USO DEGLI OPPIOIDI NEL DOLORE ONCOLOGICO

USO DEGLI OPPIOIDI NEL DOLORE ONCOLOGICO TERAPIA DEL DOLORE: PRINCIPI GENERALI Nel malato oncologico il dolore è uno dei sintomi principali, purtroppo spesso sottovalutato e sottotrattato, con un elevato impatto negativo sulla qualità della vita e delle relazioni del malato e della sua famiglia. E presente nel 30% dei pazienti al momento della diagnosi, nel 70-80% in fase avanzata di malattia e nel 45% in fase di remissione. Nonostante ci siano mezzi e conoscenze per poter far fronte adeguatamente a questo sintomo, più del 40% dei pazienti non ne riceve un adeguato sollievo. Le regole maggiormente condivise per una corretta terapia del dolore sono : 1) Inizio precoce: la tempestività dell intervento farmacologico è fondamentale per ridurre al minimo quella che viene definita la memoria del dolore : il ricordo di spiacevoli sensazioni dolorose può influenzare significativamente la percezione di un nuovo stimolo doloroso (Bryant 1993). La memorizzazione del dolore può comportare: un esperienza dolorosa anche in assenza di stimoli dolorosi, la riduzione della soglia del dolore, la comparsa di iperalgesia (esagerata sensazione di dolore in risposta ad uno stimolo nocivo) e allodinia (sensazione dolorosa in seguito ad uno stimolo innocuo), dolore che diventa persistente o cronico; 2) Somministrazione del farmaco ad intervalli fissi, a cui va sempre associata una prescrizione di farmaco al bisogno; 3) Somministrazione del farmaco attraverso la via più razionale, solitamente quella orale; 4) Personalizzazione della terapia: il tipo di farmaco, il dosaggio e la via di somministrazione devono essere scelti in base alle esigenze del singolo paziente non soltanto in termini somatici, di tipo e intensità di dolore, ma anche psicologici e culturali, fino al raggiungimento della dose minima efficace; 5) Gradualità dell approccio terapeutico e frequente controllo del risultato ottenuto (revisionando dose, via di somministrazione e tipo di molecola se necessario); 6) Prevenzione degli effetti collaterali legati alla terapia. La scala a tre gradini dell OMS 1 rappresenta ancora oggi il punto di riferimento nel trattamento del dolore oncologico e propone farmaci diversi a seconda dell intensità del dolore: 1) Dolore lieve (VAS 1-4): è suggerito trattamento con FANS o paracetamolo ± adiuvanti; 2) Dolore lieve-moderato (VAS 5-6): è suggerito trattamento con oppioidi minori (tramadolo, codeina) o ossicodone a basse dosi (5 mg) ± paracetamolo, ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti; 3) Dolore moderato-severo (VAS 7-10): è suggerito trattamento con oppioidi maggiori (morfina, metadone, ossicodone, idromorfone, fentanil, buprenorfina), ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti. 1 World Health Organization: Cancer Pain Relief. World Health Organization, Geneva, 1986. 1

Figura 1: Scala a tre gradini dell OMS per la terapia del dolore. Le linee guida più recenti in ambito di terapia del dolore criticano una rigida sequenzialità (1 2 3 gradino) nella scelta dei farmaci antalgici, per sostenere invece una prescrizione attenta all intensità del dolore e alle caratteristiche del paziente, piuttosto che al gradino di partenza. Secondo questa nuova prospettiva, un paziente che si presenti con dolore severo, non necessariamente deve passare sequenzialmente attraverso tutti e tre i gradini, ma può assumere farmaci del 2 o 3 gradino fin dall esordio, a dosaggi opportuni, in base all intensità del dolore. Ad esempio, in caso di controindicazioni significative all impiego dei FANS (pazienti anziani, insufficienza renale o epatica, storia di ulcere gastroduodenali, concomitante somministrazione di anticoagulanti o steroidi) è proponibile come prima scelta un oppioide minore, saltando quindi il 1 gradino. Ancora, in un paziente con dolore moderato-severo può essere utile proporre fin dall inizio un oppioide del 3 gradino. Infatti, come riportato da Mercadante 2, il passaggio dal 1 al 2 gradino non dà necessariamente una migliore analgesia. Inoltre, spesso, la paura degli oppioidi forti può stimolare ad incrementare le dosi di farmaci del 2 gradino, ottenendo, come risultato, una maggiore incidenza di effetti avversi, così come un ritardo nell utilizzo del 3 gradino ( indugio nel 2 gradino ). Recentemente è stato proposto di completare la scala con ulteriori due steps, quello relativo al cambio di oppioide e/o di via di somministrazione (transdermica, sottocutanea, endovenosa) e quello relativo ad approcci antalgici invasivi, attraverso interventi di neurolesione o neuro modulazione (necessari nel 2,7-5,4% di pazienti oncologici). Il cambio di via e/o di oppioide sono stati descritti come necessari nel 50% dei pazienti, fra cui la sottopolazione con dolore difficile (10-15% del totale), con un risultato positivo fino all 80% dei casi 3. 2 Mercadante S., Low morphine doses in opioid naive cancer patients with pain. Jour.of Pain and Sympt. Manag, Vol 31. N 3, pp. 242 247, March 2006. 3 Ferris FD, Bruera E, Cherny N, et al. Palliative cancer care a decade later: accomplishments, the need, next steps from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2009; 27: 3052-3058. 2

