ICATIBANT (09-09-2009) Specialità: FIRAZYR (JERINI AG) Forma farmaceutica: Siringa preriempita di 3 ml 10mg/mL - Prezzo: euro 2797.45 ATC: C01EB19 Categoria terapeutica: ALTRI PREPARATI CARDIACI Fascia di rimborsabilità: H OSP-2 Indicazioni ministeriali: Firazyr è indicato per la terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE) negli adulti con carenza di inibitore esterasi C1. Decisioni PTORV Data riunione: 22-02-2010 Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: La prescrizione, distribuzione e somministrazione del farmaco deve essere fatta attraverso il sistema informatico delle malattie rare. Commenti: Durante la riunione del 09 settembre 2009 la Commissione aveva deciso di sospendere la decisione in quanto restava da chiarire la modalità organizzativa della distribuzione del farmaco, tale da garantire la somministrazione da parte di un operatore sanitario o in una struttura medica adeguata in caso di attacchi laringei (su indicazione del produttore) ed allo stesso tempo una pronta disponibilità del farmaco in considerazione della non prevedibilità dell'evento di attacco edematoso. A seguito di queste considerazioni è stato interpellato il Responsabile del Coordinamento Regionale per le Malattie rare dell'università di Padova che ha inviato una nota relativa alla procedura informatica per la prescrizione, distribuzione e somministrazione del farmaco orfano in questione. Tale procedura prevede la consegna del farmaco al paziente, in considerazione del fatto che si tratta di un trattamento di emergenza. Caratteristiche del prodotto Icatibant è un antagonista selettivo e competitivo del recettore di tipo 2 della bradichinina. Si tratta di un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, ma con 5 aminoacidi nonproteinogenici. Nell angioedema ereditario (AEE) le aumentate concentrazioni di bradichinina rappresentano il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica; infatti la bradichinina è un ormone peptidico che induce una vasodilatazione locale e un aumento della permeabilità nei capillari sottomucosi o sottocutanei. Ciò provoca il passaggio del plasma nel compartimento extravasale e la conseguente formazione di edema accompagnato da dolore [1]. Il farmaco viene somministrato sottocute nella terapia sintomatica degli attacchi acuti dell' AEE nei pazienti adulti con carenza di inibitore esterasi C1. Inquadramento della patologia L'angioedema ereditario è una malattia autosomica dominante causata dall' assenza o dalla disfunzione del C1 esterasi-inibitore; questa proteina è prodotta soprattutto dal fegato ma in parte anche da monociti attivati, in grado d' inibire diverse serin proteasi coinvolte nell' attivazione del sistema del complemento e nella via del sistema di contatto. In particolare partecipa all' inattivazione della plasmina e del fattore del plasminogeno tissutale, inibisce il fattore XII e la kallicreina, per cui alterazioni a carico di questa proteina determinano una inappropriata attivazione della via classica del complemento e un aumento dei livelli di bradikinina, eventi che definiscono un aumento della permeabilità vascolare con la formazione di edemi non controllati. Attualmente si conoscono almeno tre tipi di AEE, due sono riconducibili a mutazioni del gene che esprime per l'inibitore del C-1, il III tipo invece risulta essere estrogeno mediato. In particolare nel tipo I, che si riscontra nel 85% dei casi, si ha una riduzione dei livelli circolanti del C1 inibitore; nel tipo II invece i livelli del C1 inibitore sono normali, ma la proteina è non funzionante.
