Farmaci per le dislipidemie
Nissen S et al. N Engl J Med 2007;356:1304-1316
Brewer H. N Engl J Med 2004;350:1491-1494
Ashen M and Blumenthal R. N Engl J Med 2005;353:1252-1260
Iperlipidemie Primarie Alterazioni recettore LDL, apoproteine, LPL, CETP, LCAT Secondarie Diabete mellito Sindrome nefrosica Alcolismo Ipotiroidismo Epatopatie ostruttive Estroprogestinici Glucocorticoidi Diuretici tiazidici, -bloccanti adrenergici, androgeni
Fattori di rischio per coronaropatia (CHD) Ipercolesterolemia COL T > 200 mg/dl, COL LDL > 100 mg/dl COL 30-40 % mortalità e morbilità coronarica HDL-C: < 40 mg/dl, <50 Diabete mellito Età: > 45, > 55 Familiarità per CHD < 55/65 a Ipertensione arteriosa > 140/90 Uso farmaci antipertensivi Fumo Obesità BMI > 25 kg/m 2 Giro vita: > 101cm, > 89 cm
Stress ossidativo e aterosclerosi Ossidazione LDL Captazione macrofagi parete vasale Recettore SR-A (CD-36) Cellule schiumose infiammazione Trombosi Berliner J and Watson A. N Engl J Med 2005;353:9-11
Naturali Mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina Sintetiche Fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina Inibizione sintesi colesterolo Inibizione competitiva HMG-CoA riduttasi Aumento recettori epatici LDL Riduzione livelli LDL-C Aumento captazione LDL, VLDL, IDL Ridotta sintesi VLDL» Riduzione trigliceridi Statine
Farmacocinetica Assorbimento orale Lovastatina, simvastatina come profarmaci Lattone idrossiacido Elevato effetto di primo passaggio epatico CYP3A4 Legame a proteine plasmatiche Escrezione biliare Tranne pravastatina, immodificata nelle urine
Efficacia cardiovascolare LDL-C TG, HDL-C Funzionalità endoteliale NO-sintetasi Stabilità placca ateromasica infiltrazione monociti Inibizione metalloproteinasi Azione antiproliferativa miociti Possibile ruolo antitumorale Azione antinfiammatoria proteina C-reattiva Azione antiossidante Azione antiaggregante piastrinica Aumento sensibilità insulinica Stimolazione osteoblasti Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126
Effetti sfavorevoli Innalzamento transaminasi epatiche Rara epatotossicità Miopatia Dolori muscolari, fatigabilità Mioglobinuria, insufficienza renale Possibile se associati altri farmaci Fibrati, acido nicotinico Utilizzare basse dosi statine Eritromicina, azolici, ciclosporina, inibitori proteasi, nefazodone Monitorare creatin chinasi (CK) sierica Sconsigliato uso in gravidanza e allattamento Associare efficace contraccezione
Usi clinici Riduzione LDL-C Effetto dose-dipendente Atorvastatina, dose max. 55% Individualizzare dosaggio Pazienti alto rischio LDL-C < 70 mg/dl Somministrazione serale Statine a breve emivita Lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina Non necessaria per atorvastatina, lunga emivita
Cannon C et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504
Morte o CVD maggiori Cannon C et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504
Costi statine USA 36.000.000 pazienti da trattare 11.000.000 pazienti trattati Globali 200.000.000 pazienti da trattare 25.000.000 pazienti trattati 1 posto in USA 12.5 miliardi $/anno Atorvastatina 10 mg 900 $/anno Atorvastatina 80 mg 1.400 $/anno
Resine leganti acidi biliari Colestiramina, colestipolo,colesevelam Elevato peso molecolare Forti cariche positive Azione topica lume intestinale Legano acidi biliari Mancato ricircolo enteroepatico Riduzione colesterolo epatico Aumento recettori epatici LDL Aumento sintesi epatica colesterolo Aumento VLDL Associare inibitori HMG- CoA riduttasi