OPPIOIDI: NOTE DI PARTICOLARE INTERESSE Oppioidi deboli: codeina + paracetamolo tramadolo ± paracetamolo Vantaggi: - Inducono una miglior accettazione da parte del paziente (non sono morfina!); - Comportano minori effetti collaterali rispetto agli oppioidi forti. Svantaggi: - Presentano effetto tetto: aumentando la dose oltre una certa soglia l efficacia non aumenta (ma possono aumentare gli effetti indesiderati); - Gli studi disponibili non hanno dimostrato una differenza di efficacia rispetto ai farmaci collocati al 1 gradino, né da soli né in associazione. CODEINA: nelle specialità in commercio in Italia, la codeina è associata al paracetamolo (codeina 30 mg + paracetamolo 500 mg) con un buon sinergismo analgesico. Il tipo di formulazione non consente tuttavia di raggiungere il dosaggio massimo efficace di codeina (360 mg/die), senza incorrere in dosaggi cospicui di paracetamolo (>4 g rischio di epatotossicità da sovradosaggio); TRAMADOLO: le evidenze disponibili sul tramadolo nel trattamento del dolore oncologico non consentono di valutarne con certezza i benefici (la maggior parte degli studi non ha incluso pazienti oncologici e/o risulta di qualità metodologica discutibile per dimensioni, mancanza di cecità, confrontabilità fra i gruppi e fra gli indicatori per la valutazione dell intensità del dolore). Di recente è commercializzato in associazione con paracetamolo (37,5 mg tramadolo + 325 mg paracetamolo) per il trattamento del dolore acuto da lieve a moderato. I dati comparativi di questa nuova formulazione indicano un efficacia analgesica analoga a quella dell associazione codeina + paracetamolo, con una minor tendenza a causare stitichezza e sonnolenza, ma una maggiore incidenza di cefalea. Oppioidi forti: Morfina, Metadone, Ossicodone, Idromorfone, Fentanyl, Buprenorfina Vantaggi: - la dipendenza psicologica (necessità compulsiva del farmaco) è un fenomeno rarissimo (inferiore allo 0,04%); - la dipendenza fisica (sintomi e segni clinici da astinenza) può essere evitata diminuendo gradualmente le dosi per alcuni giorni fino alla sospensione definitiva; - la tolleranza dell effetto farmacologico (necessità di aumentare la dose del farmaco per mantenere l iniziale effetto analgesico) è limitata e si instaura lentamente (quasi sempre la necessità di aumentare il dosaggio è conseguenza della progressione della malattia); 3

- la tolleranza degli effetti collaterali (adattamento dell organismo e diminuzione progressiva dei disturbi) si verifica in fretta, mediamente in 1-5 giorni. Solo la stipsi non è soggetta a tolleranza; - la depressione respiratoria è l effetto collaterale più temuto, ma è molto rara ed è evitabile con un attenta titolazione del farmaco e controllo del dosaggio; per contro vi sono prove sull efficacia degli oppioidi forti nel controllo della dispnea severa. Svantaggi: - per via orale hanno una biodisponibilità variabile a causa dell effetto di primo passaggio epatico; ciò spiega la necessità di individuare il dosaggio ottimale per ciascun paziente; - presentano effetti collaterali noti che inizialmente possono diminuire la compliance in pazienti naive (nausea e vomito, stipsi, sedazione); - devono essere usati con cautela in pazienti anziani o che assumono politerapie o in caso di insufficienza renale o epatica. MORFINA: rappresenta ancora oggi il farmaco di prima scelta nel controllo del dolore oncologico d intensità moderata grave, in quanto: è efficace con un basso profilo di tossicità (incidenza di effetti collaterali intollerabili nel 4% dei pazienti); iniziata precocemente consente di adattare il dosaggio alle richieste analgesiche nelle varie fasi della malattia, per lunghi periodi, senza effetto tetto; è disponibile in vari dosaggi e formulazioni; ha costi contenuti. OSSICODONE CLORIDRATO: Per via orale ha una potenza superiore alla morfina con un rapporto di 1,5-2:1. Rappresenta una valida alternativa alla morfina nei pazienti: che necessitano di alte dosi di oppioide; che presentano sintomi neuropsichici da morfina (delirio); che necessitano di rotazione terapeutica; che sono sottoposti a politerapie (migliora la compliance grazie alla semplificazione del regime terapeutico); anziani (riduce il rischio di effetti collaterali); con dolore misto (effetto sula componente neuropatica). IDROMORFONE CLORIDRATO: è 5 volte più potente della morfina se somministrato per via orale. Rappresenta una valida alternativa alla morfina nei pazienti: che necessitano di alte dosi di oppioide; che dimostrano scarsa compliance a somministrazioni ripetute giornaliere; con comparsa di nausea ed vomito scarsamente controllati; con comparsa di prurito; con tendenza alla sedazione e alla compromissione cognitiva. 4

