CARCINOMA MAMMARIO - PRESENTAZIONE 2017

CARCINOMA MAMMARIO - PRESENTAZIONE 2017 Abstract selezionati da: CONGRESSO ANNUALE DELL ASCO 2017 2-6 giugno 2017 Chicago, USA Sponsorizzato da Eli Lilly and Company. Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione

Lettera dell IBCSG CARI COLLEGHI Ho il piacere di presentarvi questa serie di diapositive del Gruppo internazionale per gli studi sul tumore al seno (International Breast Cancer Study Group, IBCSG) strutturata in modo da mettere in evidenza e riassumere i risultati principali relativi al carcinoma mammario emersi dai congressi più importanti tenutisi nel corso del 2017. Questa serie di diapositive è specificamente incentrata sul Congresso annuale 2017 della Società americana di oncologia clinica (American Society of Clinical Oncology, ASCO) ed è disponibile in inglese, francese, italiano, tedesco, spagnolo e giapponese. Quello della ricerca clinica in oncologia è un ambito impegnativo e in continua evoluzione. In tale ambito, tutti riconosciamo il valore della possibilità di accedere a dati scientifici e a ricerche che consentano la conoscenza e l ispirazione per compiere ulteriori progressi nei nostri ruoli di scienziati, medici ed educatori. Mi auguro che troverete questa rassegna sugli ultimi sviluppi nell ambito del carcinoma mammario utile per la vostra prassi. Qualora desideriate condividere con noi le vostre opinioni, saremo lieti di ricevere i vostri commenti. Potete inviare la vostra corrispondenza all indirizzo email ibcsgcc@ibcsg.org. Ringraziamo, infine, Lilly Oncologia per il suo sostegno economico, amministrativo e logistico nella realizzazione di questa attività. Cordiali saluti, Rolf Stahel Presidente, Consiglio di fondazione dell IBCSG

Presentazione di Oncologia medica dell IBCSG Revisori 2017 Giuseppe Curigliano Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italia Guy Jerusalem Centro ospedaliero universitario (C.H.U.) Sart Tilman, Liegi, Belgio Konstantin Dedes Ospedale universitario di Zurigo, Centro dei tumori di Zurigo, Svizzera

Argomenti Carcinoma mammario in fase iniziale Carcinoma mammario in fase avanzata/metastatico Terapie di prima linea Terapie di linee successive

Carcinoma mammario in fase iniziale

511: Follow-up di sette anni (an) della terapia adiuvante a base di paclitaxel (T) e trastuzumab (H) (sperimentazione APT) per il carcinoma mammario (BC) HER2-positivo, linfonodo negativo Tolaney SM et al Obiettivo dello studio Valutare l effetto di paclitaxel + trastuzumab sulle recidive in pazienti con carcinoma mammario HER2+, linfonodo negativo Criteri di inclusione principali delle pazienti Carcinoma mammario HER2+ (rapporto IHC 3+ e/o FISH >2,0) Linfonodi negativi (è stata ammessa un unica micrometastasi nel linfonodo ascellare) Dimensione del tumore <3 cm Frazione di eiezione ventricolare sinistra 50% Nessun tumore maligno precedente negli ultimi 5 anni (n=410) Paclitaxel 80 mg/m 2 + trastuzumab x12 settimane seguito da trastuzumab (settimanale o q3w) x39 settimane PD/tossicità/ ritiro ENDPOINT PRIMARIO DFS ENDPOINT SECONDARI Intervallo libero da recidiva (RFI), sopravvivenza specifica da carcinoma mammario (BCSS), sopravvivenza globale (OS) Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

511: Follow-up di sette anni (an) della terapia adiuvante a base di paclitaxel (T) e trastuzumab (H) (sperimentazione APT) per il carcinoma mammario (BC) HER2-positivo, linfonodo negativo Tolaney SM et al Risultati principali Le analisi incorporavano i dati disponibili fino al novembre 2016 e includevano un follow-up di 2390 anni-paziente Evento di DFS n (%) Tempo all evento medio, mesi (intervallo) Recidive o decessi 23 (5,7) Recidive locali/regionali Ascella ipsilaterale (HER2+) Seno ipsilaterale (HER2+) Nuovo carcinoma mammario primario e controlaterale HER2+ HER2- Non noto 5 (1,2) 3 2 6 (1,5) 1 3 2 29 (12 54) 51 (37 65) 56 36 (12 59) 87 (84 90) Recidiva a distanza 4 (1,0) 49 (27 63) Decessi Non correlati al carcinoma mammario 8 (2,0) 58 (13 71) Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

511: Follow-up di sette anni (an) della terapia adiuvante a base di paclitaxel (T) e trastuzumab (H) (sperimentazione APT) per il carcinoma mammario (BC) HER2-positivo, linfonodo negativo Tolaney SM et al Risultati principali (cont.) Dati di 7 anni Punto stimato (%) IC al 95% N di eventi* DFS 93,3 90,4 96,2 23 HR- 90,7 84,6 97,2 10 HR+ 94,6 91,8 97,5 13 RFI 97,5 95,9 99,1 9 BCSS 98,6 97,0 >99,9 3 OS 95,0 92,4 97,7 14 Nel corso di un follow-up di oltre 6,5 anni si sono verificate 4 (1,0%) recidive a distanza La sub-tipizzazione molecolare di 209 campioni ha indicato che il 68% era HER2-arricchito *Eventi = recidiva locale/regionale invasiva, recidiva a distanza, decesso da carcinoma mammario Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

511: Follow-up di sette anni (an) della terapia adiuvante a base di paclitaxel (T) e trastuzumab (H) (sperimentazione APT) per il carcinoma mammario (BC) HER2-positivo, linfonodo negativo Tolaney SM et al Conclusioni Quando usata come terapia adiuvante per il carcinoma mammario HER2+ linfonodonegativo, la combinazione paclitaxel + trastuzumab, dopo un follow-up mediano di 6,5 anni, è stata associata a poche recidive Questi risultati più a lungo termine indicano che paclitaxel + trastuzumab possono essere considerati una terapia standard per la maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario HER2+ di stadio I Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

LBA500: Sperimentazione APHINITY (BIG 4-11): confronto randomizzato tra chemioterapia (C) più trastuzumab (T) più placebo (Pla) rispetto a chemioterapia più trastuzumab (T) più pertuzumab (P) come terapia adiuvante in pazienti (pz) con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2-positivo Von Minckwitz G et al Obiettivo dello studio Valutare l efficacia e la sicurezza di pertuzumab quando aggiunto a chemioterapia e trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2+ Criteri di inclusione principali delle pazienti Stato HER2+ (ICH 3 o FISH/CISH+) Linfonodo positivo (qualsiasi dimensione di tumore tranne T0) Linfonodo negativo (tumore >1 cm; tumori >0,5 e 1 cm con almeno 1 di: grado istologico/nucleare 3, ERe PgR-negativo oppure età <35 anni) (n=4805) ENDPOINT PRIMARIO Sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) *Erano consentite diverse somministrazioni in sequenza dello standard antraciclina-taxano o un regime non contenente antracicline R 1:1 Pertuzumab + chemioterapia* + trastuzumab (n=2400) Placebo + chemioterapia* + trastuzumab (n=2405) Follow-up di 10 anni Follow-up di 10 anni Terapia anti-her2 per 52 settimane in totale (in concomitanza con l inizio di taxano). La radioterapia/et può essere iniziata al termine della chemioterapia adiuvante ENDPOINT SECONDARI Intervallo libero da recidiva (RFI), RFI a distanza, intervallo libero da malattia (DFI), OS, sicurezza, HRQoL Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

