SINOSSI. Sinossi del Protocollo Clinico

Fondazione Intergruppo Italiano Linfomi-ONLUS Sede legale : piazza Turati 5, 15100 - Alessandria C.F. 96039680069 P.IVA 02143940068 Segreteria: c/o S.C. Ematologia Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Via Venezia 16, 15121 Alessandria Tel. 0131-206129-206156; Fax 0131-261029; e-mail: segreteria@iilinf.it ; sito web: www.iilinf.it SINOSSI Sinossi del Protocollo Clinico STUDIO MULTICENTRICO DI FASE III RANDOMIZZATO TRA MANTENIMENTO CON LENALIDOMIDE VS OSSERVAZIONE DOPO UN REGIME DI INDUZIONE INTENSIFICATO CON RITUXIMAB SEGUITO DA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI E TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI COME PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO IN PAZIENTI ADULTI CON LINFOMA AVANZATO DELLE CELLULE DEL MANTELLO: STUDIO IIL MCL0208 FARMACO IN STUDIO: Lenalidomide Codice Studio: IIL-MCL0208; Fase III INFORMAZIONI SUI RESPONSABILI DELLO STUDIO SPONSOR Intergruppo Italiano Linfomi-ONLUS Indirizzo: piazza Turati 5, 15100, Alessandria, Italy Segreteria IIL: c/o Ematologia Ospedale Civile di Alessandria, Via Venezia 18, 15100, Alessandria, Italia Tel 0131-206156-206262; Fax 0131-261029; e-mail: segreteria@iilinf.it COORDINATORE DELLO STUDIO 1. Sergio Cortelazzo, M.D. Divisione di Ematologia e BMT, Ospedale Generale di Bolzano, Italia. e-mail: sergio.cortelazzo@asbz.it COMITATO SCIENTIFICO E DI SUPPORTO 1. Igor Aurer, MD, PhD, Department of Internal Medicine University, Hospital Center Zagreb and Medical School, University of Zagreb Kispaticeva, Zagabria Croazia, e-mail: aurer@mef.hr 2. Ercole Brusamolino, M.D. Cattedra di Ematologia, Università di Pavia, Italia. e-mail: ebrusa@smatteo.pv.it 3. Maria Gomes da Silva, M.D., Ph.D. Department of Hematology, Instituto Portogues de Oncologia, Lisbona, Portogallo: mgsilva@ipolisboa.min-saude.pt. IIL-MCL0208-Amend. 1 1

4. Marco Ladetto, M.D. Cattedra di Ematologia, Università di Torino, Ospedale S. Giovanni Battista, Torino, Italia. e-mail: marco.ladetto@unito.it 5. Maurizio Martelli, M.D. Cattedra di Ematologia, Università La Sapienza, Roma, Italia. e-mail: martelli@bce.uniroma1.it 6. Francesco Merli, MD Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera Santa Maria Nuova, Reggio Emilia, Italy. e-mail: merli.francesco@asmn.re.it 7. Mario Petrini, M.D. Cattedra di Ematologia, Università di Pisa, Italia. e-mail: m.petrini@do.med.unipi.it 8. Enrico Pogliani, M.D. Cattedra di Ematologia, Università di Milano-Bicocca, Monza, Italia. e-mail: enrico.pogliani@unimib.it 9. Giuseppe Rossi, M.D Divisione di Ematologia, Spedali Riuniti, Brescia, Italia. e-mail: rossig@med.unibs.it 10. Umberto Vitolo, M.D. Divisione di Ematologia, Ospedale San Giovanni Battista, Torino, Italia. e-mail: uvitolo@molinette.piemonte.it 11. Francesco Zaja, M.D. Cattedra di Ematologia, Università di Udine, Italia. e-mail: zaja.francesco@aoud.sanita.fvg.it LABORATORIO DI RIFERIMENTO PER LA BIOLOGIA MOLECOLARE Marco Ladetto, M.D. Cattedra di Ematologia, Università di Torino, Ospedale S. Giovanni Battista, Torino, Italia. e-mail: marco.ladetto@unito.it BIOMETRIA Giovannino Ciccone, M.D. Cattedra di Oncologia-Epidemiologia, Università di Torino e Ospedale San Giovanni Battista, Torino, Italia. e-mail: gianni.ciccone@cpo.it ISTOPATOLOGIA Marco Paulli, M.D. Patologia, Università di Pavia, Italia. e-mail: immunopat@sanmatteo.pv Domenico Novero, M.D. Patologia, Università di Torino, Italia. e-mail: dnovero@molinette.piemonte.it Marco Chilosi, Patologia, Università di Verona, Italia, e-mail: marco.chilosi@univr.it FARMACOVIGILANZA Alessandro Levis, M.D. Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria, Italia. e-mail: alevis@ospedale.al.it IIL-MCL0208-Amend. 1 2

