PALEXIA. La chiave dell INNOVAZIONE.

PALEXIA. La chiave dell INNOVAZIONE.

Tapentadolo Non è racemo né profarmaco Subisce prevalentemente metabolismo epatico di fase 2 (O-glucuronidazione via UGTs 1A6, 1A9, 2B7) Nessun metabolita attivo ad azione analgesica Basso potenziale di interazione con altri farmaci - scarsa interazione con isoenzimi CYP450 (2% CYP2D6, 13% CYP2C9 e C19) - scarso legame con le proteine plasmatiche (20%) - nessuna interazione con la glicoproteina P - né induttore né inibitore enzimatico H 3 C OH HCl N CH 3 CH 3 ( )-(1R,2R)-3-(3-dimetyhlamino- 1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol CH 3

Tapentadolo

Tapentadolo, analgesico innovativo Tapentadolo è un analgesico centrale innovativo, tanto da far ipotizzare una nuova classe farmacologica MOR-NRI L attività analgesica di tapentadolo consegue infatti a un duplice meccanismo d azione sinergico: l agonismo sul recettore µ per gli oppioidi (rilevante soprattutto sul dolore nocicettivo) e l inibizione della ricaptazione di noradrenalina (rilevante soprattutto sul dolore cronico e neuropatico) Kress, 2010; Tzschentke, 2006

Tapentadolo, due meccanismi d azione complementari e sinergici Per la prima volta con tapentadolo è stata dimostrata una sinergia sia molecolare data la complessa interazione e il mutuo incremento dei singoli effetti, due attività farmacologiche relativamente moderate producono un potente effetto analgesico che di siti d azione data l interazione sulle vie ascendenti nocicettive e sulle vie discendenti di controllo antinocicettivo

Tapentadolo, due meccanismi d azione complementari e sinergici

Tapentadolo: more than MOR Tapentadolo: agonista MOR e inibitore della ricaptazione di noradrenalina (NRI)

Tapentadolo potenzia la modulazione inibitoria via MOR-NRI Le vie modulatorie discendenti del dolore sono sia inibitorie (NA e 5HT) che facilitatorie (5HT) Attenzione Aspettativa Stress Emozione Componente emozionale regola RVM MOR ON MOR INN - OFF GABA MOR INN - GABA A5,A6,A7 Via facilitatoria discendente Inibizione Inibizione discendente Rilascio 5HT (pro-algesico / analgesico) Rilascio NA (analgesico)

Tapentadolo, azione analgesica sia sul dolore nocicettivo che neuropatico Diverso contributo della componente oppioide e noradrenergica nell analgesia da tapentadolo nel dolore nocicettivo e neuropatico Dolore nocicettivo: attivazione MOR > inibizione reuptake NA Dolore neuropatico: attivazione MOR < inibizione reuptake NA Schröder et al (2010) Eur J Pain 14:814

Elevata potenza del tapentadolo nel dolore neuropatico Christoph et al (2010) Neuroscience Lett 470:91-94;

Attività specifica di tapentadolo sulla componente neuropatica *una più elevata efficacia non è risultata possibile a causa della mancanza di tollerabilità di dosi più elevate Adapted from: Christoph, T. Mèen M., De Vry J. Tzschentice, TM; NeuPSIG, Berlin 2007

Tapentadolo, profilo cinetico ideale Elevata sicurezza terapeutica per scarso rischio di interazione (basso legame proteine plasmatiche, metabolismo non CYP-dipendente, non metaboliti attivi)

Tapentadolo, profilo cinetico ideale Da un punto di vista cinetico, tapentadolo non richiede attivazione metabolica, non interagisce con il citocromo P450, ha un basso legame proteico e non ha metaboliti attivi, evitando così problemi di accumulo o di interazioni farmacologiche.