LBA500: Sperimentazione APHINITY (BIG 4-11): confronto randomizzato tra chemioterapia (C) più trastuzumab (T) più placebo (Pla) rispetto a chemioterapia più trastuzumab (T) più pertuzumab (P) come terapia adiuvante in pazienti (pz) con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2-positivo Von Minckwitz G et al Risultati principali Dopo un follow-up mediano di 45,4 mesi, l aggiunta di pertuzumab ha ridotto il rischio di un evento IDFS del 19% (p=0,045) rispetto a (vs) placebo Prima manifestazione di evento IDFS, n (%) Pertuzumab (n=2400) Placebo (n=2404) Totale pazienti con evento IDFS 171 (7,1) 210 (8,7) Categoria del primo evento IDFS Recidiva a distanza Recidiva locoregionale Carcinoma mammario controlaterale Decesso senza evento precedente Sito della prima recidiva a distanza Polmoni/fegato/effusione pleurica SNC Altro Ossa 112 (4,7) 26 (1,1) 5 (0,2) 28 (1,2) 43 (1,8) 46 (1,9) 9 (0,4) 21 (0,9) 139 (5,8) 34 (1,4) 11 (0,5) 26 (1,1) 61 (2,5) 45 (1,9) 9 (0,4) 30 (1,2) Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

LBA500: Sperimentazione APHINITY (BIG 4-11): confronto randomizzato tra chemioterapia (C) più trastuzumab (T) più placebo (Pla) rispetto a chemioterapia più trastuzumab (T) più pertuzumab (P) come terapia adiuvante in pazienti (pz) con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2-positivo Von Minckwitz G et al Risultati principali (cont.) Esiti di 3 anni, % Pertuzumab (n=2400) Placebo (n=2404) HR (IC al 95%); valore p IDFS (endpoint primario) 94,1 93,2 0,81 (0,66 1,00); 0,045 IDFS, inclusi eventi di secondi tumori non mammari* 93,5 92,5 0,82 (0,68 0,99); 0,043 DFI 93,4 92,3 0,81 (0,67 0,98); 0,033 RFI 95,2 94,3 0,79 (0,63 0,99); 0,043 RFI a distanza 95,7 95,1 0,82 (0,64 1,04); 0,101 OS (prima analisi ad interim) 97,7 97,7 0,89 (0,66 1,21); 0,467 Nel sottogruppo con linfonodo positivo, la IDFS è stata significativamente maggiore con pertuzumab vs placebo (HR 0,77 [IC al 95% 0,62 0,96]; p=0,019) *Secondo la definizione STEEP Al 26% degli eventi target per l analisi finale della OS Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

LBA500: Sperimentazione APHINITY (BIG 4-11): confronto randomizzato tra chemioterapia (C) più trastuzumab (T) più placebo (Pla) rispetto a chemioterapia più trastuzumab (T) più pertuzumab (P) come terapia adiuvante in pazienti (pz) con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2-positivo Von Minckwitz G et al Risultati principali (cont.) Il profilo di sicurezza di pertuzumab è risultato in linea con quello delle sperimentazioni precedenti AE di grado 3, n (%) Pertuzumab (n=2364) Placebo (n=2405) Neutropenia 385 (16,3) 377 (15,7) Neutropenia febbrile 287 (12,1) 266 (11,1) Anemia 163 (6,9) 113 (4,7) Diarrea 232 (9,8) 90 (3,7) Sicurezza cardiaca Insufficienza cardiaca + declino della LVEF o morte cardiaca* 17 (0,7) 8 (0,3) Declino asintomatico/moderatamente sintomatico della LVEF 64 (2,7) 67 (2,8) *Endpoint primario di natura cardiaca; Endpoint secondario di natura cardiaca Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

LBA500: Sperimentazione APHINITY (BIG 4-11): confronto randomizzato tra chemioterapia (C) più trastuzumab (T) più placebo (Pla) rispetto a chemioterapia più trastuzumab (T) più pertuzumab (P) come terapia adiuvante in pazienti (pz) con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2-positivo Von Minckwitz G et al Conclusioni Quando aggiunto a trastuzumab + chemioterapia, pertuzumab ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2+ La IDFS a 3 anni è stata del 94,1% con pertuzumab e del 93,2% con placebo Non sono stati individuati nuovi segnali di sicurezza; la cardiotossicità nei gruppi di trattamento è risultata simile, nonostante vi sia stata una maggiore incidenza di diarrea nel braccio di pertuzumab verificatasi prevalentemente durante la chemioterapia e con trastuzumab Il follow-up proseguirà; la prossima analisi verrà effettuata tra 2,5 anni Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

501: Trastuzumab adiuvante per 9 settimane vs 1 anno in combinazione con la chemioterapia: risultati dello studio multicentrico italiano di fase III Short-HER Conte PF et al Obiettivo dello studio Confrontare l efficacia della terapia adiuvante a base di trastuzumab quando somministrata per 9 settimane o per 1 anno a pazienti con carcinoma mammario HER2+ nell ambito di una sperimentazione di non inferiorità Criteri di inclusione principali delle pazienti Carcinoma mammario HER2+ Linfonodo positivo o linfonodo negativo ad alto rischio PS ECOG = 0 1 (n=1253) ENDPOINT CO-PRIMARI DFS, OS R AC: doxorubicina + ciclofosfamide q3w EC: epirubicina + ciclofosfamide q3w FEC: fluorouracile, epirubicina + ciclofosfamide q3w Braccio A (1 anno): AC o EC x4 quindi docetaxel 100 mg q3w x4 + trastuzumab 8 mg/kg (iniziale), 6 mg/kg q3w x14 (n=627) Stratificazione Stato di HR Stato linfonodale Braccio B (9 settimane): Docetaxel 100 mg q3w x3 + trastuzumab 4 mg/kg (iniziale), 2 mg/kg q1w x9, quindi FEC x3 (n=626) Quando indicato, la radioterapia è stata somministrata al termine della chemioterapia. Per le pazienti con tumori HR+, la terapia ormonale è stata iniziata al termine della chemioterapia ENDPOINT SECONDARI Tasso di insufficienza cardiaca, cardiotossicità a 2 anni PD PD Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

