G. Svegliati Baroni Ambulatorio Epatiti Croniche e Trapianto di Fegato Clinica di Gastroenterologia Università Politecnica delle Marche

Il fegato come centrale metabolica e i fattori di danno oltre i virus epatitici Corso residenziale di formazione per specializzandi in Gastroenterologia La steatosi: curarla? Come? G. Svegliati Baroni Ambulatorio Epatiti Croniche e Trapianto di Fegato Clinica di Gastroenterologia Università Politecnica delle Marche San Vincenzo (LI), Riva degli Etruschi, 4-6 maggio 2008

NonAlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Ampio spettro di lesioni anatomopatologiche simili a quelle osservate in corso di epatopatia alcolica ma che compaiono in pazienti che non abusano di etanolo (Ludwig J. et al., Mayo Clin Proc 1980; 55:434-438) Lesione anatomopatologica comune: accumulo di lipidi a livello intraepatocitario

QUADRI ISTOLOGICI NAFLD NASH Cirrosi NASH

CONDIZIONI ASSOCIATE OBESITA 58%-74% degli obesi hanno la NAFLD (Ann Intern Med 2000;132:112-117) DIABETE 21%-78% dei diabetici hanno la NAFLD (Prog Liver Dis 1970;3:371-407)

Criteri ATP III: La sindrome Metabolica Fattori di rischio ( 3) Obesità addominale Trigliceridi HDL-C Pressione arteriosa Glicemia a digiuno Criteri Circonferenza della vita* 150 mg/dl <40 mg/dl in maschi; <50 mg/dl in donne 130/ 85 mm Hg 110 mg/dl * Maschi: >102 cm; femmine >88 cm Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.

The Metabolic Syndrome Diabetes Dyslipidemia Insulin Resistance Hypertension Central Obesity

METABOLIC SYNDROME Insulin-resistence steatosis FFA TNFα FAT INSULIN RESISTANCE Condition in which a normal amount of insulin produces a subnormal biological response Condition in which greater than normal amounts of insulin are required to produce a normal biological response FAILURE OF INSULIN TO REGULATE HEPATIC GLUCOSE PRODUCTION!

NAFLD as part of the Metabolic Syndrome Diabetes Dyslipidemia Insulin Resistance Hypertension NAFLD Central Obesity

Marra G, Gastaldelli A, Svegliati-Baroni G. Trends Mol Med 2008

The Dionysos Project Campogalliano Cormons Province: Modena Gorizia Income pro-capite: 5 3 Economy (% agric.): 30% 35% Residents: 5023 5127 M/F Ratio: 0,9 1,0

The Dionysos Project Campogalliano Cormons Screening of the general population (age range 12-65 years) 6917 subject examined (69% of the enrolled subjects) Comparable towns in terms of income and population Follow-up of 10 years in CLD patients Time frame 1991-2002

Studio Nutrizione e Fegato (2005) Nella popolazione generale di Campogalliano: La prevalenza di FL in soggetti apparentemente sani con alterazione degli enzimi epatici nel Nord Italia è molto elevata (43-58%) La prevalenza della NAFLD è simile nei soggetti con (25%) o senza (20%) sospetta epatopatia (transaminasi alterate) Il 50% dei casi di NAFLD viene perso se si usa come criterio di screening l alterazione delle transaminasi Bedogni et al., Hepatology 2005

Bedogni et al., Hepatology 2005 Studio Nutrizione e Fegato L alterazione delle ALT, la circonferenza fianchi e l alterazione delle HDL non sono fattori predittivi di NAFLD Obesità, iperglicemia, iperinsulinemia, ipertrigliceridemia e la ipertensione arteriosa sistolica (cioè: La sindrome metabolica ) sono fattori di rischio independenti per la NAFLD vs fegato normale (2005) Il sesso maschile e il rialzo delle GGT sono fattori di rischio independenti per AFLD vs NAFLD ma non per NAFLD vs fegato normale

E.. LA NAFLD PROGREDISCE SEMPRE VERSO MALATTIE (EPATICHE) GRAVI?

