A che punto siamo con la SLIT Luciana Indinnimeo Dipartimento Integrato di Pediatria e di Neuropsichiatria Infantile Università di Roma Sapienza
Dall inizio del XX secolo l immunoterapia specifica (ITS) è stata molto utilizzata nell asma e nella rinite senza una reale conoscenza dei suoi meccanismi di azione e prove tangibili della sua efficacia. Tuttavia con l inizio dell era della medicina basata sull evidenza sono stati pubblicati un numero di studi controllati con placebo che hanno iniziato a chiarire alcuni eventi cellulari indotti dall ITS e hanno permesso di elaborare meta-analisi utili per le linee guida basate sull evidenza.
Immunoterapia Specifica n Un efficace trattamento desensibilizzante con un estratto allergenico specifico a dosi scalari, progressivamente crescenti, a cui si assegni un indiscutibile significato etiologico per la sintomatologia clinica Giorn. It. Allergol. Immunol. Clin. 2005;15:35-38 Organizzazione Mondiale della Sanita 1998
ITS: vie di somministrazione SOTTOCUTANEA (SCIT) utilizzata da più di 50 anni con numerose sperimentazioni anche in doppio cieco (Malling HJ Allergy 1998) PRO: documentata efficacia CONTRO: possibili gravi effetti collaterali, somministrazione esclusivamente ad opera di un sanitario SUBLINGUALE (SLIT) di più recente utilizzo con poche sperimentazioni cliniche PRO: somministrazione a domicilio CONTRO: necessità di un follow-up più lungo per documentarne l efficacia )
Cellular Interactions in Allergic Rhinitis and the Possible Mechanism of Action of Sublingual Immunotherapy Frew A. N Engl J Med 2008;358:2259-2264
Un allergene radiomarcato con iodio123 ha dimostrato un picco ematico dopo 30 e persistenza nella zona orale per 40h dopo la somministrazione. Akdis C.A. et al.allergy 2006;61:(S81):11-14
SLIT : Evidence Base Medicine
Efficacy of sublingual allergen vaccination for respiratory allergy in children. Conclusions from one meta-analysis. Olaguibel JM, Alvarez Puebla MJ. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):9-16 7 studi DBPC (256 bambini): 1. riduzione non significativa dei sintomi rinitici 2. riduzione significativa dei sintomi asmatici (p<0.01) e dei farmaci (p<0.06) Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Allergy 2005;60(1):4e12. 22 studi (979 pazienti, di cui 122 bambini). Risultati positivi negli adulti, non significativi nei bambini
Penagos M et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141 148
10 studi pediatrici età compresa fra 3 e 18 anni 484 pazienti analizzati, tutti hanno diagnosi di rinite allergica (inoltre 59% asma e 73% congiuntivite) studi validi secondo la scala di Jadad Penagos M et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141 148
SINTOMI Totale pazienti = 484 245 hanno ricevuto SLIT e 239 placebo Penagos M et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141 148
FARMACI 7 studi inclusi 279 pazienti analizzati: SLIT=145 e Placebo= 141 Penagos M et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141 148
The results of the meta-analysis were significantly in favor of SLIT vs PLACEBO in the considered pediatric population The type of allergen used, the treatment duration and the allergen dose influenced the efficacy of SLIT. SLIT is considered more effective in monosensitized or paucisensitized patients. But. Penagos M et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141 148
Did not have homogeneity in studied outcomes (I², 81,2% - I², 85,6%) Lack of an appropriate control group Penagos M et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141 148
CHEST 2008; 133:599 609
Risultati Vengono selezionati 9 studi ( su 73 esaminati) per un totale di 441 pazienti di età compresa tra 3 e 18 anni. I risultati dimostrano una significativa riduzione dei sintomi (SMD -1.14, 95%CI, da -2,10 a -0,18; p=0.02) e dell uso di farmaci (SMD -1.63, 95% CI, da -2,83 a -0,44; p=0.007).
Tuttavia... i lavori presentano significativa eterogeneità tra gli studi (I², 94.4% - I², 95.4%) legata ai differenti metodi di valutazione del punteggio clinico dell asma e ai non omogenei criteri di selezione casistica.