Il quadro clinico dell' AEE è caratterizzato da edema ricorrente del tessuto sottocutaneo e delle membrane mucose includendo la laringe e l' intestino. L' edema può causare forti crampi addominali a volte con vomito o diarrea, mentre l'edema laringeo può risultare fatale. Sebbene la prevalenza dell'angioedema ereditario sia molto bassa, da 1: 10.000 a 1: 50.000 [2], le condizioni di vita vengono fortemente compromesse, ed a seconda della zona interessata dall' evento edematoso i sintomi possono variare dal dolore nel sito di comparsa, all'ostruzione gastrointestinale, alla morte per soffocamento (15-33 % dei casi di mortalità) [3]. Se si considerano i soggetti con AEE non diagnosticato il tasso di mortalità per soffocamento è del 50% [4]. Linee guida di trattamento esistenti I documenti di consenso disponibili, uno inglese [5] l'altro internazionale [2], circa il trattamento dell'angioedema ereditario prevedono tre tipi di approccio terapeutico: - la profilassi a lungo termine, quando il paziente è soggetto a più di un episodio grave per mese o è in stato di disabilità per più di 5 giorni al mese o ha una storia clinica di compromissione delle vie aeree - la profilassi a breve termine (1 ora prima di un intervento chirurgico) - trattamento degli attacchi in acuto. In particolare nei casi d'emergenza il trattamento dipende dalla gravità, ovvero se la manifestazione edematosa è periferica generalmente non è richiesto un trattamento sebbene l'utilizzo di androgeni attenuati (stanozololo o danazolo) o di agenti fibrinolitici (acido tranexamico) somministrati precocemente riducano la durata dell'attacco. In caso di attacchi di edema addominale l'utilizzo di FANS è un approccio sicuro ed utile per ridurre il dolore, tuttavia se l'attacco è di grave entità la somministrazione di un concentrato di inibitore C1 esterasi (C1 INH) è indispensabile. Così come è indispensabile l'utilizzo del concentrato di C1 INH quando l'attacco coinvolge il tratto respiratorio superiore in quanto espone ad elevato rischio di ostruzione aerea. Qualora C1 INH non fosse disponibile è possibile utilizzare plasma fresco congelato o plasma trattato con solvente detergente (livello di evidenza 3); tuttavia la presenza di componenti del complemento ed i limitati dati d'efficacia rendono controverso il loro utilizzo [2]. In entrambi i documenti di consenso viene raccomandata la detenzione personale di una scorta di C1 INH, istituendo dei programmi di addestramento per l' autosomministrazione in pazienti selezionati. Non esistono livelli di raccomandazione circa l'utilizzo del farmaco Icatibant, in quanto considerato ancora sperimentale all'atto delle consensus conference. Trattamenti alternativi Attualmente i farmaci utilizzabili per il trattamento d' emergenza di attacchi di edema sono il concentrato di C1 inibitore umano (Berinert P, autorizzato all'importazione con determinazione AIFA) [6] l'acido tranexamico ed il danazolo. Quest' ultimi potrebbero essere utilizzati in caso di angioedema sottocutaneo o gastrointestinale. Berinert P rappresenta l'unico farmaco con indicazione d'utilizzo registrata per la popolazione pediatrica e per la profilassi prima di interventi chirurgici. Dati di efficacia L' efficacia dell'icatibant è stata valutata inizialmente mediante uno studio esploratorio di dose-finding, in aperto e non controllato; complessivamente 15 pazienti sono stati trattati con il farmaco sperimentale somministrato per via i.v. oppure s.c. valutando l'efficacia mediante una scala analoga visiva (VAS) compilata dai pazienti stessi considerando il dolore addominale e gli edemi cutanei. Sebbene il numero di soggetti fosse limitato per una definizione ottimale della dose, considerando che le manifestazioni sono molto variabili e potenzialmente si può avere un interessamento di qualsiasi distretto corporeo, è stato possibile stabilire che la somministrazione sottocutanea, al dosaggio di 30 mg, è da preferirsi rispetto alla somministrazione intravenosa [7]. Su questa base sono stati disegnati 2 studi clinici principali di fase III, entrambi randomizzati, controllati ed in doppio cieco, arruolando complessivamente 141 pazienti. Nel primo studio (FAST I) i pazienti con manifestazioni cutanee e/o addominali sono stati randomizzati a ricevere icatibant sottocute (n=27) oppure placebo (n=29), mentre i pazienti con edema laringeo sono stati trattati in aperto con icatibant (n=8). L'end-point primario d'efficacia era valutare, mediante VAS (0-10 cm), il tempo necessario per la regressione della sintomatologia di grado moderato o grave (VAS 3cm). Gli end Nell' analisi Intention To Treat (n=56) il trattamento con icatibant determina una riduzione del tempo per la regressione della sintomatologia rispetto al placebo statisticamente non significativo (2.0 vs 4.6 ore; p=0.142) [7]. E' da considerare che il 48% dei pazienti trattati con placebo hanno ricevuto un farmaco d'emergenza, mentre nel braccio sperimentale solo il 22%.