TITOLO DEL PROTOCOLLO VERSIONE DEL PROTOCOLLO SPONSOR FASE DEL PROTOCOLLO INDICATION OBIETTIVI Studio multicentrico di fase III randomizzato tra mantenimento con lenalidomide vs osservazione dopo un regime di induzione intensificato con Rituximab seguito da chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali come prima linea di trattamento in pazienti adulti con linfoma avanzato delle cellule del mantello: Studio IIL MCL0208 25 Maggio 2009 Intergruppo Italiano Linfomi III Pazienti adulti non trattati, con linfoma delle cellule del mantello Primari: 1. Valutare l efficacia della terapia di mantenimento con lenalidomide in termini di prolungamento del tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo il completamento della prima linea di chemioterapia ad alte dosi con rituximab seguita da ASCT in pazienti adulti con MCL che hanno ottenuto risposta completa (CR) o risposta parziale (PR). La PFS è definita, in base ai criteri di Cheson et al (JCO, 2007), come l'intervallo di tempo dalla randomizzazione fino alla progressione del linfoma o alla morte per qualsiasi causa. Secondari: 1. Valutare la sopravvivenza; 2. Valutare la sopravvivenza libera da malattia; 3. Valutare la sicurezza di lenalidomide come terapia di mantenimento dopo il completamento della prima linea di chemioterapia ad alte dosi con rituximab seguita da ASCT in pazienti adulti con MCL, che hanno raggiunto CR o RP; 4. Valutare l efficacia e la sicurezza di un regime semplificato di R-HDS seguito da HDC + ASCT come consolidamento dopo l'induzione di R-CHOP; 5. Valutare la risposta clinica globale alla fine del trattamento e alla fine dello studio; 6. Valutare l attività di lenalidomide sulla malattia minima residua (MDR) valutata in termini di: tasso di conversione per la remissione molecolare, tasso di recidiva molecolare, la cinetica della malattia osservata in real time PCR nel midollo osseo (BM) e del sangue periferico (PB); 7. Valutare l'impatto prognostico su PFS della risposta molecolare, della ricaduta molecolare e della cinetica della malattia, studiata mediante real time PCR; 8. Valutare la qualita' della vita a diversi tempi; 9. Valutare il rapporto costo-efficacia e costo-utilità del mantenimento con lenalidomide vs osservazione. IIL-MCL0208-Amend. 1 3

DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio multicentrico, di fase III, in aperto, controllato, per determinare l'efficacia e la sicurezza della lenalidomide come terapia di mantenimento versus osservazione in pazienti con MCL in remissione completa o parziale dopo la prima linea di chemioterapia intensiva e ad alte dosi addizionata con rituximab e seguita da ASCT. Questo studio sarà condotto in tre fasi: una fase di screening, una fase di trattamento e di una fase di follow-up. Fase di screening I pazienti con MCL saranno eleggibili per lo screening al momento della diagnosi. Un emocromo completo e i test biochimici sul siero saranno richiesti nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio. La tac del torace, addome e pelvi e la biopsia ossea saranno eseguiti durante la fase di screening/baseline e non oltre un mese prima che il paziente abbia approvato e firmato il modulo di consenso informato. I vetrini della biopsia della massa tumorale o del linfonodo possono essere effettuati al momento della diagnosi iniziale e deve essere fatto un ulteriore studio specifico a supporto della diagnosi di MCL (per la ciclina D1 o una FISH), che dovrà essere centralizzato presso un laboratorio di patologia il più presto possibile preferibilmente prima della randomizzazione per la conferma della diagnosi di MCL; contemporaneamente, devono essere inviati 4-5 vetrini bianchi. Fase di trattamento Al completamento della fase di screening, i pazienti elegibili entreranno nella fase di trattamento che consiste in una fase di induzione (3 cicli di R-CHOP, ogni 21 giorni) e una fase di consolidamento (alte dosi di ciclofosfamide (CTX), 2 cicli di alte dosi di Ara-C, BEAM e ASCT). Fase di randomizzazione e mantenimento Dopo il completamento della prima linea di chemioterapia ad alte dosi con rituximab seguito da ASCT, i pazienti che hanno ottenuto risposta completa o parziale saranno randomizzati tra mantenimento con lenalidomide vs osservazione. La randomizzazione deve avvenire dopo 60-90 giorni da ASCT. Il trattamento deve iniziare il più presto possibile dopo la randomizzazione, al più tardi 4 giorni dopo. I pazienti responsivi saranno stratificati in due gruppi: Gruppo 1: pazienti in risposta completa e PCR negativi Gruppo 2: pazienti in risposta completa e PCR positivi o in risposta parziale con qualsiasi risultato della PCR o in risposta parziale senza alcuna informazione relativa alla PCR. Successivamente i pazienti verranno randomizzati in modo casuale all interno di ogni braccio, in rapporto 1:1. I pazienti saranno randomizzati in rapporto di 1:1, utilizzando un sito web, in uno dei due rami (Braccio A o B). Braccio A: Lenalidomide una volta al giorno, dal giorno 1 al giorno 21, ogni 28 giorni (vedere la sezione Investigational product per maggiori dettagli sul dosaggio e le modalità di somministrazione). IIL-MCL0208-Amend. 1 4