METADONE: può essere indicato in situazioni cliniche particolari (per esempio insufficienza renale, rotazione dell oppioide) ma a causa delle sue caratteristiche farmacologiche è consigliabile riservarne l uso a medici esperti. In caso di rotazione degli oppioidi, la determinazione della dose equianalgesica è particolarmente difficoltosa e richiede una titolazione prudente. Trova efficace applicazione in caso di dolore con componente neuropatica. FENTANYL e BUPRENORFINA: vedi capitolo Uso appropriato dei sistemi transdermici Figura 2: Caratteristiche farmacocinetiche dei principali oppioidi (Linee Guida AIOM 2012). COME SI INIZIA UNA TERAPIA CON OPPIOIDI: LA TITOLAZIONE Il trattamento con oppioidi deve essere iniziato con dosaggi bassi e gli incrementi della dose devono essere graduali proprio per prevenire o individuare immediatamente la comparsa di effetti indesiderati anche intollerabili ( start slow, go slow ). Differenze interindividuali nei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione degli oppioidi possono determinare effetti clinici diversi in termini sia di livello di analgesia sia di sintomi collaterali, variabili da soggetto a soggetto per la stessa dose di farmaco. Questo fenomeno viene definito responsività ed è condizionato sia da fattori legati al paziente, tra 5

cui le variabili genetiche relative all espressione qualitativa e quantitativa dei diversi recettori per gli oppioidi, sia da fattori quali la tipologia del dolore (nocicettivo, neuropatico), sia dall evoluzione della malattia. Uno dei principi cardine per iniziare una terapia con oppioidi è la titolazione, ossia un processo in fasi sequenziali il cui fine ultimo è l ottimale controllo del dolore con la dose minima efficace e minor effetti collaterali. Lo standard per la titolazione prevede la somministrazione di morfina orale a rapido rilascio ogni 4 ore; in determinate situazioni tuttavia, si possono utilizzare per la titolazione anche molecole a lento rilascio. Solitamente la titolazione richiede pochi giorni. Paziente naïve: Non esistono dosi standard predefinite di morfina a immediato rilascio o studi randomizzati che stabiliscano la dose appropriata; la posologia dovrebbe essere basata sull anamnesi clinica e farmacologica di ogni singolo paziente. Il primo giorno si può iniziare con 5 mg di morfina a pronto rilascio (4 gocce o ½ fialoide da 10 mg o 2,5 ml di sciroppo) somministrata per os ogni 4 ore, quindi 30 mg/die, concedendo una somministrazione serale doppia per non turbare il sonno notturno. In caso di dolore molto forte la somministrazione può essere anticipata, anche a ogni ora. Al paziente viene chiesto di misurare il dolore (es. su una scala numerica) e di riportarne il valore. Qualora il dolore non sia del tutto controllato, si deve somministrare al bisogno una dose identica a quella somministrata ogni 4 ore (dose di soccorso o rescue dose) attendendo comunque almeno un ora dall ultima somministrazione. 6

Dal secondo giorno in poi, se necessario, la dose quotidiana va incrementata del 30-50% ogni 24 ore, fino a un adeguato controllo del dolore, valutando sempre gli effetti collaterali. Una volta stabilizzato il dolore con morfina orale a pronto rilascio, si può convertire il quantitativo giornaliero in forma a rilascio controllato, somministrato cioè ogni 12 ore. Si deve sempre prescrivere una dose di soccorso da utilizzare al bisogno (5 mg). Questo metodo, sicuramente valido e preciso, può risultare difficilmente applicabile in alcuni setting particolari: paziente poco compliante o in condizioni cliniche compromesse, caregiver in difficoltà a somministrare la terapia ogni 4 ore o a rispondere puntualmente ai bisogni del malato, medico difficilmente reperibile per gli aggiustamenti posologici ravvicinati. In questi casi, un metodo alternativo consiste nell iniziare direttamente con le compresse di morfina a rilascio prolungato partendo con 10-20 mg ogni 12 ore e aumentando il dosaggio del 30-50% ogni 24 ore fino ad un adeguata analgesia. Importante è lasciare sempre a disposizione morfina a pronto rilascio al bisogno. Il dolore deve comunque essere misurato e il valore riportato nella cartella clinica. Dopo 2-3 giorni la somma delle dosi di farmaci oppiacei (sia a pronto rilascio che a lento rilascio) assunte giornalmente dal paziente costituisce la nuova dose giornaliera che può essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere. In alternativa a morfina a rilascio prolungato, nel processo di titolazione si possono utilizzare anche ossicodone (5mg ogni 12 ore) o idromorfone (4 mg ogni 24 ore). Non è raccomandabile invece l utilizzo di farmaci transdermici, a causa della loro lenta cinetica iniziale che provoca ritardo nella comparsa dell effetto analgesico. Paziente già in terapia con oppioidi minori: Si inizia con 10 mg di morfina a pronto rilascio ogni 4 ore (8 gocce o 1 fialoide da 10 mg), quindi 60 mg/die, concedendo una somministrazione serale doppia per non turbare il sonno notturno. Dopo 24 ore se il dolore non appare del tutto controllato si incrementa del 30-50% la dose giornaliera fino ad un adeguato controllo antalgico, monitorando sempre gli effetti collaterali. Se si decide di iniziare direttamente con le compresse a rilascio prolungato si può partire con 30 mg ogni 12 ore, aumentando del 30-50% ogni 24 ore fino ad un adeguato controllo. Importante è spiegare sempre al paziente che in caso di dolore può utilizzare morfina a pronto rilascio (5 mg). Una volta completata la titolazione, per la scelta del farmaco di mantenimento non esistono sostanziali differenze in termini di efficacia analgesica e tollerabilità tra morfina, ossicodone, idromorfone a rilascio prolungato, quindi tali preparati si possono scegliere in base alle condizioni cliniche del paziente, alle sue preferenze, agli effetti collaterali, agli effetti sul dolore neuropatico e 7