Fra i pazienti con edema laringeo 1 era di grado severo, 2 di grado moderato e 5 di grado lieve; dopo 4 ore dal trattamento 7 pazienti erano asintomatici ed 1 solo paziente presentava sintomi moderati. Tre pazienti hanno richiesto un trattamento d'emergenza entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco. I pazienti che avevano riportato un secondo attacco, sono stati inclusi in una fase di estensione dello studio, in aperto; dei 42 pazienti arruolati in questa fase, di cui 3 con sintomi laringei, l' 89.7% stava contemporaneamente ricevendo altri farmaci (danazolo nel 33% ed anilidi nel 28% dei casi). Un paziente ha ricevuto un trattamento d'emergenza dopo 6 ore dalla somministrazione dell' icatibant, 2 dopo 12 ore, 3 dopo 24 ore, 1 dopo 35 ore, 1 dopo 50-66 ore ed 1 dopo 72 ore. Due dei 3 pazienti con sintomi laringei hanno ricevuto un farmaco d'emergenza dopo la somministrazione dell' icatibant, rispettivamente dopo 18 ore e dopo 13 giorni. Nello studio FAST II, identico allo studio precedente come disegno e come obiettivo primario d'efficacia, i pazienti con manifestazioni cutanee e/o addominali sono stati randomizzati a ricevere icatibant (n=36) oppure acido tranexamico (n=38), mentre i pazienti con edema laringeo sono stati trattati in aperto con icatibant (n=3) [7]. Nell' analisi Intention To Treat (n=74) il trattamento sperimentale determina una riduzione significativa del tempo per la regressione della sintomatologia rispetto all' acido tranexamico (2.5 vs 12.0 ore; p<0.001) Fra i pazienti (n=7) che hanno riportato complessivamente 11 attacchi laringei la regressione dei sintomi, valutata dai pazienti, è iniziata dopo 1.0 ora dal trattamento, mentre il tempo medio per il miglioramento complessivo, valutato dagli sperimentatori, è stato di 0.7 ore. Entro 12 e 48 ore dalla somministrazione i pazienti che hanno richiesto un trattamento d'emergenza sono stati rispettivamente 0 e 5 nel braccio sperimentale, mentre nel braccio in trattamento con acido tranexamico sono stati 5 ed 11 pazienti. Anche questo studio ha previsto una fase d' estensione in aperto, arruolando 47 pazienti che avevano riportato un secondo attacco edematoso, per un totale di 233 attacchi (115 cutanei, 101 addominali e 17 laringei). Il 91.0% di questi sono stati trattati solo con una somministrazione di icatibant, l' 8.6% con due somministrazioni ed 1 solo attacco ha richiesto 3 somministrazioni. E' stata presentata un'analisi ad interim relativa alla fase di estensione in aperto dello studio FAST I e II, in cui sono stati inclusi anche 20 pazienti non trattati durante la randomizzazione ma solo durante la fase in aperto e 5 pazienti trattati in aperto in quanto con sintomatologia laringea al basale. Complessivamente sono stati analizzati 118 pazienti per un totale di 597 attacchi. Una sola somministrazione di icatibant è risultata sufficiente per trattare l' 90.3% degli attacchi cutanei, il 89.6% degli attacchi addominali ed il 90.0% degli attacchi laringei. Una seconda somministrazione è stata necessaria nel 9.4% dei casi totali [7]. Bisogna considerare che l'efficacia dell'icatibant nel trattamento degli eventi edematosi laringei è stata valutata solo in aperto e come comparatore è stato scelto l'acido tranexamico ad un dosaggio inferiore rispetto alle dosi massime consentite, il quale non è raccomandato per il trattamento in acuto di eventi laringei. Il farmaco di scelta per il trattamento di eventi edematosi gravi è il concentrato di C1 INH, il quale tuttavia essendo prodotto da plasma di donatori ha un intrinseco rischio