501: Trastuzumab adiuvante per 9 settimane vs 1 anno in combinazione con la chemioterapia: risultati dello studio multicentrico italiano di fase III Short-HER Conte PF et al Risultati principali Ad oggi, dopo un follow-up mediano di 5,2 anni, si sono verificati 189 eventi di DFS Gli esiti della DFS dei gruppi di trattamento sono risultati paragonabili: l analisi Bayesiana pre-pianificata ha evidenziato che la probabilità di non inferiorità del trattamento di 9 settimane rispetto al trattamento di 1 anno era pari a 0,78 Trastuzumab 1 anno (n=627) 9 settimane (n=627) HR (IC al 90%) DFS N di eventi Tasso a 5 anni, % OS N di eventi Tasso a 5 anni (%) 89 87,5 37 95,1 100 85,4 38 95,0 1,15 (0,91 1,46) 1,06 (0,73 1,55) Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

501: Trastuzumab adiuvante per 9 settimane vs 1 anno in combinazione con la chemioterapia: risultati dello studio multicentrico italiano di fase III Short-HER Conte PF et al Risultati principali (cont.) HR (IC al 90%) valore p Analisi dei sottogruppi DFS Stadio III vs stadi I+II 2,30 (1,35 3,94) <0,001 N2+N3 vs N0+N1 2,25 (1,33 3,83) <0,001 Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

501: Trastuzumab adiuvante per 9 settimane vs 1 anno in combinazione con la chemioterapia: risultati dello studio multicentrico italiano di fase III Short-HER Conte PF et al Sicurezza A 18 mesi, la variazione rispetto al basale della LVEF è stata significativamente maggiore per il trattamento di 1 anno vs il trattamento di 9 settimane (p=0,023) Gli eventi avversi di natura cardiaca sono stati più comuni nel gruppo di trattamento di 1 anno; è stata riscontrata una differenza significativa in termini di tempo al primo evento avverso di natura cardiaca di grado 2 Tempo al primo evento cardiaco di grado 2 0,15 Numero di eventi cardiaci Grado 1 anno, n (%) 9 settimane, n (%) Stima del rischio 0,10 0,05 0 HR 0,32 (IC al 95% 0,21 0,50); p<0,0001 1 anno 9 settimane 2 70 (11,2) 22 (3,5) 3 17 (2,7) 7 (1,1) 4 3 (0,5) 3 (0,5) Totale 90 (14,4) 32 (5,1) 0 20 40 60 80 100 Mesi dalla randomizzazione Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

501: Trastuzumab adiuvante per 9 settimane vs 1 anno in combinazione con la chemioterapia: risultati dello studio multicentrico italiano di fase III Short-HER Conte PF et al Conclusioni La sperimentazione non è riuscita a soddisfare il suo endpoint primario, ossia dimostrare che il trattamento di 9 settimane a base di trastuzumab non era inferiore al trattamento di 1 anno Dopo un follow-up mediano di 5,2 anni, la DFS a 5 anni è stata dell'87,5% per il trattamento di 1 anno e dell'85,4% per il trattamento di 9 settimane Rispetto al trattamento adiuvante di 1 anno a base di trastuzumab, la somministrazione di 9 settimane, più breve, è stata associata a quasi metà del tasso di cardiotossicità grave Lo standard di terapia resta ancora la somministrazione di trastuzumab per 1 anno Il trattamento a base di trastuzumab più a breve termine può solo rappresentare un opzione per le pazienti ad alto rischio di cardiotossicità e/o a basso rischio di recidiva Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501

502: Risultati aggiornati della sperimentazione di fase III ALTTO (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) che mette a confronto 1 anno di terapia anti-her2 a base di lapatinib da solo (L), trastuzumab da solo (T), la loro somministrazione in sequenza (T L) o in combinazione (L+T) per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo Moreno-Aspitia A et al Obiettivo dello studio Confrontare 1 anno di terapia anti-her2 a base di lapatinib, trastuzumab, trastuzumab lapatinib o lapatinib + trastuzumab per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo Trastuzumab 3 volte a * PD settimana Criteri di inclusione principali delle pazienti Lapatinib PD Carcinoma mammario in fase iniziale HER2+ (n=8381) ENDPOINT PRIMARIO DFS R * Le pazienti potrebbero ricevere paclitaxel q1w o docetaxel q3w; docetaxel + carboplatino q3w; oppure nessuno di questi farmaci Il braccio di lapatinib è stato chiuso anticipatamente in quanto nella prima analisi ad interim aveva superato il limite di futilità specificato dal protocollo * Trastuzumab * 1 volta a Lapatinib settimana Lapatinib + trastuzumab 3 volte a settimana * 52 settimane PD PD ENDPOINT SECONDARI OS, TTR, tempo alla recidiva a distanza (TTDR), metastasi cerebrali, sicurezza cardiaca e globale Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502

502: Risultati aggiornati della sperimentazione di fase III ALTTO (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) che mette a confronto 1 anno di terapia anti-her2 a base di lapatinib da solo (L), trastuzumab da solo (T), la loro somministrazione in sequenza (T L) o in combinazione (L+T) per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo Moreno-Aspitia A et al Risultati principali Dopo un follow-up mediano di 6,9 anni (al dicembre 2016), con la combinazione lapatinib + trastuzumab si sono verificati 705 eventi di DFS vs trastuzumab (meno degli 850 eventi previsti) A partire dall analisi primaria (dicembre 2013) con la combinazione lapatinib + trastuzumab si sono verificati altri 20,3 eventi per 1000 anni-paziente (vs 21,4 con trastuzumab) Risultati a 6 anni Lapatinib + Trastuzumab Trastuzumab trastuzumab (n=2093) lapatinib (n=2091) (n=2097) Tasso di DFS, % 85 84 82 Eventi, n 327 352 378 HR (IC al 95%) vs trastuzumab Valore p 0,86 (0,74 1,00) 0,048 0,93 (0,81 1,08) 0,362 OS, % 93 92 91 Decessi 166 168 194 HR (IC al 95%) vs trastuzumab Valore p 0,86 (0,70 1,06) 0,152 0,88 (0,71 1,08) 0,222 Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502

502: Risultati aggiornati della sperimentazione di fase III ALTTO (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) che mette a confronto 1 anno di terapia anti-her2 a base di lapatinib da solo (L), trastuzumab da solo (T), la loro somministrazione in sequenza (T L) o in combinazione (L+T) per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo Moreno-Aspitia A et al Risultati principali (cont.) AE, n (%) L+T (n=2061) T L (n=2076) L (n=2057) T (n=2076) Qualsiasi AE 1979 (96) 1956 (94) 1964 (96) 1834 (88) AE correlati al trattamento 1922 (93) 1801 (87) 1857 (90) 1329 (64) Qualsiasi AE serio 459 (22) 391 (19) 461 (22) 326 (16) AE seri correlati al trattamento 276 (13) 191 (9) 275 (13) 116 (6) AE di natura cardiaca, n (%) Pazienti con eventi, n (%) 181 (9) 144 (7) 120 (6) 220 (11) Eventi, n 221 166 142 268 Seri 33 (15) 28 (17) 19 (13) 29 (11) Correlati al prodotto sperimentale 186 (84) 128 (77) 81 (57) 232 (87) Determinanti il ritiro 83 (38) 38 (23) 14 (10) 90 (34) Fatali (grado 5) 2 (<1) 3 (2) 2 (1) 2 (<1) Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502