Braccio B: I pazienti riceveranno la migliore terapia di supporto, senza alcun trattamento attivo per MCL. Questo è il braccio solo osservazione. I controlli clinici verranno effettuati ogni 28 giorni in concomitanza dell inizio di ogni ciclo. Tuttavia, la data di inizio di un nuovo ciclo può essere ritardato a causa dello sviluppo di eventi avversi (EA). Verranno eseguite peridicamente valutazioni sulla sicurezza e l efficacia della terapia in studio, come indicato nel Protocollo. I pazienti continueranno il trattamento per 24 mesi oppure fino alla progressione della malattia, eventi avversi gravi o il volontario ritiro del consenso informato. Le decisioni di carattere clinico o relative alla variazione del dosaggio del farmaco, effettuate durante lo studio, si baseranno sui risultati delle analisi cliniche previste dal protocollo. Il laboratorio locale sarà utilizzato per tutti i test ematologici. Fase di follow-up Tutti i pazienti che interromperanno il trattamento, per qualsiasi motivo, continueranno ad essere seguiti ogni 90 giorni (± 14 giorni). I pazienti che interromperanno il trattamento a causa di progressione di malattia o di recidiva: Saranno seguiti con visite ambulatoriali o contatti telefonici ogni 90 giorni (± 14 giorni) per documentare la sopravvivenza e la prima terapia per il linfoma successiva a quella proposta dallo studio (compreso il tempo di risposta migliore al primo regime di trattamento utilizzato dopo l'interruzione di questo studio). Saranno seguiti con visite cliniche e TAC ogni 180 giorni (± 14 giorni) per attestare lo stato di malattia (esame fisico) fino a progressione clinica o recidiva di malattia. La fase di follow up continuerà fino a 36 mesi dopo la randomizzazione o fino alla fine dello studio. Sicurezza dei dati e Comitato di Sorveglianza (DSMC) Un DSMC indipendente esterno esaminerà la sicurezza e l'efficacia dei dati durante lo studio. Sono previste due analisi intermedie quando si sono verificati il 33% e il 66% del totale dei fallimenti (progressioni o decessi). Revisioni di sicurezza supplementari potranno essere effettuate in base alle richieste del DSMC. Revisione Patologica Esterna Indipendente Un gruppo indipendente di patologi rivaluterà l istologico attestante il linfoma, così come tutti i vetrini di biopsie del midollo osseo o altri vetrini patologici, per la conferma retrospettiva della diagnosi di MCL e la valutazione della risposta. Ogni centro sperimentale deve mettere a disposizione i vetrini istologici o i reperti bioptici del tumore e tutte le eventuali biopsie del midollo osseo, i vetrini di aspirato midollare e tutti gli altri vetrini patologici eseguiti nella fase di screening per consentire la revisione istologica, come pure la prova molecolare (FISH) della traslocazione t (11;14) (q13;q32) del gene della ciclina D1, se disponibile. IIL-MCL0208-Amend. 1 5

Nei pazienti in cui i tumori sono negativi per la traslocazione della ciclina D1 o in cui i dati dell'ibridazione fluorescente in situ (FISH) non sono disponibili, verranno valutati i saggi di immunoistochimica sui preparati patologici che attestino l overespressione di una qualsiasi delle cicline D2 o D3. Il patologo centrale potrà anche rivedere qualsiasi campione patologico ottenuto per valutare la risposta durante la fase di trattamento, compresa la valutazione della biopsia del midollo osseo. NUMERO DI PAZIENTI 250 pazienti (vedere le Considerazioni Statistiche) PREVISTI NUMERO DI CENTRI 40 centri dell IIL e tre gruppi cooperativi internazionali con 10-12 centri SELECTION CRITERIA Criteri di Inclusione: 1. Ogni maschio o femmina adulta con nuova diagnosi di linfoma delle cellule del mantello secondo i criteri WHO. 2. Diagnosi di Linfoma non-hodgkin delle cellule del mantello dimostrato attraverso biopsia, compresa la prova che attesti l iperespressione della ciclina D1 o la valutazione della traslocazione t(11;14)(q13;q32) mediante FISH o RT-PCR. Infatti in soggetti in cui i tumori sono negativi per la ciclina D1, sarà accettabile la prova dell iperespressione della ciclina D2 o D3 da immunoistochimica. 3. Età>18 anni e <60 con performance status ECOG 0-3, o età compresa tra 60 e 65 anni con un performance status ECOG 0-2, tranne quando il peggioramento del PS dipenda dall LNH. 4. Stadio avanzato (fase III e IV secondo Ann Arbor e fase II con malattia bulky definita come una massa> 5 cm o sintomi B). 5. Malattia misurabile (due diametri) in almeno un sito. Lesioni osteoblastiche ossee, ascite e versamento pleurico non sono considerate patologie misurabili. 6. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica di screening, con l'intesa che il paziente ha il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, senza pregiudizi. 7. Essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio. 8. Le donne in età fertile (FCBP) devono effettuare due test di gravidanza sotto controllo medico, che devono entrambi essere negativi, prima di iniziare la terapia in studio. Devono accettare di sottoporsi a test di gravidanza durante tutto lo studio, e dopo la fine della terapia. Questo vale per tutte le pazienti che hanno continuato le pratiche sessuali e coloro che hanno praticato l'astinenza. Coloro che hanno una continua astinenza da rapporti eterosessuali o decidono di utilizzare metodi contraccettivi, devono farlo dai 28 giorni precedenti l inizio delo studio, durante la terapia (anche se lo studio viene interrotto) e nei 28 giorni successivi il termine dello studio. IIL-MCL0208-Amend. 1 6