d' infezioni, inoltre la somministrazione endovenosa ne limita la possibilità d'utilizzo in regime di autosomministrazione. Non sono ad oggi disponibili studi clinici di confronto fra icatibant e l' alternativa terapeutica C1 INH. Le limitate evidenze dell'icatibant soprattutto in caso di eventi laringei, sebbene somministrabile per via sottocutanea, potrebbe rendere poco sicuro l' utilizzo in autosomministrazione; infatti il produttore raccomanda la somministrazione da parte di un operatore sanitario ed in caso di attacchi laringei i pazienti devono essere trattati in una struttura medica appropriata [1].
Principali studi clinici: Referenza Pazienti e trattamento Disegno e fase Misure di esito Risultati principali d'efficacia Jadad score EPAR FAST I [7] Pz con attacchi non laringei: I: 30 mg s.c. (n=27) oppure Pl (n=29) Pz con attacchi laringei: I: 30 mg s.c. (n=8) RCT fase III doppio cieco analisi ITT Non controllato, in aperto per pz. con attacchi laringei Riduzione del tempo per la regressione della sintomatologia valutata mediante VAS End-point II: % di risposta dopo 4 ore dal trattamento Riduzione del tempo per la regressione della sintomatologia rispetto al placebo statisticamente non significativo (2.0 vs 12.00 ore; p=0.142) End-point II: maggior risposta con I statisticamente n.s.; 66.7% vs 46.4% (p=0.176) * EPAR FAST II [7] Pz con attacchi non laringei: I: 30 mg s.c. (n=36) oppure A.T. 1 gr o.s. 3 volte/die (n=38) Pz con attacchi laringei: I: 30 mg s.c. (n=3) RCT fase III doppio cieco analisi ITT Non controllato, in aperto per pz. con attacchi laringei Riduzione del tempo per la regressione della sintomatologia valutata mediante VAS. End-point II: % di risposta dopo 4 ore dal trattamento Il trattamento sperimentale determina una riduzione del tempo per la regressione della sintomatologia rispetto all' acido tranexamico (2.5 vs 12.0 ore; p<0.001) End-point II: maggior risposta con I; 80.0 % vs 30.6% (p<0.001) * * Jadad score non valutabile perché non sono disponibili gli studi in full-text. I: icatibant Pl: placebo A.T. acido tranexamico ITT: intention to treat
Dati di sicurezza Gli eventi avversi più frequenti riscontrati con l'utilizzo dell' icatibant sono stati localizzati in sede di somministrazione, come prurito, bruciore, sensazione di calore, gonfiore, eritema. Durante gli studi sono stati segnalati 7 eventi avversi gravi fra cui attacchi ricorrenti, un evento di crisi ipertensiva ed un peggioramento della sintomatologia in un paziente trattato per edema laringeo. Il produttore raccomanda di non utilizzare il farmaco in pazienti con recente evento ischemico o in caso di angina pectoris, in quanto la bradikinina esercita un effetto protettivo sul miocardio [7]. La mancanza di metodi analitici per la ricerca di anticorpi indotti dal farmaco non ha permesso questa valutazione, sebbene il rischio di antigenicità non si possa escludere, durante gli studi clinici non è stata osservata riduzione d'efficacia nei pazienti che hanno richiesto ripetute somministrazioni. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono registrate 5 sperimentazioni con icatibant, di cui solo 2 atte a valutare l'efficacia nel trattamento dell' angioedema ereditario [8] Nell' Osservatorio AIFA l' unica sperimentazione registrata è lo studio FAST II [9] Altri report HTA Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco [10]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service Medicale Rendu, ASMR) di livello modesto (livello IV*). Il report dello Scottish Medicines Consortium non raccomanda l'utilizzo