502: Risultati aggiornati della sperimentazione di fase III ALTTO (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) che mette a confronto 1 anno di terapia anti-her2 a base di lapatinib da solo (L), trastuzumab da solo (T), la loro somministrazione in sequenza (T L) o in combinazione (L+T) per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo Moreno-Aspitia A et al Conclusioni In questa analisi aggiornata (dopo 5 anni di follow-up) i rapporti di rischio della DFS sono simili a quelli osservati nell analisi primaria Il tasso di eventi permane al di sotto di quello previsto I livelli di cardiotossicità si mantengono bassi Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502

503: SOLE (Studio dell estensione di letrozolo): sperimentazione clinica randomizzata di fase III della somministrazione di letrozolo in modo continuo vs letrozolo somministrato in modo intermittente in donne in postmenopausa con carcinoma mammario (BC) in fase iniziale e con linfonodi positivi, che hanno ricevuto una terapia endocrina adiuvante della durata di 4-6 anni Colleoni M et al Obiettivo dello studio Confrontare l efficacia di letrozolo, quando somministrato in modo continuo o in modo intermittente nelle pazienti con carcinoma mammario HR+ che hanno terminato la ET Criteri di inclusione principali delle pazienti Donne in postmenopausa con carcinoma mammario HR+ e linfonodi positivi Completamento di 4 6 anni di ET adiuvante (n=4884) ENDPOINT PRIMARIO DFS *Letrozolo assunto per i primi 9 mesi degli anni 1-4, quindi 12 mesi nell anno 5 R 5 anni di letrozolo continuo, 2,5 mg/die (n=2441) Stratificazione ET precedente (modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, inibitori dell aromatasi, entrambi) 5 anni di letrozolo intermittente* (n=2443) HRQoL esaminato in un sottostudio dal basale a 2 anni ENDPOINT SECONDARI Intervallo libero da tumore mammario (BCFI), intervallo libero da recidiva a distanza (DRFI), OS PD PD Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

503: SOLE (Studio dell estensione di letrozolo): sperimentazione clinica randomizzata di fase III della somministrazione di letrozolo in modo continuo vs letrozolo somministrato in modo intermittente in donne in postmenopausa con carcinoma mammario (BC) in fase iniziale e con linfonodi positivi, che hanno ricevuto una terapia endocrina adiuvante della durata di 4-6 anni Colleoni M et al Risultati principali Dopo un follow-up mediano di 60 mesi, in 4851 pazienti valutabili non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra il gruppo della somministrazione in modo continuo e quello della somministrazione in modo intermittente Risultati a 5 anni Continuo (n=2426) Intermittente (n=2426) DFS, % 87,5 85,8 Eventi, n 319 346 HR (IC al 95%); valore p 1,08 (0,93 1,26); 0,31 DFS a 5 anni, % Solo SERM 90,0 (n=435) 87,3 (n=438) Sia SERM che AI 87,5 (n=977) 85,3 (n=979) Solo AI 85,9 (n=1014) 85,6 (n=1008) Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

503: SOLE (Studio dell estensione di letrozolo): sperimentazione clinica randomizzata di fase III della somministrazione di letrozolo in modo continuo vs letrozolo somministrato in modo intermittente in donne in postmenopausa con carcinoma mammario (BC) in fase iniziale e con linfonodi positivi, che hanno ricevuto una terapia endocrina adiuvante della durata di 4-6 anni Colleoni M et al Risultati principali (cont.) Risultati a 5 anni Continuo (n=2426) Intermittente (n=2426) BCFI, % 91,2 90,9 Eventi, n 217 214 HR (IC al 95%); valore p 0,98 (0,81 1,18); 0,84 DRFI, % 93,2 92,5 Eventi, n 179 159 HR (IC al 95%); valore p 0,88 (0,71 1,09); 0,25 OS, % 94,3 93,7 Decessi, n 170 146 HR (IC al 95%); valore p 0,85 (0,68 1,06); 0,16 Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

503: SOLE (Studio dell estensione di letrozolo): sperimentazione clinica randomizzata di fase III della somministrazione di letrozolo in modo continuo vs letrozolo somministrato in modo intermittente in donne in postmenopausa con carcinoma mammario (BC) in fase iniziale e con linfonodi positivi, che hanno ricevuto una terapia endocrina adiuvante della durata di 4-6 anni Colleoni M et al Risultati principali (cont.) Siti del primo evento di DFS, % Continuo (n=2426) Intermittente (n=2426) Eventi di DFS 13,1 14,3 Primo sito di eventi di carcinoma mammario Locale Seno controlaterale ± sopra Regionale ± sopra Tessuto molle/ln distante ± sopra Ossa distanti ± sopra Viscerale distante ± sopra Secondo tumore maligno (non mammario) 3,1 3,9 Decesso senza evento tumorale precedente 0,9 1,4 Decesso, informazione incompleta 0,3 0,3 8,9 0,8 0,7 0,4 0,2 2,3 4,4 8,7 0,9 1,1 0,5 0,4 2,1 3,7 Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

503: SOLE (Studio dell estensione di letrozolo): sperimentazione clinica randomizzata di fase III della somministrazione di letrozolo in modo continuo vs letrozolo somministrato in modo intermittente in donne in postmenopausa con carcinoma mammario (BC) in fase iniziale e con linfonodi positivi, che hanno ricevuto una terapia endocrina adiuvante della durata di 4-6 anni Colleoni M et al Risultati principali (cont.) Grado peggiore segnalato Continuo (n=2411) Intermittente (n=2417) CTCAE v3 Grado 1 5 Grado 3 5 Grado 1 5 Grado 3 5 Fratture 8,9 2,7 8,3 2,6 Osteoporosi 46,9 0,7 47,5 1,1 Mialgia 37,1 2,2 36,1 2,2 Artralgia 68,7 6,3 65,8 5,6 Dolore osseo 28,7 2,4 27,3 1,9 Ischemia cardiaca 1,5 0,9 1,8 0,8 SNC, ischemia cerebrovascolare 1,7 1,2 1,4 1,0 SNC, emorragia 0,5 0,3 0,6 0,74 Ipertensione 43,8 21,4 44,6 24,2 Vampate di calore 54,3 2,9 52,9 2,4 Insonnia 43,2 2,4 42,0 2,2 Affaticamento 44,9 2,4 41,5 2,0 Depressione 34,1 2,2 34,1 2,5 Qualsiasi evento mirato di grado 3 5 34,5 36,2 Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

503: SOLE (Studio dell estensione di letrozolo): sperimentazione clinica randomizzata di fase III della somministrazione di letrozolo in modo continuo vs letrozolo somministrato in modo intermittente in donne in postmenopausa con carcinoma mammario (BC) in fase iniziale e con linfonodi positivi, che hanno ricevuto una terapia endocrina adiuvante della durata di 4-6 anni Colleoni M et al Conclusioni Rispetto al trattamento con letrozolo in modo continuo, il trattamento con letrozolo esteso in modo intermittente non ha migliorato la DFS delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario HR+ In base allo stato della ET precedente, è stata riscontrata la tendenza per un effetto differenziale Il tasso di AE dei gruppi di trattamento è risultato simile Alcuni esiti del HRQoL sono risultati migliori con il trattamento in modo intermittente Gli esiti simili associati a letrozolo somministrato in modo intermittente e continuo potrebbero essere clinicamente rilevanti per le pazienti che potrebbero trarre beneficio da interruzioni temporanee del trattamento Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503