ovviamente in base ai costi. La morfina orale rimane comunque la prima scelta raccomandata, mentre ossicodone e idromorfone ne rappresentano un alternativa. Figura 3: Prezzi a confronto dei principali oppiacei per via orale. USO APPROPRIATO DEI SISTEMI TRANSDERMICI: La terapia di mantenimento può essere effettuata anche con i sistemi transdermici. Le principali linee guida concordano sul fatto che tali molecole non rappresentano la prima scelta per il controllo del dolore oncologico severo, ma una possibile alternativa all uso della morfina orale nei pazienti con dolore stabilizzato, in particolare per quelli impossibilitati all assunzione orale. Vantaggi: - buona accettazione da parte del paziente; - somministrazione maneggevole (ogni 3 giorni); - profilo di efficacia comparabile a quello della morfina, ma minor incidenza di stipsi; - effetti gastro-intestinali meno marcati rispetto alla via orale; - garanzia nella gestione del programma terapeutico in pazienti poco collaboranti o in trattamento polifarmacologico. Svantaggi: - lo spessore della cute, la temperatura corporea e la temperatura esterna possono far variare la biodisponibilità del farmaco in modo sostanziale e provocare effetti collaterali potenzialmente letali; - in alcuni casi l effetto del cerotto dura meno di tre giorni con necessità di sostituirlo prima delle 72 ore; - a causa delle peculiari caratteristiche farmacocinetiche non consentono variazioni di dosaggio rapidamente valutabili; per questo motivo non sono raccomandati nelle fasi di titolazione né in pazienti con dolore incostante la cui necessità di oppioide è fluttuante e che richiedono frequenti aggiustamenti di dosaggio; 8

- possono esserci difficoltà oggettive nella tenuta dei cerotti in caso di ipertricosi o lesioni cutanee generalizzate; - possono provocare allergia cutanea. FENTANYL: 70-100 volte più potente della morfina. La sua elevata liposolubilità ne permette l uso per via transdermica e transmucosa. Ha una latenza d azione elevata (raggiunge una concentrazione plasmatica stabile dopo circa 16-24 ore) e gli effetti permangono anche dopo l asportazione del cerotto (la concentrazione plasmatica si riduce del 50% dopo 17 o più ore dalla sua rimozione e questo può rappresentare un problema in caso di importanti effetti avversi). Tranne che per la stipsi, gli effetti collaterali sono più frequenti di quelli degli altri oppioidi (in particolare dispnea, dolori addominali, diarrea e nausea). L efficacia analgesica è sostanzialmente sovrapponibile a quella della morfina; può essere usato con più sicurezza in pazienti con insufficienza renale. La FDA ha emanato numerosi Alert riguardanti segnalazioni di eventi avversi potenzialmente letali (depressione respiratoria severa) in particolare nell uso di fentanyl in: pazienti naive; pazienti tolleranti agli oppioidi in cui erano stati impiegati dosaggi superiori a quelli raccomandati; pazienti che assumevano alcool o altri sedativi o altri farmaci che ne aumentavano l emivita (inibitori del Citocromo P450); in seguito ad esposizione a fonti di calore o ad aumento della temperatura corporea. La raccomandazione quindi è di utilizzare il cerotto di Fentanyl solo in pazienti già in trattamento con oppioidi, che hanno manifestato una tolleranza agli stessi (vengono considerati tolleranti i pazienti che stanno assumendo da una settimana o più almeno 60mg/die di morfina orale o 30 mg/die di ossicodone o 8 mg/die di idromorfone). Essendo un oppioide molto potente può causare morte per overdose, pertanto dovrebbe essere prescritto sempre alla più bassa dose necessaria. BUPRENORFINA: Ha una potenza circa 70 volte maggiore rispetto alla morfina. Studi recenti hanno minimizzato l effetto tetto per le dosi terapeutiche normalmente utilizzate (< 3mg/die), così come il rischio di indurre crisi di astinenza se somministrata con morfina. Analogamente agli altri preparati transdermici, non trova indicazione nel trattamento di un dolore instabile, presentando una latenza d azione di almeno 15 ore; nell uso prolungato tende ad accumularsi. Vari studi riportano una minore incidenza di stipsi rispetto a tutti gli altri oppioidi. Può essere somministrata in presenza di ridotta funzionalità renale. CONTROLLO PREVENTIVO DEGLI EFFETTI COLLATERALI: Vi sono effetti collaterali intrinsecamente legati al meccanismo d azione degli oppioidi che si manifestano fin da subito nella maggior parte dei pazienti: stipsi, sedazione, nausea e vomito. L informazione del paziente rispetto agli effetti collaterali è la premessa per una migliore aderenza alla terapia. Ciò consente soprattutto di evitare che il paziente abbandoni la terapia a causa degli effetti collaterali iniziali, in più consente al medico di non giocarsi subito un farmaco potenzialmente molto efficace. 9