Storia naturale della Steatosi Epatica non alcolica (NAFLD/NASH) NAFLD NASH Cirrosi (criptogenetica) HCC/Morte x causa epatica OLT Steatosi 12-40% 5-10% 25-50%

La epidemia NAFLD/NASH in Italia (stima) Prevalenza obesità : 18-20% (9-11 milioni) Prevalenza del FL: 43-51% (24-29 milioni) Prevalenza della NAFLD: 20-25% (11-14 milioni) Obesità nella NAFLD: 65-75% Diabete nella NAFLD: 25-30% Incidenza NAFLD: 400.000 nuovi casi/anno Prevalenza NASH: 10-20% della NAFLD (1.1-1.4 milioni) Incidenza NASH: 40.000-80.000 nuovi casi/anno Progressione della NASH a cirrosi: 10% (110.000-140.000; 4.000-8.000 all anno)

Storia naturale dei pazienti con NAFLD Adams LA, Gastroenterology 2005

NAFLD-OLMSTED COUNTY MINNESOTA COHORT (Adams 2005) Solo 2 pazienti hanno sviluppato e sono morti di cirrosi de novo (escludendo le 5 cirrosi già presenti ab initio ) Cio rappresenta il 4.1% di tutte le morti nella coorte e non il 13% Equivalente alla 13 a e non 3 a causa di morte La storia naturale della NAFLD quindi è impressively unimpressive (Thomas 2006) Sono stati reclutati solo 420 soggetti con NAFLD, dei potenziali stimati 5000-10000 (Bias di selezione!) (Ioannou 2005)

F-up 215 casi 9.2 anni, 16.7 anni Donne Uomini Conclusioni: pz.con NAFLD hanno un decorso clinico benigno senza aumento della mortalità vs controlli

METODI 144 soggetti senza steatosi (FL-) e 336 con steatosi (FL+) appartenenti alla coorte Dionysos, seguiti per un tempo mediano di 8.5 anni (2817/persone per anno FUP). Tutti i soggetti avevano una sospetta epatopatia (SLD) definita come un alterazione degli enzimi epatici (ALT, AST, GGT), o un aumentato MCV, o piastrinopenia e HBV e HCV negativi. Introito alcolico misurato attraverso un questionario alimentare strutturato e un diario alimentare dei 7 giorni; FL diagnosticata con i criteri ecografici standard. Hepatology, 2007

RISULTATI E CONCLUSIONI 46% regressione FL a 8.5 anni 3/336 (0.9% del FL) hanno sviluppato cirrosi (alcolcorrelata) 1/336 NAFLD HCC Incidenza cirrosi: 1.1/1000 persone anno Incidenza HCC: 0.4/1000 persone anno Introito alcolico è risultato predittore significativo di mortalità: - ogni aumento di 20gr/die: 10% in piu di mortalità Hepatology, 2007

Storia Naturale della NAFLD/NASH: conclusioni Dionysos La NAFLD nell 80-90% dei casi ha evoluzione benigna ed è reversibile La mortalità fegato-correlata per NAFLD rispetto alle altre cause di malattie epatiche (virus, alcol) è bassa. Alta la mortalità per malattie cardiovascolari (3 volte > rispetto cirrosi/hcc) Bedogni et al.hepatology, 2007

Criteri ATP III: La sindrome Metabolica Fattori di rischio ( 3) Obesità addominale Trigliceridi HDL-C Pressione arteriosa Glicemia a digiuno Criteri Circonferenza della vita* 150 mg/dl <40 mg/dl in maschi; <50 mg/dl in donne 130/ 85 mm Hg 110 mg/dl * Maschi: >102 cm; femmine >88 cm Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1985 (*BMI 30) Source: Mokdad AH. No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1990 (*BMI 30) Source: Mokdad AH. No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1995 (*BMI 30) No Data <10% 10%-14% 15-19% >20% Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13

Prevalenza della S. Met. per età 8814 US adults 20 years 45 40 35 30 Men Women 25 20 15 10 5 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988-1994

Lo studio ITALIAN LONGITUDINAL STUDY AGING (ILSA) CAMPIONE 5,632 anziani di età 65-84 selezionati dalle liste anagrafiche di 8 centri GENOA MILAN PADUA FLORENCE FERMO NAPLES BARI CATANIA Maggi S. et al. Atherosclerosis, 2007

PREVALENZA (%) DELLA SINDROME METABOLICA 100 80 60 40 (p<0.0001) 31,3 % 59,4 % 20 0 MALES FEMALES S1 Maggi S. et al. Atherosclerosis, 2007

PREVALENZA (%) DELLA S. MET PER DIABETE % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 64,9 55,2 25,9 MALES NO DIABETES DIABETES 87,1 * * FEMALES * p<0.0001