Tapentadolo, profilo cinetico ideale Chiaro profilo farmacocinetico Non è un racemo Non è un profarmaco Nessun metabolita attivo Efficacia indipendente dall attivazione metabolica Nessun rischio di accumulo di metaboliti attivi Basso potenziale di interazione Basso legame alle proteine sieriche Nessuna influenza sul sistema del CYP Tapentadolo è un analgesico con un basso potenziale di interazione Tzschentke TM. et al. Drugs of Today 2009, 45 (7): 483-496; Kneip Ch. et al. Drug Metabolism Letters 2008, 2:67-75

Tapentadolo, analgesico innovativo La sinergia fra le componenti µ e NA spiega la migliore tollerabilità/sicurezza dovute al minor "peso" della componente µ-agonista. La bassa affinità per MOR è associata a minori effetti collaterali tipici degli oppioidi senza perdita di efficacia analgesica grazie alla concomitante inibizione della ricaptazione di NA Shafer, 2010

Tapentadolo e motilità gastrointestinale Tapentadolo inibisce la motilità gastrointestinale in misura nettamente inferiore rispetto a morfina Tzschentke et al (2006) Drugs Fut 31:1053

Tapentadolo e sviluppo di tolleranza Ritardato sviluppo di tolleranza a tapentadolo, rispetto a morfina, in un modello di dolore neuropatico Tzschentke et al (2007) JPET 323:265

Tapentadolo elevata efficacia sia sul dolore nocicettivo che neuropatico MOR NRI Dolore nocicettivo prevalenza dell agonismo MOR Dolore neuropatico Prevalenza dell azione di blocco del reuptake di NA All azione antalgica non partecipa un azione sulle vie serotoninergiche MOR NRI Acuto NP cronico

Tapentadolo PR nel dolore cronico severo In clinica l efficacia analgesica nel dolore cronico severo è risultata elevata, pari almeno a quella di ossicodone, con un profilo di tollerabilità migliore, soprattutto per quanto riguarda gli eventi avversi gastrointestinali, centrali e cutanei Afilalo, 2010; Buynak, 2010; Schwartz, 2010

Tapentadolo PR nel dolore cronico severo

Tapentadolo PR nel Low Back Pain cronico Tapentadolo possiede un efficacia analgesica elevata pari a quella di un oppioide forte, come ossicodone Buynak R, 2010

Tapentadolo PR nel Low Back Pain cronico Tapentadolo possiede un efficacia analgesica elevata Numero totale pazienti: 82 Età (anni) 60,0 F M 43 (52,4 %) 39 (47,6 %) Peso (kg) BMI (kg/m 2 ) 85,41 29,86 Durata media del dolore (anni) 10,85 Precedenti trattamenti analgesici (numero medio) 4,78 Presented by R Baron at IASP 2010 and I Steigerwald at ASRA 2010

Tapentadolo PR nel Low Back Pain cronico Tapentadolo possiede un efficacia analgesica elevata Tabella: Punteggi medi (SD) dell intensità del dolore e dosi complessive giornaliere Misura paindetect negativo (n = 23) paindetect incerto (n = 24) paindetect positivo (n = 35) paindetect incerto/positivo (n = 59) Intensità dolore Basale 7,3 (0,86) 7,3 (1,09) 7,6 (0,95) 7,5 (1,01) Settimana 6 4,1 (2,20) 3,9 (2,17) 4,6 (2,12) 4,3 (2,14) Settimana 12 4,0 (2,87) 3,0 (1,96) 3,7 (1,89) 3,4 (1,92) TDD di tapentadolo a rilascio prolungato alla settimana 6 mg 362,5 (114,75) 325,0 (125,13) 284,0 (121,38) 302,2 (123,38) TDD di tapentadolo IR alla settimana 6 mg 11,8 (28,11) 14,3 (32,18) 23,7 (36,87) 19,5 (34,81) SD, deviazione standard; TDD, dose complessiva giornaliera; IR, rilascio immediato. Presented by R Baron at IASP 2010 and I Steigerwald at ASRA 2010

Tapentadolo PR nel dolore cronico artrosico Tapentadolo ha un efficacia analgesica elevata pari a quella di un oppioide forte, come ossicodone Afilalo M, 2010

Tapentadolo PR nel dolore cronico artrosico Tapentadolo possiede un efficacia analgesica elevata Numero totale pazienti: 113 Età (anni) 68,6 F M Peso (kg) BMI (kg/m 2 ) 78 (69 %) 35 (31 %) 81,68 30,85 Durata media del dolore (anni) 7,8 Precedenti trattamenti analgesici (numero medio) 3,6 Presented by R Baron at IASP 2010 and I Steigerwald at ASRA 2010

Tapentadolo PR nel dolore cronico artrosico Tapentadolo favorisce un miglioramento dell attività fisica Presented by R Baron at IASP 2010 and I Steigerwald at ASRA 2010