Le principali raccomandazioni da esplicitare all inizio della terapia sono: 1) Adeguata idratazione: raccomandare un adeguato apporto di liquidi evita la disidratazione, condizione certa per l instaurarsi di alcuni tra i più frequenti effetti collaterali degli oppioidi: nausea, stipsi, vertigini, confusione mentale, sedazione, pericolosi soprattutto negli anziani; 2) Prevenzione della stipsi indotta da oppiacei (Opioid-Induced Constipation, OIC). È un evento costante e, da subito, al momento della prescrizione dell oppioide, è necessario prevedere una strategia anti-stipsi. È l unico effetto collaterale per il quale non si instaura tolleranza, cioè non si attenua nel tempo a differenza della sedazione, della nausea e del vomito che solitamente nel giro di 3-5 giorni si attenuano spontaneamente. Il modo più semplice per prevenire l OIC è la somministrazione di un lassativo tra cui quelli più studiati (senna, lattulosio, macrogol, bisacodile) si sono dimostrati sostanzialmente equiparabili in termini di efficacia; in alcuni casi particolarmente resistenti può trovare indicazione il metinaltrexone (Relistor fl); 3) Controllo di nausea-vomito: pur non essendo da tutti condiviso il trattamento preventivo di questi sintomi, in quanto non costantemente presenti, in alcuni selezionati pazienti restii alla somministrazione di oppioide è meglio utilizzare in via preventiva un farmaco antinausea (metoclopramide, domperidone, levopromazina ecc.) per assicurare un adeguata compliance alla terapia da subito. LA ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI: La rotazione degli oppioidi (switching), ossia il passaggio da un oppioide ad un altro o da una via di somministrazione ad un altra (non invasiva), rappresenta una pratica comune nell ambito della terapia del dolore oncologico e si dimostra efficacia nel 50-80% dei casi. Tre sono le situazioni per cui può essere necessario rivalutare la terapia antalgica instaurata: 1. Dolore controllato, ma effetti collaterali eccessivi e non controllabili; 2. Analgesia inadeguata, nonostante l aumento di dosaggio; 3. Analgesia inadeguata senza possibilità di aumentare il dosaggio, per la comparsa di effetti collaterali; In tali circostanze, le possibilità da considerare sono due: 1. Cambiamento della via di somministrazione dello stesso farmaco (il passaggio da una via di somministrazione ad un altra può portare un miglioramento sia dell efficacia sia della tollerabilità dell oppioide. Ad esempio: riduzione dell emesi e della stipsi passando dalla morfina orale a quella sottocutanea); 2. Cambiamento del tipo di oppioide (è documentato un miglioramento della tollerabilità con la sostituzione di un oppioide con un altro). Nella rotazione degli oppioidi deve essere considerata l equianalgesia tra le diverse molecole. Le tabelle di equianalgesia riportate in letteratura aiutano nella scelta del dosaggio ma forniscono indicazioni solo orientative e non vincolanti. 10

Inoltre le dosi indicate non si applicano: - in adulti con peso inferiore a 50Kg; - in pazienti con IR o epatica grave; - in condizioni che possono alterare il metabolismo o la cinetica dei farmaci. Figura 4: Valori di equianalgesia dei principali oppioidi (Linee Guida AIOM 2012). Criticità delle tabelle di equianalgesia: Lynn e colleghi 4 in una recente review mettono fortemente in discussione le tabelle equianalgesiche evidenziando come la rotazione degli oppioidi secondo tali schemi sia in gran parte responsabile del crescente numero di eventi avversi gravi e di decessi non intenzionali legati a questi farmaci. Secondo tali autori le tabelle disponibili in letteratura non sono del tutto attendibili perché: - derivano da studi che hanno utilizzato una dose singola o una gamma limitata di dosi, e che hanno valutato solo una specifica via di somministrazione, per cui i risultati non sono generalizzabili ad altre vie; 4 Lynn R. Webster and Perry G. Fine, Review and Critique of Opioid Rotation Practices and Associated Risks of Toxicity. Pain Medicine 2012; 13: 562 570. 11