9. I pazienti di sesso maschile devono concordare l'utilizzo del preservativo durante i rapporti sessuali con una FCBP, anche se hanno subito una vasectomia, durante tutta la terapia farmacologica, tra una dose e l altra e dopo la cessazione della terapia. Devono impegnarsi a non donare sperma durante la terapia farmacologica e per un periodo dopo la fine della stessa. 10. Tutti i pazienti devono avere la consapevolezza che il farmaco dello studio potrebbe avere un potenziale rischio teratogeno. Devono accettare di astenersi dal donare sangue durante la terapia farmacologica e dopo l'interruzione della stessa. Essi devono accettare di non condividere con altre persone il farmaco. I pazienti devono ricevere consigli sulle precauzioni da assumere in caso di gravidanza e sui rischi dell esposizione fetale. Criteri di Esclusione: 1. Altri tipi di linfoma Non-Hodgkin che non siano MCL. 2. Variante citologica a piccole cellule con nuclei circolari simile a LLC, spesso riconosciuta in pazienti con manifestazioni leucemiche e splenomegalia, senza o con il minimo coinvolgimento dei linfonodi e con decorso clinico indolente. 3. Storia clinica di neoplasia diversa dal carcinoma a cellule squamose, carcinoma delle cellule basali della pelle o carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma in situ della mammella, casuale accertamento istologico di carcinoma della prostata (TNM fase di T1a o T1b) nell'arco degli ultimi 3 anni. 4. Grandi interventi chirurgici, diversi da quelli diagnostici, nelle ultime 4 settimane. 5. Prova del coinvolgimento del SNC, pazienti con una storia di convulsioni incontrollate, disordini del sistema nervoso centrale o disturbi psichiatrici considerati dallo Sperimentatore clinicamente significativi e lesivi nei confronti delle studio. Se clinicamente indicato, possono essere effettuate la puntura lombare e la MRI durante il processo di screening. 6. Patologia cardiaca clinicamente significativa (VEF <45%) (ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica sintomatica e aritmie cardiache non ben controllate con i farmaci) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi (malattie cardiache di classe III o IV secondo la New York Heart Association) e marcate alterazioni della funzionalità polmonare (capacità di diffusione polmonare <50%). 7. Valori ematologici inaccettabili durante settimana precedente l'inizio dello studio: emoglobina <9 g/dl, WBC <3x10 9 /L, piastrine <60x10 9 /L, assoluta dei neutrofili (ANC) <1.5x10 9 /L (a meno che la citopenia sia secondaria al coinvolgimento del midollo osseo o citopenia autoimmune relativa al linfoma). IIL-MCL0208-Amend. 1 7