dell' icatibant. L' analisi costoutilità presentata dal produttore ha confrontato icatibant con il concentrato C1 INH o le terapie di supporto, considerando per l' icatibant la somministrazione ospedaliera oppure domiciliare da parte di un operatore sanitario; l' analisi è stata modellata su di un periodo di 1 anno. Tuttavia a giudizio della commissione dello SMC, l'analisi economica non è risultata sufficientemente robusta per raccomandarne l' utilizzo [11]. * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Attualmente non sono disponibili analisi farmacoeconomiche pubblicate. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del farmaco (1.490 ) risulta inferiore rispetto a quello del comparator principale, il C1- inattivatore (1.650 ), utilizzato al dosaggio di 20 UI/Kg. Costo del farmaco: Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per ciclo di terapia* 30 mg Icatibant 1.490 No s.c. * Costo relativo ad una somministrazione; la dose massima giornaliera è di 90 mg. Spreco di farmaco Note Costo delle alternative: Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per ciclo di terapia** Costo al pubblico per ciclo di terapia Spreco di farmaco Note Acido tranexamic o 15 mg/kg o.s. ogni 4-6 ore 3.99-5.98 *** 8.79-13.18 *** No L'utilizzo dell' acido tranexamico nella pratica clinica è limitato al trattamento di alcune manifestazioni edematose, generalmente non gravi, pertanto sebbene non rappresenti un'alternativa all'icatibant vengono riportati i costi in quanto utilizzato come terapia di confronto nello studio registrativo.
C1-INH 20 UI/kg 1.650-110 Si considera l'utilizzo di 3 fl da 500 UI a paziente per ciclo, con lo spreco di 100 UI ad ogni ciclo di terapia. ** Costo relativo ad un paziente di 70 Kg *** E' stato considerato il prezzo della formulazione in fiale (Tranex ) Prezzo medio ponderato, da banca dati Integra (Azienda ospedaliera di Verona); la dose massima giornaliera è di 2000 U. Bibliografia 1. Firazyr, riassunto caratteristiche del prodotto 2. Bowen T et al, Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100 (Suppl 2): S30 S40 3. Epstein GT et al, Drugs 2008; 68 (18): 2561-2573 4. Bork K et al, Intern Med 2003, 163:1229-1235 5. Gomples M.et al, Clinical and Experimental immunology 2005; 139:379-394 6. www.aifa.gov.it (accesso del 23/02/09) 7. http://www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/firazyr/firazyr.htm (accesso del 23/02/09) 8. http://clinicaltrials.gov (accesso del 26/02/09) 9. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/ (accesso del 26/02/09) 10. http://has-sante.fr (accesso del 27/02/09) 11. www.scottishmedicines.org.uk (accesso del 27/02/09) SINTESI Caratteristiche del prodotto Icatibant è indicato nel trattamento dell'angioedema ereditario. Si tratta di un antagonista selettivo e competitivo del recettore di tipo 2 della bradichinina. Si tratta di un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, ma con 5 aminoacidi non-proteinogenici [1]. Inquadramento della patologia L'angioedema ereditario è una malattia autosomica dominante causata dall'assenza o dalla disfunzione del C1 esterasi-inibitore. Attualmente si conoscono almeno tre tipi di AEE, due sono riconducibili a mutazioni del gene che esprime per l'inibitore del C-1, il III tipo invece risulta essere estrogeno mediato. Sebbene la prevalenza dell'angioedema ereditario sia molto bassa, da 1: 10.000 a 1: 50.000, le condizioni di vita vengono fortemente compromesse e a seconda del distretto corporeo interessato dall' evento edematoso, la sintomatologia può variare dagli stadi dolorosi gravi fino