Nel 2008, due revisioni sistematiche, di studi pubblicati fino al 2006, sull efficacia della ITS sui sintomi e sul consumo dei farmaci, in bambini con rinocongiuntivite e asma concludono: l eterogeneità degli studi e la loro bassa qualità non consentono di formulare indicazioni consistenti sull efficacia della ITS, compresa anche la SLIT. Gli autori sottolineano l enorme difformità di preparati, vie di somministrazione, dosaggi impiegati. Hoeks SB,2008; Roder E, 2008
The efficacy of sublingual immunotherapy for house dust mites respiratory allergy: results of a GA 2 LEN meta-analysis. E. Compalati, Allergy 2009
Efficacy of HDM SLIT in AR. No effect on total symptoms score (A) and medication requirement (B).
Efficacy of HDM SLIT in AA. Effect on total symptoms score (A) and medication requirement (B).
Conclusions Promising evidence of efficacy for SLIT, using mite extract in allergic patients suffering from AR and AA, are herein shown. A relevant inter-study heterogeneity was detected. These findings suggest that more data are needed, derived from large-population-based high quality studies, and corroborated by objective outcomes, mainly for AA.
Molti degli studi reclutano un numero di soggetti non sufficiente Alcuni studi includono pazienti polisensibilizzati Vengono considerati diversi allergeni Cambiano le caratteristiche degli estratti Vengono somministrate dosi diverse, per tempi diversi Molti degli studi pubblicati prima del 1996 non seguono le Linee Guida CONSORT Evidenze suggestive ma NON conclusive JACI 2009
Efficacy and safety of 5-grass-pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjunctivitis 258 bambini (5-17 anni) con RCA; tavolette orali Stallergenes per 5 graminacee VS PLACEBO:Sintomi -28% media (-39% mediana) p.001; Farmaci -24% media, p=.0064 (-48% mediana p=.0146) Wahn U. JACI 2009
Safety and efficacy in children of an SQ standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy 253 bambini (5-16 anni) con RCA e Asma; trattati con 15 mcg di Phl p 5 (GRAZAX,ALK). VS PLACEBO: Sintomi -24% p< 0.007; Farmaci - 34%, -65% nel picco pollinico (p< 0.1 0.001 rispettivamente). 43 gg di assenza di sintomi nel gruppo trattato vs 34 gg nel gruppo placebo. Bufe A, Allergy 2009
La SLIT modifica il corso dell allergia?
SLIT Coeseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis Novembre E et al. J All Clin Immunol 2004;114:851-7
Caratteristiche dello studio CARATTERI DI INCLUSIONE studio multicentrico 113 bambini randomizzati (SLIT 54 - controllo 59) età compresa fra 5 e 14 anni storia di RCA da graminacee (monosensibilizzazione) Positivi al SPT SLIT per 3 anni in periodo costagionale per 4 mesi Terapia sintomatica con antistaminici, budesonide nasale e salbutamolo al bisogno CARATTERI DI ESCLUSIONE Positività per altri allergeni Pregresso trattamento con ITS Diagnosi di asma Febbre e infezioni delle alte vie respiratorie Novembre E et al. J All Clin Immunol 2004;114:851-7
Score dei sintomi e dell uso di farmaci durante i 3 anni di trattamento Non differenze significative Differenze significative per score sintomi, score farmaci e score sintomi + farmaci Differenze significative score farmaci, non significative per gli altri Novembre et al. J All Clin Immunol 2004;114:851-7
% pazienti Incidenza di asma in bambini con RA dopo 3 anni di SLIT 40 35 30 25 20 15 10 37 8 26 18 No Asma Asma Lo sviluppo di asma era 3.8 volte più frequente fra i controlli. Odds-ratio 3.8 (1.5-10.0,95% CI) P<0.02 5 0 SLIT Controllo Novembre E et al. J All Clin Immunol 2004;114:851-7