ASSOCIAZIONE TRA S.MET E PATOLOGIE SPECIFICHE MASCHI FEMMINE Outcome OR for Metabolic Syndrome 95% CI OR for Metabolic Syndrome 95% CI ICTUS 1.74 1.14-2.66 1.78 1.12-2.83 CHD 1.43 1.06-1.93 1.10 0.80-1. 51 DIABETE 5.24 3.78-7.26 5.52 3.70-8.23 (models adjusted for age and smoking status)

La sindrome metabolica cosa comporta? La sindrome metabolica comporta un rischio 2-3 volte maggiore per malattie cardiovascolari

SINDROME METABOLICA E NAFLD NAFLD is more tightly associated with IR and with markers of oxidative stress and endothelial dysfunction than ATP III criteria in nonobese nondiabetic subjects and may help identify individuals at increased cardiometabolic risk in this population. Musso G. et al. Diabetes Care, 2007 Dislipidemia aterogenetica TA Stato proinfiammattorio NAFLD/NASH Glicemia IR Stato protrombotico Età Fumo LDL Rischio Framingham 10 anni Rischio (lifetime) cardiovasculare e aterogenetico Malattia Cardiovasculare Aterogenetica Grundy S. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2007

E la NAFLD? La steatosi deve essere considerata come barometro dello stato metabolico generale Oggi il fegato grasso domani l infarto????!!!

Who should be treated? Subsets of patients who require aggressive therapy: Diabetic Morbid obesity Advanced fibrosis Post-OLTx recurrent NASH To be treated Patients with NASH Activity Score (NAS) >4 stratified according to: Age >60 < BMI < 30 or > 30 or > 35 Diabetes End-points Histology: normal or NAFLD NAS < 3 NAS reduced by 2 points Sanyal AJ, Clinical Research Single Topic Conference, AASLD 2006

Hepatology 2005

Treatment of NAFLD/NASH Treat the patient Lifestyle changes Nutritional counseling CHO Fat Physical activity Weight loss Anti-obesity drugs Orlistat Sibutramine (Rimonabant) Bariatric surgery Treat the liver Insulin sensitizers Metformin Glitazones Cytoprotective agents UDCA Betaine Antioxidants Vitamin A and E Anti-TNFalpha Pentoxyfilline Anti-apoptosis IDN-6556

Piccola numerosità del campione Mancanza di adeguati gruppi di controllo Mancanza di score istologici definiti Disomogeneità negli end-points Mancata stratificazione dei pazienti Mancanza di dati sul trattamento a lungo termine Lindor KD, Hepatology 2004 Clark JM & Brancati FL, Hepatology 2004

International Guidelines on Treatment of Different Features of Metabolic Syndrome (WHO, NIH, ADA, ISH, NAASO) Diabetes Hypertension Obesity Dyslipidemia Non Pharmacologic Treatment: Correct CV Risk Profile by a Behavioral Approach Pharmacologic Treatment An ounce of prevention is worth a pound of treatment (B. Franklin, 1735)

HEPATOLOGY 2008; 47: 746-754

Tuomilehto et al., NEJM 2001 Diabetes Prevention Program Research Group, NEJM 2002 Bellentani et al., Hepatology 2008

SINDROME METABOLICA E NAFLD TA Stato proinfiammattorio Dislipidemia aterogenetica Stato NAFLD? protrombotico Glicemia Età Fumo LDL Rischio Framingham 10 anni Rischio (lifetime) cardiovasculare e aterogenetico alattia Cardiovasculare Aterogenetica Grundy S. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 20

PREVALENZA DI NAFLD CON O SENZA ALTERAZIONE ENZIMI EPATICI NELLA SINDROME METABOLICA? Scarsi dati di popolazione in letteratura Proposta: studio multicentrico italiano? Criteri inclusione: tutti pazienti con sindrome metabolica (criteri ATP III) Introito alcolico (AUDIT test), FLI index BMI, WC, TA, TG, HDL e LDL Colesterolo, HOMA Enzimi epatici (ALT,AST,GGT) Ecografia epatobiliosplenica con graduazione steatosi secondo criteri standard Altro? (Fibroscan se disponibile? Adiponectina? Leptina? Resistina?)