Farmaci in studio 8. Test di funzionalità epatica anomali, la settimana prima dell inizio dello studio: bilirubina sierica> 2 mg / dl, ALT o AST> 3 volte superiore del valore normale; fosfatasi alcalina> 2,5 volte superiore del valore normale (a meno che queste anomalie sono dovute al coinvolgimento del fegato nel linfoma). 9. Anomalie della funzione renale (creatinina sierica > 2,0 mg/dl), a meno che non sia correlato alla malattia. 10. Pazienti con infezioni opportunistiche attive. 11. Pazienti con sierologia HBcAb non saranno esclusi dallo studio e sarà loro somministrata la lamivudina come profilassi una settimana prima di iniziare la chemioterapia. Se il DNA di HBV non è presente, la presenza di HbsAg e i valori di AST/ALT, saranno monitorati ogni 3 settimane. Se il DNA di HBV è presente, sarà monitorato solo con HBsAg Farmaco sperimentale: La lenalidomide è somministrata per via orale dal giorno 1 del 1 ciclo alla dose di 15 mg (se le piastrine >100x109/ L) o di 10 mg (se le piastrine= 60-100x109/L); viene somministrata una volta al giorno dal 1 al 21 per un ciclo di 28 giorni per 24 mesi. Il trattamento è continuato per 24 mesi o fiano a progressione di malattia o finchè non si abbia una grave tossicità che provocherà l uscita del paziente dallo studio. Pazienti che hanno una moderata insufficienza renale (clearance creatinine <30 ml/min, calcolata con la formula di Cockroft) riceveranno una dose giornaliera iniziale di 5 mg dal giorno 1 al 21 per un ciclo di 28 giorni sia al ciclo 1 che al ciclo 2. Dopo il ciclo 2, se il paziente non ha avuto nessuna tossicità almeno di grado 3 o 4, la dose sarà aumentata fino a 10 mg giornalieri per 21 giorni per un ciclo di 28 giorni. Farmaci in studio: IIL fornirà ai centri la lenalidomide in capsule da 2.5, 5 mg and 10 mg. Chemioterapia standard R-CHOP 21 Chemioterapia ad alte dosi: Flaconi di Cytoxan Flaconi Ara-C Flaconi BCNU, Etoposide, Ara-C, Melphalan Terapia di supporto:gcsf Profilassi per gli eventi tromboembolici: Pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide riceveranno aspirina come profilassi (acido acetilsalicilico, ASA) a 70-100 mg giornalieri fino a controindicazione. Pazienti che sono esposti ad elevati rischi per eventi tromboembolici (storia clinica caratterizzata da almeno un evento tromboembolico e/o di una terapia concomitante associata ad IIL-MCL0208-Amend. 1 8

un aumentato rischio di eventi tromboembolici e/o uno stato noto di ipercoagulazione indipendentemente da storia tromboembolica) in cui l ASA è contraindicato, può essere considerato l utilizzo di eparina a basso peso molecolare o warfarina (o un equivalente antagonista della vitamina K) per mantenere l INR nel range di 2-3 o di altre terapie tromboemboliche in accordo con le linee guida dell ospedale. Comparatore Nessuno SCHEMA DI TRATTAMENTO. INDUZIONE Debulking: 1 ciclo di vincristine +prednisone. Al giorno 1 vincristine 1.4 mg/m² (max 2 mg), nei giorni 1-5 prednisone 100 mg (dose totale)/giorno per os (p.o.). 3 cicli di R-CHOP ogni 21 giorni, Il giorno 1 rituximab 375 mg/m², giorno 2 doxorubicin 50 mg/m², vincristine 1.4 mg/m² (max 2 mg), cyclophosphamide 750 mg/m², nei giorni 2-6 prednisone 100 mg/m² p.o. Pazienti con malattia leucemica riceveranno la prima dose di rituximab al giorno 8 del primo ciclo. La profilassi del CNS con metotrexate intratecale (12 mg in 3 ml) sarà effettuata nei giorni 1 o 2 di ogni ciclo CHOP in pazienti a rischio di ricaduta con l istologia con variante blastoide, siti extranodali inclusa l orbita, seni mascellari, palato duro, localizazioni paravertebrali, testicoli e elevati livelli di LDH. G-CSF 5 μg/kg dal giorno 2 fino ad ANC> 1.5 x 10 9 /L sarà somministrato in pazienti con prolungata granulocitopenia per mantenere una dose intensa. CONSOLIDAMENTO Ciclofosfamide (CTX): 4g/m² al giorno 1; G-CSF 5 μg/kg dal giorno 2 fino ad ANC>1.5x109/L; profilassi del CNS con metotrexate intratecale (12 mg in 3 ml) sarà somministrata fino al recupero ematologico. Rituximab 375 mg/m² al giorno 4. Restaging (1) per valutare la risposta dopo l induzione e CTX. Ara-C (1): 2 g/m² q12h, giorno 1-3 sarà effettuata dopo 28 giorni da CTX; G-CSF 5 μg /Kg dal giorno 5 fino alla raccolta delle CD34+ (1) (almeno 3.5 x 10 6 CD34+ cells/kg); Rituximab 375 mg/m² giorno 4 e 10. Ara-C (2):2 g/m² q12h, nei giorni 1-3 verrà somministrata a 28 giorni dall Ara-C (1); G-CSF 5 μg /Kg dal giorno 5 fino alla raccolta delle CD34+ (2) (se la prima raccolta era PCR+ o se il paziente non ha il marcatore molecolare); Rituximab IIL-MCL0208-Amend. 1 9