a causare morte per soffocamento [2]. Linee guida di trattamento esistenti I documenti di consenso disponibili, uno inglese [5] l'altro internazionale [2], circa il trattamento dell'angioedema ereditario prevedono tre tipi di approccio terapeutico: - una fase di prevenzione a lungo termine, - una fase di prevenzione a breve termine - trattamento degli attacchi acuti. In particolare nei casi d'emergenza il trattamento dipende dalla gravità, ovvero se la manifestazione edematosa è periferica generalmente non è richiesto un trattamento sebbene l'utilizzo di androgeni attenuati (stanozololo o danazolo) o di agenti fibrinolitici (acido tranexamico) somministrati precocemente riducono la durata dell'attacco. In caso di attacchi di edema addominale di grave entità o di attacchi che coinvolgono il tratto respiratorio superiore una somministrazione di un concentrato di inibitore C1 esterasi (C1 INH) è indispensabile. Trattamenti alternativi Attualmente i farmaci utilizzabili per il trattamento d' emergenza di attacchi di edema sono il concentrato di C1 inibitore umano (Berinert P, autorizzato all'importazione con determinazione AIFA) [6], l'acido tranexamico ed il danazolo. Dati di efficacia L' efficacia dell' icatibant è stata valutata mediante due studi clinici principali di fase III, entrambi randomizzati, controllati ed in doppio cieco, arruolando complessivamente 141 pazienti [7]. Nel primo studio (FAST I) il trattamento con icatibant determina una riduzione del tempo per la regressione della sintomatologia rispetto al placebo statisticamente non significativo (2.0 vs 12.00 ore; p=0.142) [7]. E' da considerare che il 48.3% dei pazienti trattati con placebo hanno ricevuto una medicazione d'emergenza, mentre nel braccio sperimentale solo il 22.2%.
Nello studio FAST II l trattamento sperimentale determina una riduzione del tempo per la regressione della sintomatologia rispetto all' acido tranexamico (2.5 vs 12.0 ore; p<0.001) [7]. E' stata presentata un'analisi ad interim relativa alla fase estensiva in aperto dello studio FAST I e II, complessivamente sono stati analizzati 118 pazienti per un totale di 597 attacchi. Una sola somministrazione di icatibant è risultata sufficiente per trattare l' 89.9% degli attacchi cutanei, il 90.3% degli attacchi addominali ed il 90.0% degli attacchi laringei. Non sono disponibili studi clinici di confronto diretto con il concentrato C1-INH, attualmente considerato il trattamento d' emergenza maggiormente efficace. Dati di sicurezza Gli eventi avversi più frequenti riscontrati con l'utilizzo dell' icatibant sono stati localizzati in sede di somministrazione, come prurito, bruciore, sensazione di calore, gonfiore, eritema. Durante gli studi sono stati segnalati 7 eventi avversi gravi fra cui attacchi ricorrenti, un evento di crisi ipertensiva ed un peggioramento della sintomatologia in un paziente trattato per edema laringeo. Altri report HTA l rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco [10]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service Medicale Rendue, ASMR) di livello modesto (livello IV*). Il report dello Scottish Medicines Consortium non raccomanda l'utilizzo dell' icatibant in quanto il produttore non ha presentato un' analisi economica sufficientemente robusta [11]. Analisi economiche Attualmente non sono disponibili analisi farmacoeconomiche pubblicate. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del farmaco (1.490 ) risulta inferiore rispetto a quello del comparator principale, il C1- inattivatore (1.650 ), utilizzato al dosaggio di 20 UI/Kg.