Anemia dell infiammazione Sant Angelo Lodigiano Novembre 2012
Contesto clinico Anemia dell infiammazione o anche anemia della malattia cronica Può insorgere in corso di infezioni di ogni tipo In corso di disordini immuni (prototipo è considerata l anemia della artrite reumatoide o del LES; io aggiungerei la polimialgia reumatica)
Contesto clinico Può insorgere anche in corso di malattie con basso grado di malattia infiammatoria come il cancro Recentemente vengono incluse le malattie renali croniche (accanto al deficit di eritropoieitina) lo scompenso cardiaco congestizio Infine lo stato pro-infiammatorio legato alla vecchiaia
Alcuni aspetti patogenetici Inefficiente risposta eritropoietinica: 1. Insufficiente produzione di Epo, sproporzionata al grado di anemia 2. Incapacità dell eritrone a rispondere all Epo disponibile Diminuita emivita eritrocitaria, mai tale da configurare una vera anemia emolitica Alterato metabolismo del Fe
Metabolismo del ferro 4 tipi di cellule controllano il ciclo omeostatico del Fe: Enterociti duodenali=assorbimento del Fe alimentare Eritroblasti (precursori eritroidi) = utilizzazione del Fe Macrofagi = stoccaggio e riciclo del Fe Epatociti = stoccaggio e regolazione endocrina del FE
Metabolismo del ferro n engl j med 366;4 january 26, 2012
Enterociti Il mantenimento dell omeostasi del Fe richiede l assorbimento di 1-2 mg di Fe al giorno, per controbilanciare le perdite della desquamazione Assorbimento alimentare: riduzione del Fe alla membrana apicale e assorbimento mediato da DMT (divalent metal transporter) L assorbimento del Fe dall eme (carne) è incompletamente caratterizzato
Enterociti La maggior parte del Fe si accumula come ferritina (persa con la muta del serpente intestinale) L export di Fe dall enterocita al plasma è mediato dalla ferroportina
Enterociti Il contenuto di Fe dell enterocita regola la quantità assorbita attraverso una serie di iron regulatory protein (IRP) Il regolatore principale dell assorbimento di Fe è l ormone epcidina. Epcidina si lega alla ferroportina e la degrada, impedendo il transfer di Fe dall enterocita alla circolazione
Fe circolante Il Fe rilasciato dagli enterociti e dai macrofagi si lega ai siti liberi della transferrina (saturazione normale circa il 30%) Le cellule regolano l intake di Fe-transferrina modulando l espressione del recettore di superficie della transferrina (TR) Le cellule a maggior espressione di TR sono gli eritroblasti
Macrofagi L export di Fe dai macrofagi è mediato dalla ferroportina e regolato dall epcidina Poiché il riciclo del Fe macrofagico è alto, il mancato export di Fe, mediato dall epcidina, può risultare in una rapida e marcata caduta della concentrazione di Fe circolante
Epatociti Accumulano Fe come ferritina Ruolo centrale del metabolismo del Fe (sintesi di epcidina) Epcidina come ormone dell ipoferremia down regolando il release di Fe in circolo mediato dalla ferroportina La ritenzione del Fe negli enterociti diminuisce l assorbimento di Fe alimentare; la ritenzione di Fe nei macrofagi diminuisce il riciclo del Fe La produzione di epcidina è regolata da segnali che riflettono: l infiammazione, lo stato del Fe, l attività eritropoietica, la tensione di O2
ripetendo L epcidina impedisce il rilascio del Fe dagli enterociti verso il plasma Impedisce il rilascio del fe dai macrofagi La sua azione è mediata dal blocco della ferroportina (unico esportatore di fe dagli enterociti, dai macrofagi, dagli epatociti) In eccesso di epcidina la ferroportina viene internalizzata nelle cellule e catabolizzata
ripetendo Bassa epcidina = la ferroportina esporta Il Fe cellulare e lo rilascia alla transferrina in quantità necessarie a soddisfare le richieste dell organismo Alta epcidina = deficit di ferroportina e dunque carente rilascio di Fe cellulare e dunque iposideremia
Epcidina in malattia infiammatoria I livelli plasmatici di epcidina sono innalzati da molte citochine mediatrici del processo infiammatorio In corso di AR i pazienti con anemia dell infiammazione hanno livelli di IL1, TNF e IL6 più elevati dei pazienti con AR non anemici In particolare i livelli di IL6 correlano con i livelli di epcidina ed inversamente con i livelli di Hb
n engl j med 352;10 2005
La diagnosi Anemia normocitica (MCV normale ) e normocromica (MCH normale) e reticolociti normali o bassi, in corso di processo infiammatorio (con la grande costellazione di segni clinici e di laboratorio che definiscono l infiammazione ), iposideremia e bassa saturazione della transferrina, ferritina non bassa, recettore solubile della trasnferrina normale o bassa, con epcidina alta
The pathogenesis of anemia of chronic disorders Reumatismo, 2012; 64 (3): 128-133
ASH 2010 Terapia: obiettivo è la terapia della malattia primaria Strategie alternative
Il Dialysis Patients Response to IV iron and with Elevated Ferritin (DRIVE) trial ha valutato l ipotesi che un deficit funzionale di Fe conseguente all infiammazione comporti una resistenza all eritropoietina nei pazienti dializzati
I pazienti con saturazione della transferrina < 25% e ferritina tra 500 e 1200 ng/ml erano randomizzati a ricevere oppure no Fe IV. Entrambi i gruppi ricevevano un 25% di aumento di Epo. Ferric gluconate IV migliorava la produzione di Hb rispetto ai controlli.
Altri trials hanno confermato che in pazienti con malattie renali croniche il supplemento di Fe IV ottiene una risposta ematologica (definita come aumento di Hb di 2 gr/dl in un periodo di 16 settimane o il raggiungimento di Hb > 12 gr/dl) Inoltre riduce il fabbisogno di Epo.
ASH 2010
Il futuro (prossimo?) ASH 2010 piccole molecole in grado di inibire l epcidina o di inibire l internalizzazione della ferroportina e dunque di aumentare la concentrazione di fe plasmatico potrebbero aumentare i livelli di Hb in corso di anemia dell infiammazione. Questo approccio potrebbe inoltre essere superiore come risultato al ferric gluconate IV, riducendo il rischio di stress ossidativo causato dal ferro addizionale
Novità Da pochi mesi è entrato in commercio in Europa ed in Italia una nuova molecola, il ferro-carbossimaltoso IV ad alte dosi