Effetti sfavorevoli Scarsa palatabilità Assunzione con abbondante acqua Disturbi gastrointestinali Dispepsia, flatulenza, stipsi Minori con colesevelam Riduzione assorbimento altri farmaci Diuretici, propranololo, tiroxina, digitale, anticoagulanti cumarinici, statine, vitamine liposolubili, folati Somministrare separatamente (ore) Aumento trigliceridi plasmatici Aumento VLDL
Usi clinici Riduzione LDL-COL Effetto dose-dipendente Max. 25% Disturbi gastrointestinali Utile associare statine Assunzione prima dei pasti Idratare abbondantemente
Inibitore assorbimento intestinale colesterolo Inibizione trasportatore intestinale Metabolita glicuronide attivo Secrezione biliare Ricircolo enteroepatico Riduzione LDL COL Aumento sintesi COL utile associazione con statine Ezetimibe
Inibizione lipasi ormono-sensibile Recettore HM74A adipociti camp liberazione FFA Acido nicotinico Inibizione sintesi acidi grassi e TG diacilglicerolo acetiltransferasi 2 sintesi VLDL LDL LPL TG in VLDL e chilomicroni HDL
Usi clinici Ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia Riduzione LDL-C TG Lp(a) Aumento HDL-C
Effetti sfavorevoli Eritema cutaneo, prurito, secchezza della cute Inizio terapia, associare aspirina Disturbi GI Ulcera peptica Epatotossicità Meno frequente con preparazioni a lento rilascio (?) Controllare transaminasi, albuminemia Iperglicemia Sconsigliato in diabetici Iperuricemia Disturbi oculari, aritmie Teratogeno
Fibrati Clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato Agonisti -recettore attivante la proliferazione di perossisomi (PPAR- ) ossidazione acidi grassi lipoproteinlipasi (LPL) ApoC-III captazione epatica VLDL ApoA-I e ApoA-II HDL recettori LDL LDL piccolo diametro, più ossidabili fibrinolisi, coagulazione
Fibrati Knopp R. N Engl J Med 1999;341:498-511
Ligandi naturali dei recettori PPARs COOH COOH Ac. palmitico COOH Ac. linoleico Ac. oleico COOH COOH Ac. linolenico COOH Ac. arachidonico H COOH Ac. eicosapentaenoico O PPAR maggiore affinità ac. grassi saturi 15-deossi- 12,14 -PGJ2 PPAR maggiore affinità ac. grassi poliinsaturi
Ligandi sintetici dei recettori PPAR Fibrati O COOH Cl O COOH Cl O Ac. clofibrico Ac. fenofibrico Ureidofibrati EC 50 : 55 M EC 50 : 30 M Cl Cl N H O N O COOH F F N H O N X COOH R F Cl GW 2331: X = O, R = Et GW 2433 GW 9578: X = S, R = Me EC 50 : 0.17 M EC 50 : 0.05 M
Farmacocinetica Assorbimento orale Migliore con i pasti Legame ad albumina Spiazzamento anticoagulanti cumarinici Glicuronazione epatica Escrezione renale
Usi clinici ed effetti sfavorevoli Ipertrigliceridemie VLDL HDL-C Colelitiasi Rara miopatia In associazione a statine cerivastatina
Prospettive terapeutiche Antiossidanti Probucolo Aritmie cardiache (prolungamento QT) Vitamina E Acidi grassi -3 Inibitori acilcoenzimaa:colesterolo aciltransferasi (ACAT) esterificazione colesterolo ACAT-1 Macrofagi ACAT-2 Fegato e cellule intestinali Avasimibe, pactimibe peggioramento ateroma! Inibitori microsomal triglyceride transfer protein (MTP) chilomicroni e VLDL Inibitori colesteryl ester transfer protein torcetrapib HDL, LDL Nessun beneficio su ateroma! mortalità
Fazio S and Linton M. N Engl J Med 2006;354:1307-1309
Rader D. N Engl J Med 2007;357:2180-2183
Acidi grassi trans Poco presenti in natura Oli vegetali idrogenati LDL-C HDL-C TG Lp(a) IL-6, p. C-reattiva, TNF ICAM-1, VCAM-1 Mozaffarian D et al. N Engl J Med 2006;354:1601-1613
Mozaffarian D et al. N Engl J Med 2006;354:1601-1613
Estimated Effects of Reducing the Consumption of Industrially Produced Trans Fatty Acids on the Incidence of CHD (Nonfatal Myocardial Infarction or Death from CHD) in the United States Mozaffarian D et al. N Engl J Med 2006;354:1601-1613