- non tengono conto delle risposte individuali in base all etnia, all età, all uso in contemporanea di altri farmaci o alla presenza di patologie concomitanti; - non tengono conto della variabilità interindividuale in relazione al metabolismo delle diverse molecole; alcuni pazienti possono essere particolarmente sensibili al nuovo farmaco, per cui il nuovo oppioide potrebbe essere molto efficace con una dose molto bassa. Il metodo di rotazione proposto dagli stessi autori 5, non richiede l uso delle tabelle ma propone di scalare lentamente il primo farmaco, introducendo contemporaneamente il nuovo farmaco con lo stesso dosaggio che si utilizzerebbe in un paziente naive (dose minima disponibile), aumentando la dose in base alla risposta clinica. Si ribadisce l importanza di lasciare sempre a disposizione un oppioide a rilascio immediato al bisogno. Secondo questo nuovo paradigma di rotazione, potrebbero essere necessarie anche 3-4 settimane per passare da un oppioide ad un altro, in totale sicurezza. La pratica clinica tuttavia, spesso non ci permette di avere tanto tempo a disposizione. È il caso in cui insorgano effetti collaterali intollerabili o in cui la via di somministrazione usata non sia più reperibile (ad esempio quella per os). È bene in queste situazioni effettuare un monitoraggio più stretto durante la rotazione, ed informare il paziente e i famigliari sulle possibili conseguenze. Occorre comunque molta cautela nel passaggio da un oppioide all altro ed una frequente rivalutazione del paziente, anche giornaliera. In ogni caso, la dose calcolata teorica equipotente dovrebbe essere prudenzialmente ridotta del 30%. RACCOMANDAZIONI EVIDENCE-BASED (EAPC, 2012): Recentemente è stato pubblicato l aggiornamento delle Linee-Guida EAPC sull utilizzo degli oppioidi nel dolore da cancro 6. La strategia di base rimane quella relativa alla scala dell OMS, ma con una serie di approfondimenti dettati dalle evidenze cliniche più recenti. 1) Scelta tra 2 o 3 gradino: Per i pazienti con dolore lieve-moderato o per quelli il cui dolore non sia adeguatamente controllato dal paracetamolo o dai FANS dati regolarmente per os, l aggiunta di un oppioide del 2 gradino (es. codeina, tramadolo) somministrato oralmente potrebbe raggiungere un buon sollievo del dolore senza fastidiosi effetti collaterali. Alternativamente basse dosi di un oppioide del 3 gradino (es. morfina, ossicodone) possono essere usate invece della codeina o del tramadolo (raccomandazione positiva debole). 5 Lynn R. Webster and Perry G. Fine, Overdose Deaths Demand a New Paradigm for Opioid Rotation, Pain Medicine 2012; 13: 571 574. 6 Use of Opioid Analgesics in the Treatment of Cancer Pain, Evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-e68. 12

2) Oppioidi del 3 gradino come prima scelta: Morfina, ossicodone e idromorfone possono essere utilizzati per via orale come prima scelta in pazienti naive con dolore moderato-severo. Tali molecole sono sostanzialmente sovrapponibili in termini di efficacia analgesica (raccomandazione positiva debole). 3) Titolazione: Per il processo di titolazione possono essere utilizzati preparati orali a rapido rilascio o a lento rilascio a base di morfina, ossicodone e idromorfone. Per entrambe le formulazioni è comunque necessaria la dose di farmaco a pronto rilascio da utilizzare al bisogno (raccomandazione positiva debole). 4)Oppioidi transdermici: Il fentanil e la buprenorfina transdermici rappresentano alternative agli oppioidi per via orale. Possono essere preferiti tra i farmaci del terzo gradino in determinati pazienti. Per i pazienti che non riescono a deglutire rappresentano un dispositivo efficace e non invasivo (raccomandazione positiva debole). 5) Uso del metadone: Il metadone ha un complesso profilo farmacocinetico con una imprevedibilmente lunga emivita. Può essere utilizzato come oppioide di prima o seconda scelta per il dolore da moderato a severo. Dovrebbe essere utilizzato solo da professionisti esperti (raccomandazione negativa debole). 6) Switching: Può essere utile passare da un oppioide ad un altro (sempre all interno del 3 gradino), qualora non venga raggiunta un analgesia adeguata o qualora gli effetti collaterali impediscano un ulteriore incremento della dose (raccomandazione positiva debole). 7) Potenze analgesiche relative: Le tabelle di equianalgesia devono essere adattate caso per caso, non forniscono indicazioni assolute e va sempre considerato la ragione dello switching, la titolazione pre switching e 13