Prevalenza della Steatosi e NAFLD - Sommario Prevalenza - Autopsia post-mortem (USA; Canada):7-38% (studi retrospettivi senza valutazione introito alcolico) - 18% < 45 anni; 39% > 60 anni - 7% magri; 29% obesi - 10-11% bambini; 38% bambini obesi - Biopsia epatica (USA, EU): 15-86% (studi su casistiche limitate ospedaliere, senza valutazione introito alcolico) - Ecografia: 3-76% (studi su popolazione generale, per lo piu con US) - 10-16% soggetti sani magri - 20-25% soggetti con alterazione ALT - 40-76% soggetti obesi con alterazione ALT

PREVALENZA NAFLD/NASH IN POPOLAZIONI SELEZIONATE La prevalenza della NAFLD/NASH è più alto nei: Pz. con o iperglicemia o DMT2: (43% e 62% vs 27% Jimba S et al., Diabet.Med. 2005) Pz. con iperlipemia (Assy N et al., Dig.Dis.Sci. 2000) Pz. con ipertensione (Donati G et al., Gut 2004) Pz. con sindrome metabolica: il rischio di una progressione vs stadi piu severi di epatopatia cronica è significativamente aumentato (Marchesini G, Hepatology 2003) NAFLD associata a insulino-resistenza è ora considerata un predittore precoce della presenza di un disordine metabolico (Kim HJ et al., Archiv.Int.Med. 2004)

Altri studi di popolazione Su 16,000 adulti Taiwan University Hospital i soggetti con steatosi grave avevano alterazione delle ALT e maggior rischio di ipertensione, obesità, iperglicemia e DMT2 (sindrome metabolica) Hsaio PJ et al., J.Gastroenterol.Hepatol., 2007 Nei 358 dipendenti di una fabbrica con NAFLD vs 788 controlli appaiati per sesso ed età l incidenza di ipertensione, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperglicemia e DMT2 era significativamente piu alta (sindrome metabolica)

E.. LA NASH PROGREDISCE SEMPRE VERSO MALATTIE (EPATICHE) PIU GRAVI?

Eziologia Arteriosclerosi /m.cardiovascul ari Cause di morte Alcol Non-alcol (n=35) (n=8) 9 (26%) 3 (38%) Cancro 11 (31%) 3 (38%) Cirrosi/HCC 6 (17%) 1 (12.5%) Trauma 1 (3%) 1 (12.5%)

METABOLIC SYNDROME Glucose intolerance Hypertension Inflammation Obesity Dyslipidemia Impaired fibrinolysis INSULIN RESISTANCE HYPERINSULINEMIA

Sindrome Metabolica: Definizioni Internazionali Definizione Obesità WHO (1998) EGIR (1999) NCEP (2001) IDF (2005) IGT, IFG, Diabete tipo 2, o bassa sensibilità insulinica e >2 dei seguenti fattori di rischio BMI >30 e/o rapporto vita/fianchi >0.9 (uomini) >0.85 (donne) Lipidi Trigliceridi >150 mg/dl e/o HDL <35 mg/dl (uomini); <39 mg/dl (donne) Glucosio Pressione arteriosa Altro IGT, IFG, o Diabete di tipo 2 >140/90 mmhg Microalbuminuria Insulinemia a digiuno >75 percentile e >2 dei seguenti fattori di rischio Circonferenza addome >94 cm (uomini); >80 cm (donne) Trigliceridi >180 mg/dl e/o HDL <39 mg/dl IGT o IFG ma non Diabete di tipo 2 >140/90 mmhg o trattamento antipertensivo 3 dei seguenti fattori di rischio Circonferenza addome >102 cm (uomini); >88 cm (donne) Trigliceridi >150 mg/dl HDL <40 mg/dl (uomini); < 50 mg/dl (donne) Circonferenza addome: >94 cm uomini; >80 cm donne e >2 dei seguenti fattori di rischio Trigliceridi >150 mg/dl o Rx HDL <40 mg/dl (uomini); < 50 mg/dl (donne) o trattamento antidislipidemico >110 mg/dl >100 mg/dl >130/85 mmhg >130 SBP o >85 DBP mmhg o trattamento antipertensivo

E la NASH?