375 mg/m² i giorni 4 e 10. Dopo il restaging (2), i pazienti che non raggiungono la PR o una buona risposta secondo i Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson et al., 2007) saranno considerati fuori dallo studio. Il regime di condizionamento con BEAM + ASCT (BCNU e.v.300 mg/m² al giorno -6, etoposide 200 mg/m² e.v. ai giorni -5, -4, -3 e -2, Ara-C 400 mg/m² e.v. giorni -5, -4, -3 e -2, melphalan 140 mg/m² e.v. al giorno -1, reinfusione di PBSC al giorno 1 ; G-CSF 5 μg /Kg dal giorno 2 fino ad ANC> 1.5x10 9 /L. IFRT (36-40 Gy) sarà effettuata sulle masse residue della malattia bulky (>5 cm) dopo 2 mesi dall autotrapianto. OBBIETTIVI PRINCIPALI MANTENIMENTO Dopo il restaging (3), al raggiungimento di recupero ematologico (ANC>1.5x10 9 /L, piastrine>60x109/l) e non oltre 90 giorni dall autotrapianto, i pazienti che raggiungono CR o PR valutata secondo i criteri di Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson et al., 2007) saranno randomizzati tra lenalidomide (10-15 mg giornalieri dal giorno 1 al 21, ogni 28 giorni, per 24 mesi o fino a progressione di malattia o fino a tossicità severa o alla volontaria uscita dallo studio del paziente) e osservazione. Attività della Lenalidomide Primario: 2 anni di sopravvivenza libera da progressione (PFS) Secondari 1. Sopravvivenza globale 2. Sopravvivenza libera da malattia 3. Sopravvivenza libera da eventi 4. Tasso di risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) e progressione di malattia (PD) alla fine del consolidamento con R-HDS+ASCT e alla fine dello studio; tasso di recidiva alla fine dello studio. 5. Durata della risposta. 6. Tasso di risposta molecolare su BM e PB alla fine del trattamento e alla fine dello studio nei pazienti con remissione clinica completa. 7. Tasso di conversione della PCR, la ricaduta molecolare, la cinetica della malattia in real time PCR su BM e PB nei pazienti trattati con la lenalidomide e i pazienti randomizzati nel braccio osservazione. 8. Qualità della vita nei pazienti trattati con lenalidomide e nei pazienti inseriti nel braccio di osservazione a differenti intervalli di tempo. IIL-MCL0208-Amend. 1 10

9. Costo della qualità adeguata agli anni di vita (QALYs) e rapporto incrementale costo-efficacia (ICER) del mantenimento con lenalidomide vs osservazione. PRINCIPALI PARAMETRI DI SICUREZZA PROCEDURE DELLO STUDIO Eventi avversi clinici Parametri di laboratorio Parmatri strumentali Al baseline (entro 1-3 settimane prima del trattamento): Consenso informato scritto Biposia del tumore/linfonodo (deve essere effettuata non più di un mese prima dalla firma del consenso informato). Anamnesi, visita medica, ECOG performance status, ECG, radiografia toracica. Test di gravidanza (se applicabile). Emocromo (entro una settimana prima del trattamento). Biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, γgt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina, beta 2-microglobulina) entro una settimana prima dal trattamento. Ricerca dei marcatori HBV (HBsAg, anti-hbcab, anti- HbsAb), il DNA di HBV, Hbe Ag, anti-hbeab, la sierologia di HCV, la sierologia di HIV. Ricerca di una sonda molecolare specifica per la giunzione bcxl-1/jh o il riarrangiamento della regione CDIII delle IgH (su campioni di sangue periferico e aspirato midollare). TAC del torace, addome e pelvi (deve essere effettuato durante la fase di screening/baseline dello studio e non più di un mese prima dalla firma del consenso informato). La PET non è obbligatoria ma fortemente consigliata. La gastroscopia e/o colonscopia non sono obbligatori, ma sono fortemente consigliate al fine di individuare l eventuale coinvolgimento extranodale del tratto gastrointestinale. BOM e aspirato midollare (devono essere effettuati durante la fase di screening/baseline dello studio e non più di un mese prima dalla firma del consenso informato). Campioni di sangue periferico per l immunofenotipizzazione del CD20. Durante il trattamento ogni settimana: Eventi avversi. Durante il trattamento, immeditamente prima della somministrazione della chemioterapia: Visita medica, ECOG performance status, peso corporeo. Emocromo. Biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, γgt, LDH, bilirubina totale, creatinina). Durante il trattamento, se clinicamente indicato: ECG, radiografia toracica, ecografia addominale. IIL-MCL0208-Amend. 1 11

