La via di somministrazione Orale Francesco Lai Tecnologia Farmaceutica Applicata Dipartimento di Scienze della Vita e dell Ambiente Università degli Studi di Cagliari
Fasi
Principali vie di somministrazione Via topica Enterali Sublinguale Orale rettale Via Sistemica Parenterali Intravascolare (endovenosa, endoarteriosa) Intramuscolare Sottocutanea
BARRIERE BIOLOGICHE-vie di Somministrazione VIE DI SOMMINISTRAZIONE Orale (o enterale o gastrointestinale) Sublinguale Nasale Rettale Respiratoria Epidermide Sottocutanea Intramuscolare Endovenosa BARRIERE BIOLOGICHE Membrane mucose del tratto Gastroenterico Membrane mucose Membrane mucose del tratto respiratorio Epitelio cheratinizzato Endotelio dei capillari -
Via Orale Perché un farmaco, somministrato per orale, raggiunga la circolazione sistemica deve: Essere liberato dalla forma farmaceutica Sciogliersi nel tratto gastrointestinale Essere stabile in soluzione nei fluidi gastrointestinali Passare attraverso la barriera gastrointestinale nel circolo mesenterico senza venire metabolizzato Passare immodificato attraverso il fegato nel circolo sistemico
Curva di concentrazione plasmatica via orale
Struttura del tratto gastrointestinale Antro pilorico Fondo Intestino tenue
Secrezioni Esofago Muco Stomaco HCl Gastrina (cellule G) Pepsinogeno Muco Intestino tenue Bicarbonato (ghiandole di Brunner) Muco e enzimi (idrolas,i proteasi) Secrezioni pancreatiche (bicarbonato, proteasi, lipasi, amilasi) Colon Bile (Sali biliari, fosfolipidi, colesterolo, bilirubina, composti organici) Batteri (idrolisi esteri, polisaccaridi, farmaci coniugati)
Membrane biologiche
PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE BIOLOGICHE PROCESSO PASSIVO Diffusione semplice o Diffusione passiva Diffusione attraverso canale acquoso (attraverso i pori) Diffusione o Trasporto facilitato (senza dispendio energetico- Utilizzo di un trasportatore o carrier) PROCESSO ATTIVO Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore ATPasi dipendente Trasporto vescicolare FAGOCITOSI ed ENDOCITOSI
Diffusione semplice Sostanze liposolubili penetrano le membrane cellulari liberamente mediante processo di diffusione. Esterno Il numero di molecole che attraversano la membrana è data: 1) dal coefficiente di permeabilità 2) dalla differenza di concentrazione ai due lati della membrana (Δc) Interno 3) Dal grado di ionizzazione della sostanza e dal ph Cinetica del primo ordine
Legge di Fick v= dq = DAK (Ce - Ci) dt h Esterno D= Coefficiente di diffusione (cm 2 /s) del farmaco nella membrana A= Area della membrana K= Coefficiente di ripartizione (o/a) del farmaco (log k ideale -1..5) Interno h= Spessore della membrana Ce Ci= differenza di concentrazione ai due lati della membrana P= DAK Costante di Permeabilità o Coefficiente globale h
Legge di Fick
Legge di Fick
Log P (Log K) ottimali per diverse vie di somministrazione
Legge di Fick P= DAK Costante di Permeabilità o Coefficiente globale h C e >> C i v v= dq = PC e dt Ce
Diffusione semplice
Fluidi gastrointestinali citoplasma Sangue K 1 K 2 K 3 C GI C m C P h
PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE BIOLOGICHE
Trasporto mediato da carrier
Endocitosi
Meccanismi di trasporto di farmaci
Struttura del tratto gastrointestinale Antro pilorico Fondo Intestino tenue
Stomaco-struttura Cellule colonnari Fossette gastriche
Muco struttura Funzione protettiva e lubrificante Glicoproteina
Muco disposizione nel GIT outer loose mucus layer inner stratified firmly attached mucus layer
Villi Microvilli Orletto a spazzola Muco Villi 10-40 mm 2 05-1,5 mm Microvilli Orletto a Spazzola 10-3 mm 6000-24000 mm 2
Dati 500 g di solidi ingeriti/die 2,5 litri di liquidi ingeriti/die 1500 ml di succhi gastrici/die Intestino tenue (3000 microvilli per cellula)
Cellule M particelle colloidali virus-batteri