SLIT is a effective alternative to injection immunotherapy SLIT is much easier to administrer in pediatric patients, is well tolerated SLIT reduces the risk of development asthma in children with allergic rhinitis But. Not double-blind Novembre E et al. J All Clin Immunol 2004;114:851-7
% PATIENTS % PATIENTS La SLIT, dopo 3 anni previene l insorgenza di asma persistente e di nuove sensibilizzazioni nei bambini 70 60 50 ASMA PERSISTENTE *** 70 60 50 MONOSENSIBILI *** *** 40 30 20 10 NS *** 40 30 20 10 baseline 3rd year baseline 3rd year CONTROLLI n=66 SLIT n=130 Marogna et al. AAAI 2008
Efficacy of sublingual specific immunotherapy in intermittent and persistent allergic rhinitis in children: an observational case-control study on 171 patients. The EFESO-children multicenter trial. Lo studio EFESO ha reclutato 171 bambini (6-18 anni), con rinocongiuntivite allergica intermittente (pollini) o persistente (acari, gatto e parietaria), trattati per 2 anni con SLIT. I risultati hanno dimostrato significativa riduzione dello score dei sintomi e dei farmaci (p<0.0001 per entrambi gli outcomes). Nuove sensibilizzazioni sono comparse nel 6% dei casi (n = 2) e nel 36% (n = 12) dei controlli (p = 0.001). I sintomi di asma si sono presentati in entrambi i gruppi senza differenze significative. Acquistapace F. Pediatr Allergy Immunol. 2009 Nov;20(7):660-4.
ITS : cosa dicono le Linee Guida
ITS: indicazioni 1) Malattia IgE-mediata dimostrata - Skin prick test positivo e/o IgE sieriche specifiche 2) Correlazione tra la sensibilizzazione specifica e la sintomatologia respiratoria - Esposizione all allergene e comparsa dei sintomi
ITS: indicazioni 3) Gravità e durata dell asma e/o della rinite - Asma intermittente o persistente lieve moderato - Stabilità Clinica - Parametri oggettivi (valutazione dei sintomi e dell uso di farmaci): interferiscono con le attività quotidiane o il rendimento scolastico - Parametri funzionali (rinomanometria, prove di funzionalità respiratoria): normalità delle prove di funzionalità respiratoria nel bambino collaborante. 4) Scarsa risposta al trattamento farmacologico 5) Età del paziente (superiore ai 5 anni)
ITS: indicazioni Durata: in media 3-4 anni o dopo 2 anni di remissione della sintomatologia Sospensione: se dopo 2 anni non miglioramento clinico Scelta dell estratto: se sensibilizzazione multipla (per anni è stata considerata una controindicazione) selezionare l allergene che ha significato clinico in relazione alla sintomatologia in atto
Controindicazioni Assolute Gravi malattie a patogenesi immunologica (connettiviti, deficit immunologici congeniti o acquisiti) Gravi malattie a patogenesi extraimmunologica (nefropatie, epatopatie congenite) Dermatiti estese (nel caso di terapia iniettiva) Terapie in atto con beta-bloccanti
Reazioni indesiderate in corso di SLIT LOCALI: eritema,edema e prurito orali D ORGANO casi isolati di rash cutaneo GENERALIZZATE O SISTEMICHE dalla sindrome orticaria-angioedema allo shock anafilattico, aneddotiche comuni, autolimitantesi, non controindicano il proseguimento risoluzione spontanea, ITS non interrotta Intervento tempestivo in unità di terapia intensiva
AGGIORNAMENTO ITALIA 2009 A cura di: Giovanni Passalacqua (coordinatore), Riccardo Asero Ilaria Baiardini, M.Beatrice Bilò, Floriano Bonifazi, Sergio Bonini, Antonio Caviglia G.Walter Canonica, Enrico Compalati, Mariangiola Crivellaro, Alessandro Fiocchi, Luigi Fontana, Matteo Gelardi, Claudia Gramiccioni, Cristoforo Incorvaia, Giovanni Invernizzi, Massimo Landi, Gualtiero Leo, Carlo Lombardi, Giorgio Marenco, Manlio Milanese, Gianna Moscato, Augusto Pagani Giovanni Pajno Gianni Pala Angelo Passaleva, Erminia Ridolo, Giovanni Rolla, Giovanni A. Rossi, Oliviero Rossi Gianenrico Senna, Andrea Siracusa, Michele Tondo, Massimo Triggiani, Costantino Troise Marzio Uberti, M.Teresa Zedda. Modena, 1-4 Marzo 2009