l esposizione complessiva agli oppioidi. È comunque buona pratica iniziare con una dose più bassa del secondo farmaco scelto rispetto a quelle indicate dalle tabelle. In ogni caso la dose deve essere riveduta in base alla risposta clinica (raccomandazione positiva debole). 8) Vie di somministrazione: La via sottocutanea è semplice ed efficace è può essere considerata prima scelta alternativa in quei pazienti per cui è controindicata la via orale o quella transdermica; la via endovenosa va considerata nel caso in cui quella sottocutanea sia difficoltosa (ad es. in caso di edemi periferici, di disturbi coagulativi, di scarsa circolazione periferica o quando sono necessari alti volumi e dosi) e qualora si voglia effettuare una titolazione per un controllo rapido del dolore (raccomandazione positiva forte). Quando si passa dalla somministrazione orale di morfina a quella sottocutanea o endovenosa, la potenza analgesica relativa è la stessa per entrambe le vie ed è tra 3:1 e 2:1; sebbene gli oppioidi per via rettale siano efficaci, formulazioni appropriate spesso non sono facilmente reperibili e per molti pazienti non sono accettabili, perciò questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo come trattamento di seconda scelta agli oppioidi orali (raccomandazione positiva debole). 9) BTP (breakthrough pain): Gli episodi di BTP sono dovuti ad uno scarso controllo del dolore di fondo. Può essere trattato con oppioidi orali a rapido rilascio, o con preparazioni di fentanyl transmucosale o intranasale. In alcuni casi le preparazioni nasali o buccali sono da preferire perché consentono una più rapida insorgenza dell analgesia rispetto alle preparazioni orali a rapido rilascio (raccomandazione positiva forte). Le formulazioni a rilascio immediato con breve emivita dovrebbero essere somministrate 20-30 minuti prima di manovre considerate potenzialmente dolorose (raccomandazione positiva debole). 10) Trattamento del vomito indotto dagli oppioidi: 14

Può essere utile in certi pazienti instaurare una terapia a base di metoclopramide o aloperidolo (raccomandazione positiva debole). 11) Trattamento della stipsi indotta dagli oppioidi: E raccomandata fortemente la prescrizione preventiva di lassativi per prevenire la stipsi indotta da oppioidi (raccomandazione positiva forte). Non esistono differenze sostanziali tra un tipo e l altro di lassativo. In casi di stipsi resistente è utile associare molecole a meccanismo d azione differente o considerare l utilizzo del metilnaltrexone per via sc. 12) Trattamento degli effetti sul SNC indotti da oppioidi: Sono noti effetti sul SNC da uso di oppioidi come sedazione, sonnolenza o ipereccitabilità, delirio, allucinazioni, mioclono e iperalgesia. Non sono raccomandati farmaci specifici per la cura di tali sintomi ma solo riduzione dei dosaggi, rotazione di molecole e di vie di somministrazione (raccomandazione positiva debole). 13) Precauzioni in pazienti affetti da insufficienza renale: È raccomandata cautela nell utilizzo di oppioidi in caso di alterata funzionalità renale (filtrato glomerulare < 30ml/min). Il fentanyl o la buprenorfina dovrebbero essere la prima scelta in questi pazienti, con basse dosi iniziali (raccomandazione positiva debole). Strategie alternative possono essere riduzioni delle dosi di morfina o somministrazioni più distanziate. 14) FANS o paracetamolo associati agli oppioidi: E possibile associare FANS agli oppioidi per migliorare l analgesia e poter ridurre la dose totale di oppioidi, ma solo in pazienti che non presentano insufficienza renale o epatica. Il paracetamolo associato agli oppioidi è preferibile per i minor effetti collaterali rispetto ai FANS (raccomandazione positiva debole). 15) Farmaci adiuvanti per il dolore neuropatico: Amitriptilina e gabapentin sono raccomandati per la cura del dolore neuropatico solo parzialmente responsivo agli oppioidi. L associazione di tali farmaci con gli oppioidi aumenta il rischio di effetti collaterali come la sonnolenza o le vertigini, per cui è necessaria un attenta titolazione di entrambi (raccomandazione positiva forte). 16) Via spinale: Può essere considerata la somministrazione spinale (intratecale o epidurale) di oppioidi associati ad anestetici locali (ketamina) o clonidina nei casi di inadeguata analgesia o di effetti collaterali intollerabili in seguito all uso di oppioidi per via orale o parenterale (raccomandazione positiva debole). 15

CONSUMO DI OPPIOIDI: Dati nazionali: In linea con le aspettative della legge 38/2010 per promuovere una migliore terapia del dolore, nella categoria dei farmaci antidolorifici ad azione centrale si sono registrati rilevanti incrementi del consumo rispetto al 2011, sia degli alcaloidi naturali dell oppio (morfina, idromorfone, oxicodone e codeina in associazione), sia degli altri oppiacei (tramadolo e tapentadolo). Tuttavia la categoria terapeutica più frequentemente utilizzata è ancora quella degli antinfiammatori (FANS e Coxib). Dall analisi dei dati si evince come il consumo di oppioidi forti sia aumentato in Italia nel Giugno 2012 rispetto all anno precedente, del 30,37% a fronte del 12,86 in Spagna, 4,39 in Germania, 2,74 in Francia, e marcatamente più della media europea, del 5,32%. Il consumo pro capite tuttavia, resta ancora bassissimo, essendo in Italia pari a 1,44 euro (1,14 nel 2011), a fronte della media europea di 4,75 euro e dei 9,68 euro pro capite del contesto tedesco. Figura 5: (A) Crescita percentuale del consumo di oppioidi forti, (B) Consumo euro procapite. (IMS MIDAS - Portale Unione Europea, 2012). 16