Durante il consolidamento dopo la ciclofosfamide (Restaging 1): Visita medica, ECOG performance status. Emocromo. Biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, ggt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina, beta 2-microglobulina). TAC torace, addome e pelvi. Gastroscopia e/o colonscopia, se presente un parametro di malattia al baseline. Biopsia osteomidollare se positive al baseline. Raccolta del midollo e sangue periferico per la biologia molecolare. Durante il consolidamento dopo Ara-C (1) e/o Ara-C (2): Analisi molecolare sulle cellule da leucaferesi. Monitoraggio dei globuli bianchi per valutare l espressione della proteina p65 del CMV prima del ciclo Ara-C (1) e fino a 3 settimane dal termine del consolidamento. Durante il consolidamento dopo Ara-C (2) (Restaging 2) Visita medica, ECOG performance status. Emocromo. Biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, ggt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina, beta 2-microglobulina). TAC torace, addome e pelvi. La PET non è obbligatoria ma fortemente consigliata. Gastroscopia e/o colonscopia se presente un parametro di malattia al restaging 1. BOM se presenti parametri di malattia al restaging 1. Raccolta di midollo e sangue periferico per biologia molecolare. Alla fine del consolidamento. Dopo ASCT (Restaging 3) : Visita medica, ECOG performance status. Emocromo. Biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, ggt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina, beta 2-microglobulina). TAC torace, addome e pelvi. La PET non è obbligatoria ma fortemente consigliata. Gastroscopia e/o colonscopia se presenti parametri di malattia al restaging 2. BOM se presenti parametri di malattia al restaging 2. Raccolta di midollo e sangue periferico per biologia molecolare. Compilazione del qustionario EORTC QLQ-C30 da parte del paziente. Randomizzazione tra mantenimento vs osservazione, dei IIL-MCL0208-Amend. 1 12

pazienti con risposta completa o parziale. Durante il mantenimento o l osservazione Ogni 28 giorni: visita medica, ECOG performance status, emocromo, biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, ggt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina). A 6 e 12 mesi: visita medica, ECOG performance status, Emocromo, biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, ggt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina). TAC torace, addome e pelvi. Midollo e sangue periferico per biologia molecolare. Compilazione del questionario EORTC QLQ-C30 da parte del paziente. Alla fine del mantenimento o dell osservazione (24 mesi dalla randomizzazione): Visita medica, ECOG performance status. Emocromo. Biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, ggt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina, beta 2-microglobulina). TAC torace addome e pelvi. Gastroscopia e/o colonscopia se clinicamente indicato. BOM se clinicamente indicato. Midollo e sangue periferico per biologia molecolare. Compilazione del questionario EORTC QLQ-C30 da parte del paziente. Follow-up dopo la fine del mantenimento o dell osservazione ai mesi 27 e 33 Visita medica, ECOG performance status. Emocromo. Biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, ggt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina, beta 2-microglobulina). Follow-up dopo la fine del matenimento o dell osservazione ai mesi 30 e 36 (Fine dello studio) Visita medica, ECOG performance status. Emocromo. Biochimica del sangue (transaminasi, fosfatasi alcalina, ggt, LDH, bilirubina totale, creatinina, acido urico, proteine totali, albumina, beta 2-microglobulina). TAC torace, addome e pelvi. Gastroscopia e/o colonscopia, se clinicamente indicato. BOM se clinicamente indicato. Midollo e sangue periferico per biologia molecolare. IIL-MCL0208-Amend. 1 13

CONSIDERAZIONI STATISTICHE DURATA DELLO STUDIO Calcolo della dimensione del campione L end-point principale per il calcolo della dimensione del campione è la sopravvivenza libera da progressione. Sulla base dei dati di letteratura, la PFS a 30 mesi dalla randomizzazione è di circa il 70% nel braccio di osservazione e si prevede almeno l 85% nel braccio di mantenimento con lenalidomide. Secondo il disegno sequenziale di O Brien e Fleming con un massimo di 3 analisi, 2 ad interim ed una finale, dovrebbero essere randomizzati 200 pazienti con risposte complete o parziali (100 per gruppo), per poter rilevare un incremento della PFS a 30 mesi dal 70% al 80%, valutato tramite log-rank test a due code, con errore alfa pari al 5% e potenza del 85%. Si ipotizza inoltre un tempo di 3 anni di arruolamento e di almeno 2 anni di follow-up. Sulla base di queste assunzioni, saranno effettuate 2 analisi ad interim, quando 1/3 e 2/3 degli eventi attesi saranno osservati, al fine di individuare tempestivamente maggiori e inaspettate differenze nella PFS tra i due bracci. Al fine di mantenere l errore del primo tipo al livello fissato, i valori di p critici sono 0,0006 per la prima analisi ad interim,0,0142 per la seconda e 0,045 per l'analisi finale. In base a studi precedenti, ipotizzando un drop-out del 20% durante la fase di induzione e di consolidamento (a causa di progressione o decesso) il numero totale dei pazienti da arruolare è pari a 250. Piano di analisi L obiettivo principale dello studio è la valutazione della sopravvivenza libera da progressione - a partire dalla randomizzazione - nella popolazione di pazienti secondo ITT, con risposta completa o parziale. Le curve di Kaplan-Meier, con il log-rank test e i modelli di Cox a rischi proporzionali verranno utilizzati per confrontare i due bracci di randomizzazione in tutte le analisi di tempo all evento. Verranno utilizzate statistiche descrittive per sintetizzare gli end-points che rientrano negli obiettivi primari o secondari. Verranno utilizzate statistiche descrittive per analizzare gli endpoints di sicurezza prima della randomizzazione. Le frequenze delle tossiccità tardive saranno confrontate con il test del Chi-quadro o il test di Fisher. Ad ogni valutazione verrà riportato ii numero di pazienti con valori anomali. L analisi della malattia minima residua (MRD) sarà effettuata su campioni consecutivi positivi di midollo e sangue periferico al fine di valutare la percentuale di pazienti in ogni braccio che, senza segni di recidiva, passerà da PCR-negativa a PCRpositiva. In caso di una percentuale eccessiva di conversioni in uno dei due bracci, verrà fatta una ulteriore valutazione da parte del DSMC. Si prevede di avviare lo studio nel mese di maggio 2010 e di arruolare l ultimo paziente alla fine di maggio 2013. Dopo una durata minima del follow-up pari a 24 mesi dalla randomizzazione dell ultimo paziente, lo studio dovrebbe concludersi nel mese di gennaio 2016. IIL-MCL0208-Amend. 1 14

