000: LES (eritema polimorfo al volto) 2005: interessamento renale (minimal change desease) Pattern Auto Atc: ENA ssa ENA sm IgG ENA RNP IgG LAC apl Pos Pos Pos Neg Neg

Caso clinico (1) Alla I visita: a) 9 settimane + 2 gg b) esame obiettivo negativo c) Toxo recettiva d) indici di flogosi negativi (Atc dsdna 52 = neg fino a 55UI) Terapia: Deltacortene 5mg/die Plaquenil 200mg/die Cardioaspirina Ac.Folico e Calcio

Caso clinico (1) Gravidanza a decorso fisiologico Nessuna alterazione degli indici di flogosi Crescita fetale regolare Parto vaginale previa induzione medica con PG a 40 settimane (M 3300gr marzo 2008) Allattamento al seno

N.Z. 35aa Caso clinico (2) 2009 2000: LES (eritema polimorfo al volto) 2005: interessamento renale (minimal change desease) Pattern Auto Atc: ENA ssa ENA sm IgG ENA RNP IgG LAC apl Pos Pos Pos Neg Neg

Caso clinico (2) Alla I visita: a) 8 settimane + 2 gg b) esame obiettivo negativo c) Toxo recettiva c) indici di flogosi alterati (C3 67, C4 66, PCR 41, Atc anti dsdna>400) Doppler vasi materni: delle resistenze periferiche, Notch monolaterale Terapia: Deltacortene 5mg/die alterni Plaquenil 200mg/die Cardioaspirina Ac.Folico

16 settimane di gravidanza Comparsa di febbricola, manifestazioni cutanee e astenia Indici di flogosi permangono alterati Aumento terapia corticosteroidea 7.5mg/die / 5mg/die 17 settimane di gravidanza RIACUTIZZAZIONE MALATTIA

Cortisone in bolo 20mg x 2 e.v. Dimissione (12.08.2009): PCR 5.2, C3 86, C4 116, creatinina 0.5, miglioramento del quadro ecocardiografico materno, miglioramento sintomatologia. Terapia con Deltacortene 30mg/die a scalare e indici di flogosi stabili. 29 settimane: Deltacortene 7.5mg/die 33 settimane di gravidanza Progressivo peggioramento indici di flogosi (C3 85, C4 90, PCR 6.7, Atc anti dsdna>400) Comparsa di proteinuria Ipertensione arteriosa

Comparsa di ipertensione sisto-diastolica Proteinuria Dispnea 30.12.2009 Taglio cesareo a 37sett+3gg M 2610gr. APGAR 9/9

Toxoplasma recettiva A 20 settimane di gravidanza durante il ricovero in cardiologia riscontro di: IgG alte IgM positive Avidity test 51% IgA positive

e allora QUANDO l infezione? in corso di gravidanza? Data esame IgG IgA IgM 08.08.2009 Neg Pos Debolmente pos 25.08.2009 Neg Dubbio Dubbio

Riflessione Approccio multidisciplinare Interpretazione degli esami di laboratorio sulla base della clinica

CONCLUSIONI Il controllo della gravidanza deve avvenire in centri di riferimento dotati di reparto di patologia neonatale. Insostituibile la presenza di una equipe multidisciplinare. Data la varietà delle manifestazioni cliniche ostetriche nelle malattie autoimmuni non è possibile stabilire un protocollo clinico che si dimostri efficace per tutte le patologie.