504: Sperimentazione PlanB prospettica di fase III del WSG: analisi finale della terapia adiuvante a base di 4xEC 4x docetaxel vs 6x docetaxel/ciclofosfamide in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-negativo ad elevato rischio clinico e rischio genomico da intermedio a elevato Harbeck N et al Obiettivo dello studio Valutare la non inferiorità della chemioterapia senza antracicline a base di docetaxel/ciclofosfamide vs antraciclina-taxano in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-, ad alto rischio Criteri di inclusione principali delle pazienti pn0 ad alto rischio (T2-4, G2-3, <35 anni, o upa/pai-1 elevato) oppure carcinoma mammario in fase iniziale HER2- pn+ Età 75 anni (n=2449) R Braccio A: senza antracicline Docetaxel + ciclofosfamide x6 Braccio B: standard a base di antraciclina-taxano Epirubicina + ciclofosfamide x4, quindi docetaxel x4 PD PD ENDPOINT PRIMARIO DFS ENDPOINT SECONDARI Sicurezza, OS Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504

504: Sperimentazione PlanB prospettica di fase III del WSG: analisi finale della terapia adiuvante a base di 4xEC 4x docetaxel vs 6x docetaxel/ciclofosfamide in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-negativo ad elevato rischio clinico e rischio genomico da intermedio a elevato Harbeck N et al Risultati principali Il tasso di DFS a 5 anni è stato del 90% in entrambi i bracci di trattamento (HR 0,996 [IC al 95% 0,77 1,29]) Nel sottogruppo HR+, i tassi di DFS sono stati maggiori tra le pazienti con un punteggio di recidiva 25% (Braccio A 94%; Braccio B 95%) vs un punteggio di recidiva >25 (Braccio A 86%; Braccio B 85%) Anche la OS a 5 anni è stata uguale al 95% in entrambi i gruppi (HR 0,94 [IC al 95% 0,66 1,35]) Rispetto al Braccio A, nel Braccio B si è verificato un numero significativamente maggiore di riduzioni della dose e di ritardi dei cicli (rispettivamente 6,6% vs 19,7% e 4,0% vs 6,7%; tutti p 0,004) Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504

504: Sperimentazione PlanB prospettica di fase III del WSG: analisi finale della terapia adiuvante a base di 4xEC 4x docetaxel vs 6x docetaxel/ciclofosfamide in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-negativo ad elevato rischio clinico e rischio genomico da intermedio a elevato Harbeck N et al Risultati principali (cont.) Degli AE di grado 3 4 di interesse, nel Braccio B si sono verificati in modo significativamente più frequente leucopenia, neutropenia, nausea, vomito, polineuropatie, sindrome palmare, mucositi, artralgie, dolori e affaticamento rispetto al Braccio A AE di grado 3 4 verificati nel >5%, n (%) Braccio A Braccio B Leucopenia 598 (50,8) 671 (57,5) Neutropenia 598 (50,8) 676 (57,9) Neutropenia febbrile 63 (5,3) 45 (3,9) Infezione 82 (7,0) 62 (5,3) Dolore 37 (3,1) 61 (5,2) Affaticamento 35 (3,0) 68 (5,8) Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504

504: Sperimentazione PlanB prospettica di fase III del WSG: analisi finale della terapia adiuvante a base di 4xEC 4x docetaxel vs 6x docetaxel/ciclofosfamide in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-negativo ad elevato rischio clinico e rischio genomico da intermedio a elevato Harbeck N et al Conclusioni La chemioterapia senza antracicline a base di docetaxel + ciclofosfamide non è risultata inferiore alla chemioterapia a base di antraciclina-taxano nel trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale HER2- Non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia nei sottogruppi di pazienti ad alto rischio (stato triplo negativo, stato linfonodale o punteggio di recidiva elevato) È necessario condurre urgentemente ulteriori studi prospettici prima di poter trarre le conclusioni finali riguardo all effetto delle antracicline sul carcinoma mammario HER2- negativo Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504

506: Pembrolizumab più terapia neoadiuvante standard per il carcinoma mammario (BC) ad alto rischio: risultati della sperimentazione I-SPY 2 Nanda R et al Obiettivo dello studio Determinare quali tipi di tumore rispondono alle diverse terapie neoadiuvanti sperimentali nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo Criteri di inclusione principali delle pazienti Carcinoma mammario invasivo Tumore 2,5 cm mediante esame o 2 cm mediante imaging Candidata a chemioterapia preoperatoria R Pembrolizumab 200 mg q3w x4 + paclitaxel 80 mg/m 2 q1w x12 (n=69) PD RMI e biopsia dello studio PS <2 Paclitaxel 80 mg/m 2 q1w (n=180) PD (n=1020) ENDPOINT PRIMARIO Risposta patologica completa (pcr) Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506

506: Pembrolizumab più terapia neoadiuvante standard per il carcinoma mammario (BC) ad alto rischio: risultati della sperimentazione I-SPY 2 Nanda R et al Risultati principali Pembrolizumab si è dimostrato efficace in tutte le firme HER2- esaminate Nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), il tasso di pcr con pembrolizumab è risultato pari a 3 volte quello del controllo Nel carcinoma mammario HR+/HER2- il tasso di pcr è risultato pari a 2,5 volte quello del controllo Firma Tasso stimato di pcr (intervallo di probabilità del 95%) Pembrolizumab Controllo La probabilità di pembrolizumab è superiore, % Probabilità predittiva del successo in fase 3, % Tutti gli HER2-0,46 (0,34 0,58) 0,16 (0,06 0,27) >99 99 TNBC 0,60 (0,43 0,78) 0,20 (0,06 0,33) >99 >99 HR+/HER2-0,34 (0,19 0,48) 0,13 (0,03 0,24) >99 88 Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506

506: Pembrolizumab più terapia neoadiuvante standard per il carcinoma mammario (BC) ad alto rischio: risultati della sperimentazione I-SPY 2 Nanda R et al Risultati principali (cont.) Gli AE di particolare interesse - ipotiroidismo (8,7% vs 0,6%), ipertiroidismo (4,3% vs 0%) e insufficienza surrenalica (8,7% vs 0%) sono risultati rispettivamente molto più frequenti con pembrolizumab che con il controllo TRAE, n (%) Pembrolizumab (n=69) Controllo (n=180) Tutti i gradi Grado 3 5 Tutti i gradi Grado 3 5 Neutropenia febbrile 5 (7,2) 5 (7,2) 12 (6,7) 12 (6,7) Neutropenia senza febbre 4 (5,8) 1 (1,4) 3 (1,7) 0 (0) Anemia 19 (27,5) 3 (4,3) 34 (18,9) 7 (3,9) Affaticamento 55 (79,7) 4 (5,8) 146 (81.1) 1 (0,6) Nausea 51 (73,9) 3 (4,3) 129 (71,7) 0 (0) Vomito 24 (34,8) 1 (1,4) 33 (18,3) 0 (0) Diarrea 34 (49,3) 5 (7,2) 68 (37,8) 4 (2,2) Neuropatia periferica motoria 9 (13,0) 1 (1,4) 8 (4,4) 0 (0) Neuropatia periferica sensoriale 35 (50,7) 1 (1,4) 107 (59,4) 2 (1,1) Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506