Tapentadolo PR nel dolore cronico neuropatico

Tapentadolo PR nel dolore cronico neuropatico Tapentadolo è efficace e ben tollerato, garantendo risultati sovrapponibili ai farmaci oggi considerati di prima scelta Risultati - riduzione media del dolore -3,2 all NRS - pazienti responders: 60% con riduzione dell intensità del dolore del 30% 35% con riduzione del dolore del 50% (risultati analoghi a quanto ottenuto con duloxetina e pregabalin: 39-53% in relazione alla dose) - percentuali di drop-out totali, per inefficacia o per insufficiente tollerabilità simili a quelle registrate negli studi condotti con duloxetina e pregabalin

Tapentadolo PR nel dolore cronico LBP e artrosico

Tapentadolo PR, miglioramento della Qualità di Vita Tapentadolo assicura una miglior QoL rispetto ad un oppioide forte, come ossicodone Lange B, 2010

Tapentadolo analgesico innovativo La sinergia fra le componenti µ e NA spiega sia l'effetto analgesico nei vari tipi di dolore che la migliore tollerabilità/sicurezza dovute al minor "peso" della componente µ-agonista La bassa affinità per MOR è associata a minori effetti collaterali tipici degli oppioidi senza perdita di efficacia analgesica grazie alla concomitante inibizione della ricaptazione di NA

Tapentadolo PR migliore tollerabilità rispetto ad un oppioide forte, come ossicodone Vantaggi specifici per la terapia del dolore cronico - tollerabilità superiore a un oppioide forte, come ossicodone con conseguenti minori abbandoni per eventi avversi

Tapentadolo PR nel Low Back Pain cronico: migliore tollerabilità rispetto a un oppioide forte, come ossicodone Incidenza di eventi avversi al trattamento in 5% dei pazienti in ogni gruppo di trattamento (popolazione di sicurezza) Classi di organi e sistemi, n (%) Placebo (n=319) Tapentadolo PR (n=318) Ossicodone CR (n=328) Pazienti con 1 (TEAE) 190 (59,6) 240 (75,5) 278 (84,8) Disturbi gastrointestinali 84 (26,3) 139 (43,7) 203 (61,9) Nausea 29 (9,1) 64 (20,1) 113 (34,5) Stipsi 16 (5,0) 44 (13,8) 88 (26,8) Vomito 5 (1,6) 29 (9,1) 63 (19,2) Secchezza delle fauci 7 (2,2) 26 (8,2) 12 (3,7) Diarrea 23 (7,2) 19 (6,0) 8 (2,4) Dispepsia 8 (2,5) 16 (5,0) 6 (1,8) Disturbi al sistema nervoso 72 (22,6) 126 (39,6) 147 (44,8) Mal di testa 44 (13,8) 63 (19,8) 55 (16,8) Senso di instabilità 18 (5,6) 38 (11,9) 56 (17,1) Sonnolenza 8 (2,5) 42 (13,2) 53 (16,2) Disturbi generali 32 (10,0) 50 (15,7) 62 (18,9) Fatigue 13 (4,1) 21 (6,6) 24 (7,3) Disturbi psichiatrici 30 (9,4) 47 (14,8) 59 (18,0) Insonnia 9 (2,8) 13 (4,1) 25 (7,6) Disturbi a livello cutaneo e sottocutaneo 17 (5,3) 45 (14,2) 91 (27,7) Prurito 6 (1,9) 23 (7,2) 55 (16,8) Iperidrosi 0 12 (3,8) 17 (5,2) CR: rilascio controllato; PR: rilascio prolungato; TEAE: eventi avversi al trattamento Bynak R, 2010