Trattamento della rinite allergica Lieve intermittente Moderatagrave intermittente Lieve persistente Moderatagrave persistente Antileucotrienico (se coesiste asma) Steroide nasale Cromoni Antistaminico di II generazione orale o locale Decongestionante nasale (<10 giorni e sopra i 12 anni) (o decongestionante orale) Allontanamento di allergeni e irritanti Immunoterapia
IMMUNOTERAPIA SPECIFICA: L immunoterapia allergene specifica (ITS) può essere somministrata per via sottocutanea (SCIT) o sublinguale (SLIT). La prescrizione dell ITS richiede una precisa diagnosi di malattia IgE-mediata. L ITS sottocutanea è efficace nella rinite e nell asma dell adulto e del bambino, ma comporta il rischio di effetti collaterali (talvolta gravi o pericolosi per la vita). La SLIT è efficace nella rinite e nell asma dell adulto e del bambino. Il profilo di sicurezza è molto buono. L ITS è l unica terapia in grado di modificare la storia naturale della malattia. Essa può ridurre il rischio di insorgenza successiva di asma (prevenzione secondaria) e la comparsa di nuove sensibilizzazioni L ITS sottocutanea ha dimostrato di mantenere l efficacia clinica per alcuni anni dopo la sospensione.
GRADO DI EVIDENZA SPERIMENTALE PER IMMUNOTERAPIA SOTTOCUTANEA (SCIT) E SUBLINGUALE (SLIT) Efficacia clinica (rinite) Efficacia clinica (asma) Efficacia clinica bambini (rinite) Efficacia clinica bambini (asma) Prevenzione sensibilizzazioni Prevenzione asma Effetto a lungo termine SCIT Ia Ia Ib Ib Ib Ib* Ib SLIT Ia Ia Ia Ia IIa Ib* IIa * Un solo studio randomizzato in aperto. Passalacqua e Durham, JACI 2007, modificata
Indicazioni all Immunoterapia nell Asma L ITS è indicata nei pazienti con asma allergica stabile, da lieve a moderata, specialmente quando è associata a rinite L immunoterapia non deve essere somministrata a pazienti con asma grave persistente o non adeguatamente controllata dalla terapia Lo scopo è quello di ridurre i sintomi ed il consumo di farmaci e di modificare la storia naturale della malattia Una via di somministrazione alternativa è quella sublinguale, che riduce il rischio di effetti collaterali, ma di cui è meno nota l efficacia Linee guida GINA ITALIA 2009 (www.ginasma.it)
The British Society for Allergy and Clinical Immunology notes in guidelines that: sublingual immunotherapy has been shown to be effective in both rhinitis and asthmatic patients and to have a good safety profile. Scadding GK, et al. BSACI guidelines for the Management of allergic and non-allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2008;38:19-42.
...the last word has not yet been spoken, especially in regard to SLIT for asthma and SLIT s long-term efficacy. Moreover, SLIT has to be a specialist s treatment given that the patient s selection is crucial to obtain efficacy, and adverse events, although rare, do occur. Désirée Larenas-Linnemann Current Allergy and Asthma Reports 2008,8:465
ITS : Problemi aperti e Prospettive future
Problemi aperti Confronto SLIT vs SCIT Confronto SLIT vs farmaci Influenza sulla storia naturale Standardizzazione Dosaggi Durata
Miglioramento degli estratti allergenici Giungere ad una standardizzazione quantitativa degli estratti che dovranno contenere tutti i determinanti maggiori di ciascun allergene, dosati in mcg/ml per ottenere un dosaggio esatto degli estratti indipendentemente dalla ditta produttrice.
Prospettive future Impiego di allergeni ricombinanti e di peptidi od apteni peptidici sintetici Adiuvanti batterici - sequenze di DNA batterico Iposensibilizzazione mediante allergeni ricombinanti incorporati in ceppi vaccinici apatogeni viventi