506: Pembrolizumab più terapia neoadiuvante standard per il carcinoma mammario (BC) ad alto rischio: risultati della sperimentazione I-SPY 2 Nanda R et al Conclusioni Quando somministrato in aggiunta alla terapia standard, pembrolizumab ha migliorato i tassi di pcr di tutte le pazienti con carcinoma mammario HER2- che soddisfacevano i criteri di idoneità I-SPY 2; la risposta è risultata maggiore nelle pazienti con TNBC I tassi di insufficienza surrenalica sono stati superiori a quelli segnalati precedentemente nelle pazienti con carcinoma in fase avanzata; la terapia sostitutiva è efficace Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506

520: Studio di fase 3 per la valutazione dell efficacia e della sicurezza di veliparib (V) più carboplatino (Cb) o Cb in combinazione con la chemioterapia neoadiuvante (NAC) standard in pazienti (pz) con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in fase iniziale Geyer CE et al Obiettivo dello studio Valutare la risposta ottenuta con veliparib + carboplatino o con carboplatino da solo quando aggiunti alla chemioterapia neoadiuvante a base di paclitaxel seguita da doxorubicina + ciclofosfamide in pazienti con TNBC in fase iniziale Criteri di inclusione principali delle pazienti TNBC invasivo (ct2 T4 N0 2 o ct1 N1 2) confermato istologicamente Test gbrca documentati (n=634) R 2:1:1 Segmento 1 12 16 settimane Veliparib 50 mg bid + carboplatino AUC 6 mg/ml/min q3w + paclitaxel 80 mg/m 2 q1w (n=316) Placebo bid + carboplatino AUC 6 mg/ml/min q3w + paclitaxel 80 mg/m 2 q1w (n=160) Placebo bid + placebo + paclitaxel 80 mg/m 2 q1w (n=158) Segmento 2 8-12 settimane Doxorubicina + CP* Intervento ENDPOINT PRIMARIO pcr nel seno e nei linfonodi *Doxorubicina + ciclofosfamide 60 mg/m 2 o 600 mg/m 2 q2w o q3w ENDPOINT SECONDARI Sopravvivenza libera da eventi (EFS), OS, tasso di conversione all idoneità per l intervento conservativo al seno, sicurezza Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

520: Studio di fase 3 per la valutazione dell efficacia e della sicurezza di veliparib (V) più carboplatino (Cb) o Cb in combinazione con la chemioterapia neoadiuvante (NAC) standard in pazienti (pz) con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in fase iniziale Geyer CE et al Risultati principali L età media delle 634 pazienti randomizzate era di 51 anni e ~15% presentava una mutazione gbrca deleteria Pazienti, % Veliparib + carboplatino + paclitaxel (n=316) Carboplatino + paclitaxel (n=160) Paclitaxel (n=158) pcr 53,2* 57,5 31,0 CRR 83,4* 83,3 55,7 Intenzione di eseguire un intervento conservativo al seno 61,6 44,1 44,1 Malattia residua minima 68,3* 70,0 47,2 *p<0,001 vs paclitaxel Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

520: Studio di fase 3 per la valutazione dell efficacia e della sicurezza di veliparib (V) più carboplatino (Cb) o Cb in combinazione con la chemioterapia neoadiuvante (NAC) standard in pazienti (pz) con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in fase iniziale Geyer CE et al Risultati principali (cont.) L aggiunta di carboplatino ha determinato un aumento di TRAE di grado 3 4, neutropenia, trombocitopenia e anemia Veliparib non è sembrato aumentare la tossicità TEAE, n (%) Veliparib + carboplatino + paclitaxel (n=313) Carboplatino + paclitaxel (n=158) Paclitaxel (n=157) Grado 3 4 269 (85,9) 134 (84,8) 71 (45,2) SAE 95 (30,4) 42 (26,6) 22 (14,0) Determinanti l interruzione di veliparib 18 (5,8) 9 (5,7) 4 (2,5) Determinanti l interruzione di carboplatino 17 (5,4) 10 (6,3) 1 (0,6) Determinanti l interruzione di paclitaxel 36 (11,5) 11 (7,0) 4 (2,5) AE fatali 1 (0,3) 0 0 Decessi (inclusi quelli non determinati dal trattamento) 9 (2,9) 4 (2,5) 4 (2,5) Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

520: Studio di fase 3 per la valutazione dell efficacia e della sicurezza di veliparib (V) più carboplatino (Cb) o Cb in combinazione con la chemioterapia neoadiuvante (NAC) standard in pazienti (pz) con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in fase iniziale Geyer CE et al Conclusioni Rispetto a paclitaxel, veliparib aggiunto a carboplatino + paclitaxel entrambi seguiti da doxorubicina + ciclofosfamide ha migliorato la pcr in modo significativo Al contrario, veliparib + carboplatino + paclitaxel non hanno dimostrato di migliorare la pcr vs carboplatino + paclitaxel entrambi seguiti da doxorubicina + ciclofosfamide; il miglioramento della pcr è stato determinato dal carboplatino, un effetto indipendente dallo stato della mutazione gbrca L aggiunta di carboplatino è stata associata a: piccolo prolungamento del tempo a ed aumento delle riduzioni della dose di, paclitaxel aumento della tossicità ematologica e gastrointestinale Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

Carcinoma mammario in fase avanzata/metastatico

Carcinoma mammario in fase avanzata/metastatico Terapie di prima linea

1001: Risultati sulla sopravvivenza globale dello studio di fase II randomizzato su palbociclib (P) in combinazione con letrozolo (L) vs letrozolo da solo come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario ER+/HER2- in fase avanzata (PALOMA-1; TRIO-18) Finn RS et al Obiettivo dello studio Valutare gli esiti di sopravvivenza e la sicurezza di palbociclib + letrozolo vs letrozolo da solo in pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- in fase avanzata Criteri di inclusione principali delle pazienti Parte 1: donne in menopausa con carcinoma mammario ER+/HER2- in fase avanzata (n=66) Parte 2: donne in postmenopausa con BC ER+/HER2- in fase avanzata screenate per l amplificazione di CCND1 e/o la perdita di p16 (n=99) (n=165) ENDPOINT PRIMARIO PFS R 1:1 Palbociclib 125 mg/die (3 sett. + 1 sett. di sospensione) + letrozolo 2,5 mg/die (n=84) Stratificazione PD/ decesso/ tossicità Sito della malattia (viscerale vs solo ossa vs altro) Intervallo libero da malattia (>12 vs 12 mesi dalla fine della terapia adiuvante fino a recidiva o nuova insorgenza di malattia in fase avanzata) Letrozolo 2,5 mg/die (n=84) PD/ decesso/ tossicità ENDPOINT SECONDARI OS, ORR, beneficio clinico, DOR, sicurezza Finn RS, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1001