Sindrome Metabolica Malattia sotto-diagnosticata Elevata Prevalenza (22-25% nella popolazione generale, più del 40-50% nell anziano) Aumenta di 3 volte il rischio di mortalità CV nel maschio e raddoppia il rischio di mortalità generale in entrambi i sessi La Prevenzione primaria per ridurre il rischio CV anche nell anziano deve includere il miglioramento della dieta

Epatopatia dismetabolica (steatosi, NAFLD, NASH)

Effetto dell overflow di FFA a livello Epatico Steatosi epatica Aumento di secrezione VLDL ricche in TG Aumentata produzione epatica di glucosio

Prevalenza della NASH Sommario Prevalenza - Tutti con diagnosi istologica 1-32% (per lo piu studi retrospettivi con scarsa valutazione introito alcolico) 14-32% soggetti obesi 5-16% soggetti magri

90% 55% 7 morti per cirrosi, ma 5 di queste avevano la cirrosi già all inizio (SMR= 1.34). NAFLD 34% di mortalità in più vs controlli a 7,6 anni (13% di tutte le morti). Conclusioni: cirrosi 3 a causa di morte nella coorte NAFLD vs 13 a nei controlli.

7 morti per cirrosi, ma 5 di queste avevano la cirrosi già all inizio (SMR= 1.34). NAFLD 34% di mortalità in più vs controlli a 7,6 anni (13% di tutte le morti). Conclusioni: cirrosi 3 a causa di morte nella coorte NAFLD vs 13 a nei conrolli.

PRINCIPALI CONSEGUENZE METABOLICHE DELL INSULINO-RESISTENZA Aumento della produzione epatica di glucosio Ridotta utilizzazione di glucosio Ridotta inibizione della lipolisi FFA Insulina

Prevalenza di NAFLD e AFLD nello studio Nutrizione e Fegato (2004) % of sub jec ts 100 90 80 70 60 50 40 P = (52.4*43/100) = 22.5% P = (79.1*43/100) = 34.0% NAFLD Prevalence FL = 43% 30 20 10 0 P = (41*43/100) = 17% P = (21*43/100) = 9% 0 10 20 30 40 50 60 Ethanol intake(g*day) -1 AFLD

Lee JY, J. Hepatol. 2007 PREVALENZA NASH IN DONATORI VIVENTI VS ENZIMI EPATICI (N= 589) AST, ALT Normali NASH: 2.1% AST, ALT Aumentate Normale Steatosi lieve Steatosi severa NASH NASH: 3.4%

Steatosi, NAFLD/NASH come futura epidemia e maggior causa di cirrosi e HCC? Non ci sono ancora risposte sicure. Occorrono studi prospettici su NAFLD/NASH con un follow up piu lungo (15-20 anni)

PREVALENZA (%) DELLE COMPONENTI DELLA SINDROME METABOLICA MALES FEMALES HYPERTENSION ELEVATED FASTING GLUCOSE LOW HDL ELEVATED TRIGLYCERIDE ABDOMINAL OBESITY 24 25 23 30 37 36 56 * * 75 88 86 0 20 40 60 80 100 * p<0.0001

PREVALENZA (%) DEI SOGGETTI CON TUTTE LE COMPONENTI (5) DELLA S.MET 100 80 60 40 20 0 MALES No diabetes MALES Diabetes FEMALES No diabetes FEMALES Diabetes 17 4 6 36 No diabetes Diabetes No diabetes Diabetes MALES FEMALES

Effetto della metformina e della vitamina E sulla NAFLD/NASH Bugianesi E, Am J Gastro 2005

Effetto della metformina e della vitamina sulla NAFLD/NASH Bugianesi E, Am J Gastro 2005

55 patients with histologically-proven NASH Hepatic fat content: magnetic resonance spectroscopy Whole body fat: dual-energy x-ray absorptiometry Hypocaloric diet ± pioglitazone (45 mg/day) for 6 months Belfort et al., NEJM in press

70 60 50 40 30 20 10 0 ALT (U/liter) Hepatic fat content (%) 25 20 15 10 5 0 Placebo TZD Placebo TZD Adiponectin (μg/ml) Insulin sensitivity 16 10 12 8 8 6 4 4 2 0 Placebo TZD 0 Placebo TZD

Histopatological grading in NAFLD according to the presence of the Metabolic Syndrome MS No MS No MS No Relative Proportion (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 P = 0.0306 P = 0.0005 P = 0.031 Fat Marchesini G et al. Hepatology 2003 Fibrosis Necroinflammation

Storia naturale dei pazienti con NAFLD Adams LA, Gastroenterology 2005