Via Orale Vantaggi Semplice Economica Ben accetta dal paziente Possibilità di intervenire in caso di errore Utile nelle terapie protratte Svantaggi Non adatta per farmaci distrutti dall acidità gastrica o dagli enzimi digestivi Possibile interazione con il cibo Assorbimento variabile sia come entità che velocità Effetto di primo passaggio epatico Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto immediato
Effetto di primo passaggio epatico
Effetto di primo passaggio epatico
Correlazione tra ph e Solubilità nello stomaco ph= 1 ph-pka= 1-3= -2 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si 1+10-2 ( ) = C æ Si ç1+ 1 è C S C Si 1 10 ö =C Si 1,01 100 ø ph pk a ( ) @ C Si Acido salicilico pk a = 3 nell'intestino ph=5,5 ph-pka= 5,5-3= 2,5 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si ( 1+10 2,5 )= C Si ( 1+316,22)= C Si 317,22 ( ) @ 317,22 C Si nel plama ph= 7,4 ph-pka= 7,4-3= 4,4 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si ( 1+10 4,4 )= C Si ( 1+25118,86)= C Si 26118,86 ( ) @ 27118,86 C Si
Equazione di Henderson-Hasselbalch nello stomaco ph= 1 é ù ë log A- û [ HA] = ph- pk a é ë ù log A- û = 1-3= -2 [ HA] é ë A - ù û HA - [ ] = anti log (-2)= 0,01 A [ HA] = 1 nell'intestino ph=5,5 é ù ë log A- û = 5,5-3= 2,5 [ HA] é ë A - ù û HA é ë ù û 100 - [ ] = anti log (2,5) @ 316 A [ HA] @ 316 1 é ë ù û nel plama ph= 7,4 é ë ù log A- û = 7,4-3= 4,4 [ HA] é ë A - ù û HA Acido salicilico pk a = 3 - [ ] = anti log (4,4) @ 27000 A [ HA] @ 27000 1 é ë ù û
Percentuale non ionizzata-teorico Acido acetil salicilico pk a = 3,5 A ph = 5 3,07% A ph = 7 0,0316%
Percentuale non ionizzata-reale Quindi la teoria della ripartizione in funzione del ph non può essere applicata quantitativamente in situazioni pratiche
Legge di Fick v= dq = DAK (Ce - Ci) dt h Esterno D= Coefficiente di diffusione (cm 2 /s) del farmaco nella membrana A= Area della membrana K= Coefficiente di ripartizione (o/a) del farmaco (log k ideale -1..5) Interno H= Spessore della membrana Ce Ci= differenza di concentrazione ai due lati della membrana P= DAK Costante di Permeabilità o Coefficiente globale h
Fattori che influenzano l assorbimento orale Variabili Fisiologiche Variabili Chimico-Fisiche Variabili Formulative
Variabili Fisiologiche o ph ph superficiale delle membrane variazioni durante le 24 h Sesso, età, razza o Presenza Sali biliari pasti ricchi di grassi-griseofulvina Formazione complessi insolubili ostrati stazionari o Diarrea, vomito, stress o Svuotamento Gastrico ( 5 min/3-6 ore) Volume del pasto Forma di dosaggio Presenza di acidi Pressione osmotica Farmaci Posizione del corpo Stati emozionali Sali biliari Stati di malattia Esercizio fisico Interventi chirurgici o Transito attraverso l intestino Mescolamento Aumento superficie di contatto farmaco/parete intestinale Cibo (aumentano mescolamento ma aumentano viscosità) o Flusso Sanguigno (28%) First-pass effect Entità del flusso (aspirina/paziente svenuto) o Alimenti (in generale riduco l assorbimento) < velocità svuotamento gastrico < assorbimento > viscosità < assorbimento > competizione con i carrier di membrana < assorbimento (L-dopa) o Metabolismo First-pass effect Microrganismi o Stati di malattia (iper-ipotiroidismo, acloria gastrica ecc.)
Variabili Chimico-Fisiche o o o o o o o Stabilità chimica nel tratto GI Coefficiente di ripartizione (ma glicoproteina P!) Grado di ionizzazione del farmaco Formazioni di Complessi (tetracicline Ca 2+ latticini) Adsorbimento Tensioattivi (effetto bagnante e micelle) Interazioni Farmaco-Farmaco (influenza su ph, svuotamento dello stomaco, adsorbimento, formazione di complessi solubili o insolubili)
Variabili formulative biodisponibilità: soluzioni>sospensioni acquose>forme solide (capsule, compresse)
Variazione ph/antiacidi
Accoppiamento ionico Clorpromaziona dq = DAK (Ce - Ci) dt h
Velocità dello svuotamento gastrico Dipende da: Volume del pasto Viscosità del pasto Tipo di cibo ingerito ( acidi e trigliceridi rallentano lo svuotamento gastrico
Cibo/variazione ph/variazione concentrazione
Dimensioni stomaco/ Variazione concentrazione