1001: Risultati sulla sopravvivenza globale dello studio di fase II randomizzato su palbociclib (P) in combinazione con letrozolo (L) vs letrozolo da solo come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario ER+/HER2- in fase avanzata (PALOMA-1; TRIO-18) Finn RS et al Risultati principali Probabilità di sopravvivenza complessiva, % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Palbociclib + letrozolo Letrozolo OS (ITT) Palbociclib + letrozolo (n=84) Letrozolo (n=81) Pazienti con eventi, n (%) 60 (71) 56 (69) mos, mesi (IC al 95%) 37,5 (31,4 47,8) 34,5 (27,4 42,6) HR (IC al 95%) 0,897 (0,623 1,294) valore p 0,281 N a rischio Palbociclib + letrozolo Letrozolo 0 12 24 36 48 60 72 84 Tempo, mesi 84 81 73 67 63 52 38 33 28 21 13 10 8 3 Finn RS, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1001

1001: Risultati sulla sopravvivenza globale dello studio di fase II randomizzato su palbociclib (P) in combinazione con letrozolo (L) vs letrozolo da solo come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario ER+/HER2- in fase avanzata (PALOMA-1; TRIO-18) Finn RS et al Conclusioni Nello studio PALOMA-1 condotto su pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- in fase avanzata, la combinazione palbociclib + letrozolo non è stata associata ad una significativa tendenza al miglioramento della OS Per rilevare una differenza di OS, si prevede la necessità di un campione più consistente di pazienti con carcinoma mammario ER+ in trattamento di prima linea A causa della piccola dimensione del campione, questa sperimentazione non aveva la potenza necessaria per elaborare un ipotesi formale che valutasse la OS Si prevede che i dati sulla sopravvivenza dello studio PALOMA-2 di fase 3 diventino disponibili a breve Finn RS, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1001

1008: Studio di fase 2 con pembrolizumab (pembro) in monoterapia per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mtnbc) precedentemente trattato: Coorte A dello studio KEYNOTE-086 Adams S et al Obiettivo dello studio Valutare la sicurezza e l attività antitumorale di pembrolizumab come monoterapia per il TNBC metastatico PD-L1 positivo Criteri di inclusione principali delle pazienti TNBC metastatico confermato a livello centrale 1 precedente terapia sistemica per malattia metastatica con PD documentata Punteggio combinato positivo (CPS) dell espressione di PD-L1 nel tumore 1% PS ECOG = 0 1 (n=170) ENDPOINT CO-PRIMARI ORR Sicurezza Pembrolizumab 200 mg ev. q3w ENDPOINT SECONDARI DOR, DCR, PFS, OS Per 2 anni o fino a PD/tossicità/ ritiro Adams S, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

1008: Studio di fase 2 con pembrolizumab (pembro) in monoterapia per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mtnbc) precedentemente trattato: Coorte A dello studio KEYNOTE-086 Adams S et al Risultati principali Popolazione totale (n=170) PD-L1 positivo (n=105) PD-L1 negativo (n=64) ORR, n (%) [IC al 95%] 8 (4,7) [2,3 9,2] 5 (4,8) [1,8 10,9] 3 (4,7) [1,1 13,4] DCR, n (%) [IC al 95%] 13 (7,6) [4,4 12,7] 10 (9,5) [5,1 16,8] 3 (4,7) [1,1 13,4] Migliore risposta complessiva, n (%) CR 1 (0,6) 1 (1,0) 0 PR 7 (4,1) 4 (3,8) 3 (4,7) SD 35 (20,6) 22 (21,0) 12 (18,8) PD 103 (60,6) 66 (62,9) 37 (57,8) NE 5 (2,9) 2 (1,9) 3 (4,7) Non valutabile 19 (11,2) 10 (9,5) 9 (14,1) Tempo alla risposta mediano, mesi (intervallo) 3 (1,9 8,1) DOR mediana, mesi (intervallo) 6,3 (1,2+ 10,3+) PFS mediana, mesi (IC al 95%) 2,0 (1,9 2,0) 2,0 (1,9 2,1) 1,9 (1,6 2,0) OS mediana, mesi (IC al 95%) 8,9 (7,2 NR) 8,3 (6,9 10,5) 10,0 (6,2 NR) Adams S, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

1008: Studio di fase 2 con pembrolizumab (pembro) in monoterapia per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mtnbc) precedentemente trattato: Coorte A dello studio KEYNOTE-086 Adams S et al Risultati principali (cont.) AE, n (%) Qualsiasi grado Grado 3-4 Correlati al trattamento verificati nel >5% Affaticamento 35 (20,6) 1 (0,6) Nausea 18 (10,6) 1 (0,6) Inappetenza 13 (7,6) 0 Ipotiroidismo 13 (7,6) 0 Diarrea 12 (7,1) 3 (1,8) Astenia 11 (6,5) 0 Artralgia 10 (5,9) 0 Prurito 10 (5,9) 0 Immuno-mediati verificati in 3 pazienti Ipotiroidismo 19 (11,2) 0 Ipertiroidismo 8 (4,7) 0 Polmonite 6 (3,5) 1 (0,6) Adams S, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

1008: Studio di fase 2 con pembrolizumab (pembro) in monoterapia per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mtnbc) precedentemente trattato: Coorte A dello studio KEYNOTE-086 Adams S et al Conclusioni Come terapia di prima linea, pembrolizumab in monoterapia ha dimostrato di svolgere attività antitumorale nell arco di un follow-up mediano di 10,9 mesi in pazienti con TNBC PD-L1 positivo e pesantemente pre-trattate La ORR è risultata 4,7% (IC al 95% 2,3 9,2) e la DCR 7,6% (4,4 12,7) L attività antitumorale è risultata indipendente dall espressione di PD-L1, mentre la ORR è risultata inferiore nelle pazienti che presentavano fattori prognostici sfavorevoli (metastasi epatiche; 3 siti metastatici a livello di organi; malattia viscerale; lattato deidrogenasi sierica) Pembrolizumab in monoterapia è stato generalmente ben tollerato Adams S, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

Carcinoma mammario in fase avanzata/metastatico Terapie di linee successive

1000: MONARCH 2: abemaciclib in combinazione con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata che sono andate in progressione durante la terapia endocrina Sledge GW et al Obiettivo dello studio Determinare l efficacia e la sicurezza di abemaciclib + fulvestrant vs placebo + fulvestrant in donne con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata Criteri di inclusione principali delle pazienti Donne in pre/peri/post-menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata Resistenza alla ET; progressione durante la terapia neoadiuvante, durante la o entro 1 anno di terapia ET adiuvante o durante la ET di prima linea Nessuna chemioterapia per carcinoma mammario metastatico PS ECOG 1 (n=669) ENDPOINT PRIMARIO PFS valutata dallo sperimentatore R 2:1 Abemaciclib 200 mg* bid q12h + fulvestrant 500 mg (n=446) Stratificazione Sito metastatico Resistenza all ET precedente (primaria vs secondaria). Placebo + fulvestrant 500 mg (n=223) ENDPOINT SECONDARI ORR, risposta, CBR, sicurezza *Dose ridotta da 200 a 150 mg bid per emendamento del protocollo in tutte le pazienti nuove e in corso di trattamento dopo l arruolamento di 178 pazienti Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000 PD PD