Un analisi più approfondita permette di evidenziare l incremento degli oppioidi forti a rilascio controllato (+29%), cresciuto in minor misura rispetto a quelli a rilascio immediato (+33%). Altro dato di interesse, è quello della flessione relativa nella vendita dei farmaci oppioidi forti somministrati per via transdermica: l incremento relativo al periodo giugno 2011-giugno 2012, +2%, rappresenta una inversione di tendenza rispetto al passato, quando questi farmaci hanno conosciuto una diffusione rapida ma, probabilmente, talvolta non del tutto razionale. In definitiva, i dati aggiornati al 2012 evidenziano una sensibile crescita percentuale dell utilizzo degli oppioidi forti in Italia, superiore rispetto all Europa, ma globalmente in un mercato comunque ancora piccolo. Una crescita importante che va comunque contestualizzata: l Italia è da sempre agli ultimi posti nella prescrizione di questi medicinali e quindi l aumento va anche proporzionato al fatto che il nostro paese partiva quasi da zero. L aumento delle terapie orali versus quelle transdermiche sembra rappresentare un criterio di maggior appropriatezza rispetto alle linee guida ancor valide dell OMS, come pure l aumento dei farmaci per il trattamento del dolore episodico intenso. Dati regionali: Se si valuta il consumo pro-capite degli oppioidi forti si registra che a fronte di un valore medio italiano di 1,17 euro, c è un gruppo di regioni che si trova ben al di sotto: in particolare Lazio (0,89 euro), Campania (0,73), Basilicata (0,73) e Calabria (0,75). Al contrario, ben al di sopra della media nazionale si trovano invece Valle d Aosta (1,66 euro pro-capite), Friuli Venezia Giulia (1,89 euro) e Liguria (1,73). L Emilia Romagna si pone in una posizione medio-alta: 1,31. Stesso discorso vale anche per il consumo di oppioidi deboli: il valore medio a livello nazionale è 0,78 euro pro-capite, mentre a livello regionale si riscontra un aumento maggiore nelle regioni del nord, con la Toscana in testa con un valore pari a 1,74, e dei valori significativamente più bassi nelle regioni del centro-sud. Anche in questo caso, l Emilia Romagna si pone in una posizione medio-alta: 0,94. Figura 6: Consumo pro capite in euro delle regioni italiane (IMS MIDAS - Portale Unione Europea, 2012). 17

DDD EMILIA-ROMAGNA AREA Modena Descrizione N DDD 2012 N DDD 2011 N DDD 2012 N DDD 2011 N02AA01 - MORFINA 7,38 7,41 6,94 8,09 N02AA03 - IDROMORFONE 3,38 3,61 2,81 2,98 N02AA05 - OXICODONE 11,17 13,16 11,64 13,13 N02AA55 - OXICODONE, ASSOCIAZIONI 23,83 19,36 18,05 12,92 N02AA59 - CODEINA, ASSOCIAZIONI ESCLUSI GLI PSICOLETTICI 54,23 56,47 60,56 62,88 Spesa EMILIA-ROMAGNA AREA Modena Descrizione spesa 12 *100 ab.pesati spesa 11 *100 ab.pesati spesa 12 *100 ab.pesati spesa 11 *100 ab.pesati N02AA01 - MORFINA 6,76 7,74 8,27 10,17 N02AA03 - IDROMORFONE 7,54 8,82 6,13 7,27 N02AA05 - OXICODONE 19,45 25,47 21,27 27,08 N02AA55 - OXICODONE, ASSOCIAZIONI 40,42 28,09 34,75 20,61 N02AA59 - CODEINA, ASSOCIAZIONI ESCLUSI GLI PSICOLETTICI 25,83 29,89 29,57 34,87 Anche il consumo degli altri farmaci oppioidi utilizzati nel trattamento del dolore è in generale maggiore a Modena rispetto alla media regionale. DER. FENILPIPERIDINA e ORIPAVINA anno 2012 n. DDD 12 *10.000 ab.pesati/die RER PC PR RE MO FENTANIL 6,88 6,22 7,67 4,64 6,22 BUPRENORFINA 1,95 1,82 1,32 0,91 3,33 ALTRI OPPIOIDI anno 2012 n. DDD 12 *10.000 ab.pesati/die RER PC PR RE MO 19

TRAMADOLO 0,85 0,73 0,94 0,96 0,98 TAPENTADOLO 13,95 11,00 14,49 13,78 14,99 TRAMADOLO, ASSOCIAZIONI 10,81 8,40 11,66 10,93 10,70 PRINCIPALI FONTI BIBLIOGRAFICHE CONSULTATE: - Use of Opioid Analgesics in the Treatment of Cancer Pain: Evidence-based Recommendations from the EAPC, Web version of the article published in Lancet Oncology February 2012. - Linee guida: Terapia del dolore in Oncologia, AIOM 2012. - Il dolore cronico in Medicina Generale, Ministero della Salute, 2010. - Linee guida per il corretto uso degli analgesici nella terapia del dolore, Azienda Ulss 12, Venezia, 2010. - Guida all utilizzo degli oppioidi nei pazienti con dolore cronico ed oncologico. Regione autonoma Friuli Venezia Giulia, 2009. - Farmaci di scelta nelle cure palliative, documento della Provincia autonoma di Trento, 2009. - Pacchetto informativo sui farmaci del CEVEAS 2008 (aggiornamento del pacchetto informativo del 2006) su Morfina orale e altri oppioidi nel dolore oncologico. 20