SINOSSI SOTTOSTUDIO BIOLOGICO TITOLO OBBIETTIVI DISEGNO DELLO STUDIO NUMERO DI PAZIENTI CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA DEI PAZIENTI ARRUOLATI NELLO STUDIO RANDOMIZZATO IIL-MCL- 0208: SOTTOSTUDIO BIOLOGICO Studiare la biologia del linfoma mantellare nei pazienti arruolati nello studio IIL-MCL-0208 utilizzando una serie di strumenti biologici (vedi appendici A-E) con i seguenti obiettivi finali: 1) caratterizzare meglio la patogenesi del MCL; 2) identificare sottogruppi prognostici; 3) identificare i marcatori di risposta o aumento di rischio di tossicità di un trattamento specifico; 4) individuare e monitorare i danni connessi alla terapia del comparto ematopoietico. Questo è un sottostudio biologico che avrà il vantaggio di avvalersi dei dati clinici e dei campioni istologici ottenuti nel contesto dello studio IIL-MCL-0208 al fine di affrontare una serie di questioni biologiche che devono ancora essere chiarite in pazienti con MCL. Lo studio non richiede ulteriori trattamenti o procedure, ad eccezione di quelle necessarie per il protocollo internazionale IIL-MCL-0208. La partecipazione a IIL-MCL-0208 è infatti un pre-requisito per essere coinvolti in questo studio. 250 patients (in accordo con IIL-MCL-0208) NUMERO DI CENTRI Tutti i centri coinvolti nello studio IIL-MCL-0208. CRITERI DI SELEZIONE Criteri di Inclusione: 1. essere inseriti nello studio IIL-MCL-0208. I pazienti potranno partecipare allo studio ancillare solo dopo la firma del consenso informato; 2. essere trattati in un Centro clinico che ha deciso di aderire allo studio; 3. aver firmato il consenso informato dello studio. IIL-MCL0208-Amend. 1 15

PROCEDURE STUDY DURATION Gli studi biologici saranno effettuati su campioni di tessuto inviati al laboratorio centralizzato della Divisione di Ematologia Università di Torino per lo studio della malattia minima residua (MRD), analisi che è obbligatoria per lo studio IIL-MCL-0208. Le analisi sulla MRD verranno eseguite durante la fase sperimentale, mentre gli ulteriori studi biologici qui descritti saranno eseguiti in tempi successivi. NON SONO PREVISTI PRELIEVI IN TEMPI DIVERSI DA QUELLI DESCRITTI IN IIL-MCL0208. Gli studi biologici che verranno eseguiti (in base alla quantità di campione) sono dettagliatamente descritti in questo studio. Le indagini biologiche accessorie previste in questo studio sono riportate qui di seguito con il nome del ricercatore coinvolto nello specifico sottoprogetto: A) Citometria a flusso su sangue periferico alla diagnosi di MCL (Valter Gattei) B) Pan-genomic profiling delle cellule MCL (Francesco Bertoni) C) Analisi farmacogenomica dei polimorfismi associati alla tossicità e alla risposta (Sara Galimberti, Giuseppe Palumbo, Davide Rossi) D) Ruolo del malfunzionamento del telomero nello sviluppo di MCL (Marco Ladetto) E) Trattmento correlato al danno delle cellule ematopoietiche staminali (Marco Ladetto) Tutte le tecniche previste sono descritte nel presente studio. Inoltre è fornita una dettagliata appendice biologica di ogni studio. La conclusione è prevista per Gennaio 2016. Si prevede di concludere gli esperimenti biologici relativi allo studio entro un anno dalla fine degli studi clinici. IIL-MCL0208-Amend. 1 16