1000: MONARCH 2: abemaciclib in combinazione con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata che sono andate in progressione durante la terapia endocrina Sledge GW et al Risultati principali Rispetto a placebo + fulvestrant, la combinazione abemaciclib + fulvestrant è stata associata a un prolungamento significativo della PFS (p<0,0000001) L HR per il beneficio della PFS è risultato di 0,460 (IC al 95% 0,363 0,584); p<0,000001 PFS, % 1,0 0,8 0,6 0,4 PFS della ITT PFS mediana Abemaciclib + fulvestrant: 16,4 mesi Placebo + fulvestrant: 9,3 mesi HR 0,553 (IC al 95% 0,449 0,681) p<0,0000001 0,2 N a rischio Abemaciclib Placebo 0 0 446 223 3 367 165 6 314 123 9 281 103 12 15 18 Tempo, mesi 234 80 171 61 101 32 21 65 13 24 32 4 27 2 1 30 0 0 Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

1000: MONARCH 2: abemaciclib in combinazione con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata che sono andate in progressione durante la terapia endocrina Sledge GW et al Risultati principali (cont.) ORR, risposta e CBR sono risultati maggiori nelle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib + fulvestrant Popolazione ITT ORR, % CR, % CBR, % Abemaciclib + fulvestrant ITT (n=446) 35,2* 3,1 72,2* Misurabile (n=318) 48,1* 3,5 73,3* Placebo + fulvestrant ITT (n=223) 16,1 0,4 56,1 Misurabile (n=164) 21,3 0 21,8 *p<0,001 Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

1000: MONARCH 2: abemaciclib in combinazione con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata che sono andate in progressione durante la terapia endocrina Sledge GW et al Risultati principali (cont.) TRAE verificati in 20%, n (%) Abemaciclib + fulvestrant (n=441) Placebo + fulvestrant (n=223) Tutti Grado 3 Grado 4 Tutti Grado 3 Grado 4 Qualsiasi 435 (98,6) 241 (54,6) 26 (5,9) 199 (89,2) 46 (20,6) 5 (2,2) Diarrea 381 (86,4) 59 (13,4) 0 55 (24,7) 1 (0,4) 0 Neutropenia 203 (46,0) 104 (23,6) 13 (2,9) 9 (4,0) 3 (1,3) 1 (0,4) Nausea 199 (45,1) 12 (2,7) 51 (22,9) 2 (0,9) Affaticamento 176 (39,9) 12 (2,7) 60 (26,9) 1 (0,4) Dolore addominale 156 (35,4) 11 (2,5) 35 (15,7) 2 (0,9) Anemia 128 (29,0) 31 (7,0) 1 (0,2) 8 (3,6) 2 (0,9) 0 Leucopenia 125 (28,3) 38 (8,6) 1 (0,2) 4 (1,8) 0 0 Inappetenza 117 (26,5) 5 (1,1) 0 27 (12,1) 1 (0,4) 0 Vomito 114 (25,9) 4 (0,9) 0 23 (10,3) 4 (1,8) 0 Cefalea 89 (20,2) 3 (0,7) 34 (15,2) 1 (0,4) Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

1000: MONARCH 2: abemaciclib in combinazione con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata che sono andate in progressione durante la terapia endocrina Sledge GW et al Conclusioni La combinazione abemaciclib 150 mg (ridotto da 200 mg) + fulvestrant è risultata efficace nelle pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata che sono andate in progressione durante la precedente ET e ha migliorato la sopravvivenza in modo significativo Somministrato a ciclo continuo, abemaciclib è stato generalmente ben tollerato Circa 1/4 delle pazienti ha presentato neutropenia di grado 3 e 4 La diarrea (di grado 3, verificatasi precocemente nel 13,4% delle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib + fulvestrant vs 0,4% di quelle che hanno ricevuto fulvestrant) è stata gestita mediante adeguamento della dose e trattamento con antidiarroici Sulla base di questi risultati, la sperimentazione monarche [sic] inizierà il reclutamento nel 3 trimestre del 2017 per valutare la combinazione abemaciclib + ET come terapia adiuvante per le pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- ad alto rischio Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

1002: Sperimentazione di fase II sull inibitore di CDK4/6 palbociclib (P) in monoterapia o in combinazione con la stessa terapia endocrina (ET) ricevuta prima della progressione della malattia, in pazienti (pz) con carcinoma mammario metastatico (mbc) positivo al recettore ormonale (HR+) e HER2 negativo (HER2-) (TREnd trial) Malorni L et al Obiettivo dello studio Confrontare l efficacia di palbociclib in monoterapia con quella della combinazione palbociclib + ET in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- Criteri di inclusione principali delle pazienti Donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- Pre-trattamento con 1 o 2 precedenti ET È consentita 1 linea precedente di chemioterapia (n=115) R Palbociclib 125 mg/die (3 sett. + 1 sett. di sospensione) (n=58) Stratificazione Sito della malattia (viscerale vs altro) PD Numero di linee precedenti di ET per mbc (1 vs 2) Durata delle linee precedenti di ET (>6 vs 6 mesi) Palbociclib 125 mg/die (3 sett. + 1 sett. di sospensione) + ET pre-progressione* (n=57) PD ENDPOINT PRIMARIO CBR: CR, PR e SD per 24 settimane ENDPOINT SECONDARI Sicurezza, PFS *Inibitori dell aromatasi o fulvestrant Malorni L, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1002

1002: Sperimentazione di fase II sull inibitore di CDK4/6 palbociclib (P) in monoterapia o in combinazione con la stessa terapia endocrina (ET) ricevuta prima della progressione della malattia, in pazienti (pz) con carcinoma mammario metastatico (mbc) positivo al recettore ormonale (HR+) e HER2 negativo (HER2-) (TREnd trial) Malorni L et al Risultati principali Palbociclib + ET (n=57) Palbociclib (n=58) CBR, n (%) [IC al 95%] 31 (54) [41,5 63,7] 35 (60) [47,8 72,9] CR, n (%) 0 (0) 0 (0) PR, n (%) 6 (10) 4 (7) SD, n (%) 25 (44) 31 (53) Durata del beneficio clinico, mesi (IC al 95%) 11,5 (8,5 17,8) 6 (3,9 10,8) Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 PFS Palbociclib + ET (n=57) Palbociclib (n=58) Pazienti con eventi, n (%) 40 (70) 50 (86) mdocb, mesi (IC al 95%) 10,8 (5,6 12,7) 6,5 (5,4 8,5) Palbociclib + ET Palbociclib 0,0 valore p (esplorativo) 0,12 HR 0,69 (IC al 95% 0,4 1,1) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Tempo, mesi Malorni L, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1002