Tapentadolo PR nel dolore cronico artrosico: migliore tollerabilità rispetto ad un oppioide forte, come ossicodone Eventi avversi insorti in seguito a trattamento riportati da 5% dei pazienti (analisi sulla popolazione di sicurezza) a Evento avverso Placebo (n=337) Tapentadolo PR (n=344) Ossicodone CR (n=342) Disturbi gastrointestinali 88 (26,1) 148 (43,0) 230 (67,3) Stipsi 22 (6,5) 65 (18,9) 126 (36,8) Nausea 23 (6,8) 74 (21,5) 125 (36,5) Vomito 11 (3,3) 18 (5,2) 61 (17,8) Secchezza delle fauci 8 (2,4) 22 (6,4) 15 (4,4) Diarrea 20 (5,9) 16 (4,7) 17 (5,0) Disturbi al sistema nervoso 84 (24,9) 138 (40,1) 164 (48,0) Sonnolenza 14 (4,2) 37 (10,8) 67 (19,6) Senso di instabilità 16 (4,7) 61 (17,7) 65 (19,0) Mal di testa 56 (16,6) 51 (14,8) 50 (14,6) Disturbi generali e al sito di somministrazione 37 (11,0) 65 (18,9) 66 (19,3) Fatigue 15 (4,5) 37 (10,8) 35 (10,2) Disturbi a livello cutaneo e sottocutaneo 12 (3,6) 50 (14,5) 71 (20,8) Prurito 4 (1,2) 24 (7,0) 43 (12,6) Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo 59 (17,5) 36 (10,5) 36 (10,5) Dolore dorsale 22 (6,5) 7 (2,0) 5 (1,5) Artralgia 17 (5,0) 10 (2,9) 6 (1,8) a) I dati sono forniti come n (%) b) CR: rilascio controllato; PR= rilascio prolungato Afilalo M, 2010

Tapentadolo PR nel LBP e dolore artrosico cronico Tapentadolo possiede una tollerabilità nettamente superiore rispetto ad un oppioide forte, come ossicodone Lange B, 2010

Tapentadolo PR nel LBP e dolore artrosico cronico: minor numero di sospensioni per eventi avversi Placebo Tapentadolo Ossicodone Sospensioni (%) 402 (40,6) 425 (43,5 %) 616 (61,7%) Da eventi avversi 65 (6,6) 179 (18,3%) 394 (39,4%) Trattamento completato (%) Placebo Tapentadolo Ossicodone 589 (59,4) 553 (56,5 %) 383 (38,3%) Lange B, 2010

Tapentadolo PR nel dolore cronico a lungo termine Vantaggi specifici per la terapia del dolore cronico a lungo termine: - ridotto rischio di abbandoni terapeutici e di tolleranza

Tapentadolo PR nel dolore cronico a lungo termine I risultati dei principali studi clinici dimostrano un controllo efficace del dolore mantenuto nel tempo anche in presenza della componente neuropatica, senza fenomeni di tolleranza o abbandono del trattamento per effetti collaterali disturbanti per il paziente

Tapentadolo PR efficacia a lungo termine nel LBP e dolore artrosico cronico Tapentadolo presenta una buona efficacia analgesica che si mantiene nel tempo LBP (Low Back Pain); OA (Osteoartrosi) Wild JE, 2010

Tapentadolo PR nel trattamento a lungo termine del LBP e del dolore artrosico cronico Le dosi di tapentadolo sono risultate particolarmente stabili anche nel trattamento a lungo termine Sicurezza a lungo termine di tapentadolo PR nel dolore cronico Variazione media percentuale dalle settimane 5-8 della dose settimanale media (pazienti che hanno completato il trattamento; Tapentadolo PR, n=412; Ossicodone CR, n=78), CR, rilascio controllato; PR, rilascio prolungato; SE, errore standard Wild JE, 2010

Tapentadolo PR nel trattamento a lungo termine del LBP e del dolore artrosico cronico Tapentadolo presenta una tollerabilità nettamente superiore a quella di un oppioide forte, come ossicodone Wild JE, 2010

Nel lungo termine un più elevato numero di pazienti rimane in trattamento con Tapentadolo PR Tapentadolo Ossicodone Sospensioni (%) 425 (43,5 %) 616 (61,7%) Da eventi avversi 179 (18,3%) 394 (39,4%) Trattamento completato (%) Tapentadolo Ossicodone 413 (46,2 %) 78 (35%) Wild JE, 2010

Tapentadolo, analgesico innovativo Formulazione e dosaggio Compresse a rilascio prolungato (PR) da 50-100-150-200-250 mg Assunzione 2 volte/die Inizio terapia nel paziente näive 50 mg 2 volte/die Titolazione Incrementare il dosaggio di 50 mg 2 volte/die ogni 3 giorni (dosi giornaliere complessive superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate e per tale ragione non sono raccomandate) Il rapporto di equianalgesia tra tapentadolo e ossicodone è 1 : 5

Tapentadolo, analgesico innovativo Tapentadolo permette il superamento di alcuni vincoli all uso degli oppioidi nel dolore cronico severo soprattutto quando si prevede la necessità di un trattamento analgesico a medio-lungo termine